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Interferões

O interferão (IFN) é uma citocina com propriedades antivirais (interfere com as infeções virais) e com vários papéis na imunoregulação. Os diferentes tipos são IFN tipo I (IFN-ɑ e IFN-β), IFN tipo II (IFN-ɣ), e IFN tipo III (IFN-ƛ). Os IFNs tipo I têm sido amplamente estudados; estas proteínas ligam-se aos recetores da superfície celular quando são estimulados por uma infeção viral. Após a estimulação, as vias são ativadas para produzir proteínas (por exemplo, ribonuclease) que inibem a replicação viral. É criado um estado antiviral tanto em células infetadas como nas não infetadas. O IFN Tipo I também tem propriedades antitumorais. A atividade antiviral do IFN tipo II (IFN-ɣ) não é tão potente quanto a do tipo I, mas o IFN- ɣ é crucial na ativação de macrófagos. O recentemente descoberto IFN-ƛ destaca-se por ter atividade contra vírus intestinais. Com uma ampla gama de efeitos biológicos, os interferões são utilizados na terapêutica de doenças malignas, de infeções e outras doenças imunes (por exemplo, esclerose múltipla).

Última atualização: 21 Mar, 2022

Responsibilidade editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Descrição Geral

Definição

Os interferões são um grupo de proteínas pertencentes a uma classe de moléculas sinalizadoras conhecidas como citocinas e são libertados por uma variedade de células durante a resposta inflamatória.

Funções gerais

  • Proteínas antivirais (assim denominadas porque se descobriu que interferiam na replicação viral)
  • Proteínas imunoreguladoras importantes que afetam o crescimento celular, a diferenciação, a transcrição de genes e a tradução
Interferões

Interferões:
Os interferões são citocinas que são libertadas por células infetadas por um vírus, leucócitos e outras células imunitárias. Para limitar a infeção, as respostas das células ao interferão incluem inibição da síntese proteica, a ativação das células imunitárias e a indução de apoptose.

Imagem: “Interferons” por OpenStax. Licença: CC BY 4.0

Tipos de Interferões

Interferões do tipo I

  • São principalmente o interferão (IFN)-α e IFN-β
  • Estudados mais extensivamente
  • Produzidos por quase todas as células, tais como fibroblastos, leucócitos e células plasmocitoides dendríticas (desencadeado pela estimulação viral dos recetores de reconhecimento de padrões)
  • Funções:
    • Previnem a replicação viral dentro das células (criando um estado antiviral tanto nas células infetadas como nas não infetadas)
    • Aumentam a expressão de moléculas de MHC classe I nas células infetadas por vírus
    • Possuem respostas antitumorais
    • Induzem a inibição da angiogénese
    • Regulam a sobrevivência celular e a apoptose

Interferão do tipo II

  • Também conhecido como IFN-γ
  • Produzido por linfócitos T, células natural killer – NK, e macrófagos
  • IL-12 e IL-2 desencadeiam a libertação de IFN-γ a partir de células T.
  • Funções:
    • Regula as moléculas MHC das classes I e II e promove a diferenciação das células T helper naive em células Th1
    • Papel importante na ativação de macrófagos (↑ fagocitose, ↑ morte microbiana) e na apresentação de antigénios
    • A atividade antiviral não é tão potente como a do IFN tipo I.
Células de hipersensibilidade tipo iv dendriticas estão a libertar il-12-lpr

As células dendríticas libertam IL-12, o que ativa as células CD4 Th1. Estas células Th1 produzem IL-2, estimulando a produção de mais subconjuntos Th1 de linfócitos T. As células Th1 também libertam IFN-γ, o que ativa macrófagos e fibroblastos, que conduzem à angiogénese e à fibrose. Se esses macrófagos são persistentemente estimulados por agentes patogénicos como Micobacterium e Schistosoma, formam-se granulomas.

Imagem por Lecturio.

Interferão do tipo III

  • Descoberto mais recentemente
  • Também conhecido como IFN-ƛ
  • Funções:
    • Imunidade das mucosas
    • Defesa contra vírus intestinais (por exemplo, rotavírus, norovírus)

Descrição dos tipos de interferões

Tabela: Características dos tipos de interferões
Outra designação Localização cromossómica Célula de origem
IFN-ɑ Intrão-A 9p22 Leucócitos
IFN-β IFN-b2 9p21 Fibroblastos
IFN-ɣ Fator ativador de macrófagos: interferão imunológico 12q14 Linfócitos, macrófagos, células NK, células dendríticas
IFN-ƛ IL-28A, IL-28B, IL-29, IFNA14 19q13.13 Células epiteliais

Efeitos dos Interferões

Indução

  • Os indutores fortes do IFN incluem:
    • IFN tipo I:
      • Vírus
      • RNA de cadeia dupla
    • IFN tipo II:
      • Antigénios, mitogénios
      • Outros interferões
      • Citocinas (por exemplo, IL-2)
      • Recetores NK
    • IFN tipo III: vírus
  • Quando induzida (por exemplo, a entrada viral numa célula), a célula infetada ou uma célula NK ou T produz IFN, enviando sinais para outras células.
  • O IFN liga-se a um recetor específico da superfície celular na célula não infetada:
    • IFN tipo I (IFN-ɑ, IFN-β): ligam-se ambos aos mesmos recetores (IFNAR1 e IFNAR2)
    • IFN-ɣ: liga-se ao IFGNR1 e ao IFNGR2
    • IFN-ƛ: liga-se a um conjunto de recetores (que são partilhados com IL-10, IL-28A, IL-28B, e IL-29)

Efeitos

  • Após a ligação ao recetor → vias de sinalização JAK, STAT ativadas
  • Os genes são instruídos a produzir proteínas que inibem a replicação viral.
    • Ribonuclease: degrada o mRNA
    • Cinase proteica: inibe a síntese proteica (através da fosforilação do fator de iniciação eucariótica 2 (eIF-2))
    • Oligo(A) sintetase: Oligo(A) ativa a ribonuclease.
  • Quando o vírus tenta infetar a célula, as enzimas desempenham as suas funções.
  • A célula morre devido aos efeitos (sem produzir o vírus da descendência), acabando por restringir a propagação da infeção.
  • Os IFNs têm efeitos biológicos sobrepostos durante a fase inicial da infeção, levando a:
    • Atividade antiviral
    • Atividade antiproliferativa (outros genes também são negativamente regulados)
    • Atividade imunorreguladora (são ativadas células imunes, como macrófagos)
  • Os IFNs também têm funções únicas que têm efeitos diferentes (por exemplo, o IFN-β é usado no tratamento da esclerose múltipla, enquanto o IFN-γ pode exacerbar a doença).

Interferões e Doenças

Os interferões como tratamento

Tabela: Interferões como tratamento
Interferão Doença(s) tratada(s)
Interferão-α
  • Hepatite B e C
  • Papilomavírus (condilomata acuminata)
  • Leucemia de células pilosas
  • Sarcoma de Kaposi
  • Recorrência do melanoma
  • Trombocitémia essencial
Interferão-β Esclerose múltipla
Interferão-γ
  • Doença granulomatosa crónica (DGC)
  • Osteopetrose

Evicção de interferões

  • Os vírus desenvolveram mecanismos de evasão de interferões:
    • Inibindo a síntese de IFN
    • Inibindo os efeitos das proteínas/enzimas antivirais
    • Bloqueando de sinalização do IFN
    • Produção de engodos para moléculas que induzem a sinalização por interferão
    • Encapsulando o genoma
  • Alguns exemplos incluem:
    • Hepatite B e HIV bloqueiam a síntese de IFN.
    • Hepatite C reduz a produção de genes induzida por interferão.

Relevância Clínica

  • Hepatite viral: infeção viral do fígado que causa inflamação e danos. O interferão é utilizado como parte do tratamento de 2 vírus primários da hepatite: B e C. O tratamento da hepatite aguda é tipicamente de suporte, enquanto que para infeções crónicas, estão disponíveis opções como interferão e agentes antivirais orais. O interferão-ɑ inibe a síntese de proteínas através de proteínas/enzimas antivirais. A medicação pode causar sintomas semelhantes aos da gripe e elevação das enzimas hepáticas.
  • Esclerose múltipla (EM): doença inflamatória crónica autoimune que leva à desmielinização do SNC. A apresentação clínica da EM varia dependendo do local das lesões, mas é comum haver sintomas neurológicos que afetam a visão, as funções motoras, a sensibilidade e a função autonómica. O interferão-β é uma opção entre as terapias modificadoras de doença para a EM recorrente. Os efeitos adversos são sintomas semelhantes aos da gripe e disfunção hepática.
  • Doença granulomatosa crónica (DGC): doença genética caracterizada por infeções bacterianas e fúngicas graves recorrentes e formação de granulomas. A deficiência da enzima fosfato de dinucleótido de nicotinamida e adenina (NADPH) oxidase, responsável pelo “burst” respiratório em neutrófilos e macrófagos leva a uma fagocitose deficiente. As infeções geralmente afetam os pulmões, a pele, os gânglios linfáticos e o fígado. O tratamento profilático inclui IFN-ɣ. Os efeitos secundários incluem febre e mialgias.
  • Leucemia de células pilosas: leucemia crónica de células B rara, caracterizada pela acumulação de pequenos linfócitos B maduros que têm projeções semelhantes a cabelos visíveis na microscopia. As células anormais acumulam-se no sangue periférico, na medula óssea (causando fibrose) e no baço. O interferão-ɑ faz parte do regime de tratamento, porque inibe o crescimento celular e interfere com o oncogene e a expressão do antigénio de superfície.

Referências

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