Interferões

Descrição Geral

Definição

Os interferões são um grupo de proteínas pertencentes a uma classe de moléculas sinalizadoras conhecidas como citocinas e são libertados por uma variedade de células durante a resposta inflamatória.

Funções gerais

• Proteínas antivirais (assim denominadas porque se descobriu que interferiam na replicação viral)
• Proteínas imunoreguladoras importantes que afetam o crescimento celular, a diferenciação, a transcrição de genes e a tradução

Tipos de Interferões

Interferões do tipo I

• São principalmente o interferão (IFN)-α e IFN-β
• Estudados mais extensivamente
• Produzidos por quase todas as células, incluindo:
  • Fibroblastos
  • Leucócitos
  • Células plasmocitoides dendríticas (desencadeado pela estimulação viral dos recetores de reconhecimento de padrões)
• Funções:
  • Previnem a replicação viral dentro das células (criando um estado antiviral tanto nas células infetadas como nas não infetadas)
  • Aumentam a expressão de moléculas de MHC classe I nas células infetadas por vírus
  • Possuem respostas antitumorais
  • Induzem a inibição da angiogénese
  • Regulam a sobrevivência celular e a apoptose

Interferão do tipo II

• Também conhecido como IFN-γ
• Produzido por
  • Linfócitos T
  • Células natural killer (NK)
  • Macrófagos
• IL-12 e IL-2 desencadeiam a libertação de IFN-γ a partir de células T.
• Funções:
  • Regula as moléculas MHC das classes I e II e promove a diferenciação das células T helper naive em células Th1
  • Papel importante na ativação de macrófagos (↑ fagocitose, ↑ morte microbiana) e na apresentação de antigénios
  • A atividade antiviral não é tão potente como a do IFN tipo I.

Interferão do tipo III

• Descoberto mais recentemente
• Também conhecido como IFN-ƛ
• Funções:
  • Imunidade das mucosas
  • Defesa contra vírus intestinais (por exemplo, rotavírus, norovírus)

Descrição dos tipos de interferões

Efeitos dos Interferões

Indução

• Os indutores fortes do IFN incluem:
  • IFN tipo I:
    • Vírus
    • RNA de cadeia dupla
  • IFN tipo II:
    • Antigénios, mitogénios
    • Outros interferões
    • Citocinas (por exemplo, IL-2)
    • Recetores NK
  • IFN tipo III: vírus
• Quando induzida (por exemplo, a entrada viral numa célula), a célula infetada ou uma célula NK ou T produz IFN, enviando sinais para outras células.
• O IFN liga-se a um recetor específico da superfície celular na célula não infetada:
  • IFN tipo I (IFN-ɑ, IFN-β): ligam-se ambos aos mesmos recetores (IFNAR1 e IFNAR2)
  • IFN-ɣ: liga-se ao IFGNR1 e ao IFNGR2
  • IFN-ƛ: liga-se a um conjunto de recetores (que são partilhados com IL-10, IL-28A, IL-28B, e IL-29)

Efeitos

• Após a ligação ao recetor → vias de sinalização JAK, STAT ativadas
• Os genes são instruídos a produzir proteínas que inibem a replicação viral.
  • Ribonuclease: degrada o mRNA
  • Cinase proteica: inibe a síntese proteica (através da fosforilação do fator de iniciação eucariótica 2 (eIF-2))
  • Oligo(A) sintetase: Oligo(A) ativa a ribonuclease.
• Quando o vírus tenta infetar a célula, as enzimas desempenham as suas funções.
• A célula morre devido aos efeitos (sem produzir o vírus da descendência), acabando por restringir a propagação da infeção.
• Os IFNs têm efeitos biológicos sobrepostos durante a fase inicial da infeção, levando a:
  • Atividade antiviral
  • Atividade antiproliferativa (outros genes também são negativamente regulados)
  • Atividade imunorreguladora (são ativadas células imunes, como macrófagos)
• Os IFNs também têm funções únicas que têm efeitos diferentes (por exemplo, o IFN-β é usado no tratamento da esclerose múltipla, enquanto o IFN-γ pode exacerbar a doença).

Interferões e Doenças

Os interferões como tratamento

Evicção de interferões

• Os vírus desenvolveram mecanismos de evasão de interferões:
  • Inibindo a síntese de IFN
  • Inibindo os efeitos das proteínas/enzimas antivirais
  • Bloqueando de sinalização do IFN
  • Produção de engodos para moléculas que induzem a sinalização por interferão
  • Encapsulando o genoma
• Alguns exemplos incluem:
  • Hepatite B e HIV bloqueiam a síntese de IFN.
  • Hepatite C reduz a produção de genes induzida por interferão.

Relevância Clínica

• Hepatite viral: infeção viral do fígado que causa inflamação e danos. O interferão é utilizado como parte do tratamento de 2 vírus primários da hepatite: B e C. O tratamento da hepatite aguda é tipicamente de suporte, enquanto que para infeções crónicas, estão disponíveis opções como interferão e agentes antivirais orais. O interferão-ɑ inibe a síntese de proteínas através de proteínas/enzimas antivirais. A medicação pode causar sintomas semelhantes aos da gripe e elevação das enzimas hepáticas.
• Esclerose múltipla (EM): doença inflamatória crónica autoimune que leva à desmielinização do SNC. A apresentação clínica da EM varia dependendo do local das lesões, mas é comum haver sintomas neurológicos que afetam a visão, as funções motoras, a sensibilidade e a função autonómica. O interferão-β é uma opção entre as terapias modificadoras de doença para a EM recorrente. Os efeitos adversos são sintomas semelhantes aos da gripe e disfunção hepática.
• Doença granulomatosa crónica (DGC): doença genética caracterizada por infeções bacterianas e fúngicas graves recorrentes e formação de granulomas. A deficiência da enzima fosfato de dinucleótido de nicotinamida e adenina (NADPH) oxidase, responsável pelo “burst” respiratório em neutrófilos e macrófagos leva a uma fagocitose deficiente. As infeções geralmente afetam os pulmões, a pele, os gânglios linfáticos e o fígado. O tratamento profilático inclui IFN-ɣ. Os efeitos secundários incluem febre e mialgias.
• Leucemia de células pilosas: leucemia crónica de células B rara, caracterizada pela acumulação de pequenos linfócitos B maduros que têm projeções semelhantes a cabelos visíveis na microscopia. As células anormais acumulam-se no sangue periférico, na medula óssea (causando fibrose) e no baço. O interferão-ɑ faz parte do regime de tratamento, porque inibe o crescimento celular e interfere com o oncogene e a expressão do antigénio de superfície.