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Intoxicação por Herbicidas

Os herbicidas são substâncias químicas usadas para matar ou controlar o crescimento de plantas indesejadas. Alguns herbicidas importantes, que podem afetar humanos, incluem paraquat, agente laranja, glifosato e organofosforados. Diferentes tipos de herbicidas cursam com diferentes manifestações clínicas e apresentam vários níveis de toxicidade. A ingestão de paraquat está associada a danos multiorgânicos em poucas horas e é fatal em grandes quantidades. Por seu lado, o glifosato normalmente tem baixa toxicidade, mas se for ingerido um volume significativo, ocorrem efeitos adversos graves. Os organofosforados, amplamente utilizados como pesticidas, produzem uma toxina colinérgica. O agente laranja contém 2,3,7,8-tetraclorodibenzo-p-dioxina, um carcinógeno humano, e associa-se a complicações de curto prazo (e.g., cloracne, toxicidade hepática) e de longo prazo (e.g., cancro). A exposição pode ser dérmica, por inalação ou por ingestão. Em geral, a deteção precoce é importante para prevenir sequelas graves. O tratamento inicial consiste na estabilização do doente e na descontaminação. Se estiver disponível, é dado um antídoto. O tratamento da intoxicação por herbicidas baseia-se em cuidados de suporte, que dependem do sistema orgânico envolvido.

Última atualização: 2 May, 2022

Responsibilidade editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Descrição Geral

Os herbicidas são substâncias usadas para matar ou controlar o crescimento de plantas indesejadas.

  • Os herbicidas são classificados como pesticidas, definidos pela U.S. Environmental Protection Agency (EPA), tal como qualquer substância destinada a prevenir, destruir ou repelir qualquer praga.
  • O termo “pesticidas” também se aplica a fungicidas, rodenticidas, bactericidas e inseticidas.
  • Nas últimas décadas, a produção e o uso de herbicidas modernos aumentaram mais rapidamente do que qualquer outra classe de pesticidas:
    • > 2× que os inseticidas
    • > 3× que os fungicidas
  • Os efeitos humanos dos herbicidas são causados por:
    • Método de aplicação (a exposição da pele é a mais comum)
    • Modo de ação

Intoxicação por Paraquat

Etiologia

Paraquat:

  • 1º herbicida de contato não seletivo (composto bipiridil)
  • Herbicida de ação rápida, causando lesão limitada na pulverização ou exposição dérmica, mas altamente fatal se ingestão acidental ou intencional
  • Principal causa de envenenamento fatal em muitas partes da Ásia, nações do Pacífico e América
  • 1 de apenas 2 pesticidas ainda usados nos Estados Unidos que foram proibidos na União Europeia, China e Brasil

Regras nos Estados Unidos:

  • Para “uso comercial restrito”
  • Dispositivos de segurança para reduzir a toxicidade:
    • Coloração/tintura azul para evitar que seja confundido com bebidas
    • Odor forte
    • Agente adicionado que causa vómito se ingerido

Fisiopatologia

  • Mecanismo de toxicidade: formação de espécies reativas de oxigénio → depleção de nicotinamida adenina dinucleotídeo fosfato (NADPH, pela sigla em inglês) e peroxidação lipídica → dano celular → dano mitocondrial → apoptose
  • Dentro de horas a dias, pode ocorrer falência de múltiplos órgãos, pois o paraquat é distribuído para outros tecidos até 6 horas após a ingestão.
  • Tecidos-alvo (têm altas necessidades de oxigénio e energia): pulmão, rim, fígado, coração

Apresentação clínica

  • Após ingestão → dor imediata e edema da boca e garganta
  • Seguido por:
    • Ulcerações orofaríngeas: “língua de paraquat”
    • Dor abdominal
    • Náuseas/vómitos
    • Diarreia (pode ser sanguinolenta)
    • Hemorragia GI
  • Manifestações pulmonares:
    • Dispneia (pelo edema pulmonar)
    • Hemoptises (pela hemorragia)
    • Pode progredir para fibrose pulmonar ao longo de dias a semanas
    • A gravidade do envolvimento pulmonar correlaciona-se com o prognóstico.
  • Insuficiência renal
  • Indivíduos com grandes ingestões de paraquat (> 30 mL com 20%–24% de formulação paraquat) provavelmente não sobreviverão.
Intoxicação por paraquat

Intoxicação por paraquat:
Língua ulcerada exsudativa e lábio edemaciado em doente com ingestão intencional de paraquat

Imagem: “Paraquat intoxication” por Afshin Safaei and Peyman Dadashzadeh. Licença: CC BY 4.0

Diagnóstico

  • Principalmente clínico por exposição e sintomas conhecidos
  • Análise Laboratorial:
    • Teste do ditionito na urina:
      • Confirma a exposição
      • Se o teste for negativo espera-se que sobreviva.
    • Paraquat no plasma
  • Exames adicionais:
    • Eletrólitos e função renal:
      • A subida rápida da creatinina aponta para um mau prognóstico.
      • Um aumento > 4,3 μmol/L por hora em 6 horas = aumento da mortalidade
    • Gasimetria:
      • Inicialmente, alcalose pelos vómitos
      • Segue-se acidose, tanto respiratória quanto metabólica (devido ao edema pulmonar, à diarreia, à lesão renal aguda e à hipotensão).
    • Ácido láctico: Níveis elevados correlacionam-se com mau prognóstico.
    • Radiografia do tórax:
      • Verificar se existem lesões pulmonares.
      • Verificar se existe envolvimento mediastínico (mediastinite, pneumomediastino).
Intoxicação por paraquat em raios-x

Intoxicação por paraquat:
Radiografia de tórax póstero-anterior (PA) a demonstrar uma discreta consolidação irregular bilateral, especialmente no hilo

Imagem:“Paraquat intoxication on X-ray” por Nickan Research Institute. Licença: CC BY 4.0

Tratamento

  • Ressuscitação e cuidados de suporte:
    • Fluidos IV
    • Intubação
    • A administração excessiva de oxigénio deve ser evitada porque pode agravar a toxicidade do paraquat.
  • Descontaminação:
    • Remover todas as roupas contaminadas.
    • Lavar todas as áreas da pele.
    • Lavar os olhos se ocorrer contacto.
    • Carvão ativado (CA)
    • A sucção nasogástrica com lavagem gástrica pode ser considerada se ingestões há < 1 hora.
  • Hemodiálise/hemoperfusão em doentes com insuficiência renal aguda, que ingeriram grandes doses ou com edema pulmonar
  • Não existe antídoto comprovado para o envenenamento por paraquat, mas doentes com toxicidade sistémica podem beneficiar de:
    • Glicocorticoides em altas doses
    • Acetilcisteína

Exposição ao Agente Laranja

Etiologia

Agente laranja:

  • Herbicida tático (um desfolhante) usado pelos militares dos EUA na Guerra do Vietname para eliminar a cobertura florestal e as plantações
  • O produto químico foi transportado em tambores de armazenamento com faixas/bandas laranjas.
  • 60% dos herbicidas usados na Guerra do Vietname

Fisiopatologia

  • Ingredientes principais: ácido 2,4-diclorofenoxiacético (2,4-D) e ácido 2,4,5-triclorofenoxiacético (2,4,5-T)
  • Tem vestígios de 2,3,7,8-tetraclorodibenzo-p-dioxina (TCDD, pela sigla em inglês):
    • Subproduto da produção de herbicidas
    • Tóxico mesmo em pequenas quantidades
    • Pode durar anos no ambiente natural
    • Perigoso para os seres humanos – classificado como cancerígeno
    • Uma forma comum de exposição é por ingestão, pois acumula-se na cadeia alimentar (mais provavelmente em peixes, que são regulamentados nos Estados Unidos).
  • Os efeitos do TCCD são mediados pela via da sinalização do recetor de hidrocarboneto aril (AhR, pela sigla em inglês) (que modula a expressão génica):
    • Induz o citocromo P450 1A1 (CYP1A1, pela sigla em inglês)
    • Interrompe as vias normais de sinalização hormonal
    • Causa defeitos reprodutivos e do desenvolvimento
    • Leva à imunotoxicidade
    • Leva à toxicidade hepática
    • Contribui para a tumorigénese

Apresentação clínica

Aguda:

  • Escurecimento da pele
  • Doença de pele grave semelhante ao acne denominada cloracne
  • Disfunção muscular
  • Disrupção hormonal
  • Defeitos congénitos devido à exposição dos pais

Crónica:

  • Impactos duradouros na gravidez:
    • Abortos
    • Desenvolvimento fetal anormal
    • Deformidades craniofaciais
    • Deformidades das extremidades
  • Diabetes tipo 2
  • Doença hepática
  • Doença cardíaca
  • Amiloidose de cadeias leves (AL, pela sigla em inglês)
  • Doença de Parkinson
  • Neuropatia
  • Porfiria Cutânea Tarda
  • Carcinogénico:
    • Mieloma múltiplo
    • Cancro do pulmão
    • Sarcoma de partes moles
    • Linfoma não Hodgkin (LNH)
    • Linfoma de Hodgkin
    • Leucemias crónicas de células B
    • Cancro da próstata

Diagnóstico e tratamento

  • O diagnóstico é clínico, baseado na exposição e nos sintomas.
  • Está indicado testar laboratorialmente a função hepática.
  • Não se recomenda análise rotineira quanto à presença de TCDD no tecido adiposo e no plasma por serem caros e demorados.
  • A avaliação dos efeitos a longo prazo depende da apresentação.
  • Tratamento:
    • Descontaminação e remoção da exposição
    • Não existe antídoto.
    • Cuidados de suporte para os sintomas

Toxicidade do Glifosato

Etiologia

Glifosato:

  • N- (Fosfonometil) glicina: a marca mais comum é “Round-Up”
  • Usado pela primeira vez como herbicida em 1971
  • Classificado como herbicida não seletivo
  • Aplicado diretamente na folhagem da planta
  • Amplamente utilizado na agricultura, silvicultura, controlo industrial de ervas daninhas, erva, jardim e ambientes aquáticos

Fisiopatologia

  • Inibe a sintase de enolpiruvilshiquimato-3-fosfato (EPSP, pela sigla em inglês), bloqueando a síntese de aminoácidos aromáticos (e.g., tirosina e fenilalanina) → ↓ crescimento da planta
  • Em humanos, a toxicidade do glifosato é causada pelo desacoplamento da fosforilação oxidativa mitocondrial.
  • Apresenta uma toxicidade relativamente baixa em mamíferos, sendo que a maioria da sua toxicidade (em grandes doses) se associa a tentativas de suicídio

Apresentação clínica

Toxicidade leve a moderada:

  • Exposição dérmica: irritação dos olhos e da pele
  • Exposição por inalação: desconforto oral/nasal, formigamento e irritação na garganta
  • Ingestão:
    • Erosão do trato GI
    • Disfagia
    • Hemorragia GI

Toxicidade grave:

  • Hipotensão
  • Desidratação
  • Pneumonia
  • Arritmias
  • Alteração do estado de consciência
  • Disfunção hepática
  • Oligúria, insuficiência renal, acidose e hipercalemia
  • Morte

Diagnóstico e tratamento

  • O diagnóstico é clínico, a partir da exposição e dos sintomas apresentados.
  • A medição de glifosato no sangue ou na urina pode ser realizada, mas não é necessária.
  • Tratamento:
    • Terapêutica de suporte agressiva
    • Descontaminação: Pode ser realizada lavagem gástrica ou pode ser dado CA se os doentes sem irritação bucal ou queimaduras se apresentarem < 1 hora após a ingestão.
  • A hemodiálise e a emulsão lipídica IV têm sido usadas na toxicidade grave.
  • Não se conhece nenhum antídoto específico

Toxicidade de Organofosforados

Etiologia

Organofosforados:

  • Inibidores irreversíveis da colinesterase
  • Exemplos de produtos químicos organofosforados (OP):
    • Herbicidas: tribufos (DEF, pela sigla em inglês), merfos
    • Inseticidas: malatião, paration, diazinon, fention, diclorvos, clorpirifós, etion
    • Gases nervosos: soman, sarin, tabun, VX
    • Agentes oftálmicos: ecotiofato, isoflurofato
    • Anti-helmínticos: triclorfon
    • Produto químico industrial (plastificante): fosfato de tricresil

Fisiopatologia

  • Inibe a enzima colinesterase na fenda sináptica
  • Fosforilação irreversível da acetilcolinesterase (AChE, pela sigla em inglês) levando à inibição da AChE, que está presente nos:
    • Gânglios parassimpáticos e simpáticos
    • Junções terminais muscarínicas parassimpáticas
    • Fibras simpáticas localizadas nas glândulas sudoríparas
    • Recetores nicotínicos na junção neuromuscular esquelética
  • Os níveis persistentemente ↑ de acetilcolina, devido à inibição da AChE, levam ao ↑ sinalização do neurotransmissor.
Pesticidas: efeito herbicida (organofosfato)

Efeito pesticida/herbicida (organofosfato):
1: Acumulação de pesticidas na fenda sináptica
2: Inibição da acetilcolinesterase pelo pesticida
3: Ativação constante dos recetores de acetilcolina

Imagem: “Pesticide:herbicide effect (organophosphate)” por Rafael Vargas-Bernal et al. Licença: CC BY 3.0

Apresentação clínica

  • Apresenta-se como uma toxissíndrome colinérgica
  • Pupilas punctiformes
  • Sudorese, salivação
  • Broncoconstrição
  • Vómitos
  • Diarreia
  • Estimulação do SNC e depois depressão
  • Fasciculações musculares, fraqueza, paralisia
  • Morte por insuficiência respiratória

Diagnóstico

  • É um diagnóstico sobretudo clínico baseado na história e exame físico
  • Alguns agentes organofosforados têm um odor distinto a petróleo ou a alho.
  • Pode ser confirmado pela medição da atividade da colinesterase:
    • Podem ser usados a atividade da AChE nas hemácias e os níveis plasmáticos de colinesterase (PChE, pela sigla em inglês) ou butirilcolinesterase (BuChE, pela sigla em inglês).
    • A acetilcolinesterase é um marcador mais útil de envenenamento por organofosforados.

Tratamento

  • Avaliação das vias aéreas, respiração e circulação (ABC)
  • Descontaminação:
    • Remoção de roupas e irrigação ou lavagem de áreas expostas
    • CA (se antes da primeira hora de ingestão)
    • EPI: Usar luvas e aventais de neopreno, pois os hidrocarbonetos podem penetrar em substâncias apolares, como o látex e o vinil.
    • Máscaras de cartucho de carvão para proteção respiratória
    • Irrigar os olhos dos doentes que tiveram exposição ocular.
  • Cuidados de suporte:
    • Fluidos IV
    • Intubação:
      • Evitar a succinilcolina porque é metabolizada pela AChE.
      • Pode ser necessária em casos de desconforto respiratório devido a laringoespasmo, broncoespasmo, broncorreia ou convulsões
  • Convulsões: Dar benzodiazepinas.
  • Antídotos:
    • Atropina:
      • Liga-se aos recetores muscarínicos, bloqueando-os temporariamente e reduzindo o(s) efeito(s) colinérgico(s)
      • Dosagem titulada para depuração de secreções respiratórias e cessação da broncoconstrição
    • Pralidoxima (2-PAM, pela sigla em inglês):
      • Eficaz nos efeitos muscarínicos e nicotínicos
      • Reativa a AChE, mas tem um efeito inibitório transitório sobre a enzima, portanto, deve ser administrado em conjunto com a atropina

Mnemónicas

SLUDGE BBB (lama BBB) (efeitos muscarínicos):

  • Salivation (Salivação)
  • Lacrimation (Lacrimejo) (chorar é uma característica chave)
  • Urination (Urinar)
  • Defecation (Defecação) (diarreia)
  • GI cramping (Cólicas GI) (angústia)
  • Emesis (Emése)
  • Bronchospasm (Broncoespasmo)
  • Bronchorrhea (Broncorreia)
  • Bradycardia (Bradicardia)

DUMBELS (efeitos muscarínicos):

  • Defecation (Defecação)
  • Urination (Urinar)
  • Miosis (Miose)
  • Bronchorrhea/bronchospasm/bradycardia (Broncorreia/broncoespasmo/bradicardia)
  • Emesis (Emése)
  • Lacrimation (Lacrimejo)
  • Salivation (Salivação)

Relevância Clínica

  • Toxissíndrome: grupo de sinais e sintomas clínicos associados à ingestão ou exposição tóxica. Existem 5 toxissíndromes tradicionais: anticolinérgicas, colinérgicas, opioides, simpaticomiméticas e sedativo-hipnóticas. As toxicidades geralmente surgem da ingestão de quantidades em sobredosagem, acumulação de fármacos com elevação dos seus níveis séricos, reações adversas a fármacos ou interações entre ≥ 2 fármacos. O diagnóstico é baseado nos achados clínicos típicos de cada fármaco, na história de exposição e no exame físico.
  • Intoxicação por inseticidas: Inseticidas são substâncias químicas usadas para matar ou controlar insetos. Inseticidas importantes incluem diclorodifeniltricloroetano (DDT, pela sigla em inglês), organofosforados e carbamatos. A exposição ao DDT resulta em neurotoxicidade e disrupção endócrina. Os organofosforados e carbamatos produzem efeitos colinérgicos inibindo a AChE. Os organofosforados ligam-se à enzima de forma irreversível, enquanto que os carbamatos inibem a enzima por < 24 horas. O diagnóstico é realizado pela história clínica e achados ao exame físico. O tratamento envolve a descontaminação, cuidados de suporte e controlo dos sintomas. Se estamos perante a toxina colinérgica, são administradas a atropina e a pralidoxima para reverter os efeitos do excesso de colinérgicos.
  • Ingestão cáustica: Substâncias ácidas ou alcalinas que danificam gravemente os tecidos se ingeridas. A ingestão de produtos alcalinos normalmente danifica o esófago. Os ácidos causam lesões gástricas mais graves. Em grandes quantidades e altas concentrações, a ingestão cáustica também causa lesões graves, como choque, rigidez abdominal, desconforto respiratório e/ou alteração do estado de consciência. O diagnóstico é realizado através de exames laboratoriais, imagem abdominal e torácica e endoscopia. O tratamento envolve a estabilização do doente, a descontaminação e a terapêutica de suporte. As lesões graves podem exigir cirurgia.

Referências

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