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Inibidores do Sistema Renina-Angiotensina-Aldosterona

Os inibidores do sistema renina-angiotensina-aldosterona constituem uma importante classe de fármacos para o tratamento de doenças cardiovasculares. São anti-hipertensivos de 1ª linha, além de serem utilizados no tratamento de EAM (enfarte agudo do miocárdio), insuficiência cardíaca, nefropatia diabética e acidente vascular cerebral. Os inibidores do sistema renina-angiotensina-aldosterona incluem IECAs (inibidores da enzima de conversão da angiotensina), ARAs (antagonistas dos recetores de aldosterona), iDRs (inibidores diretos da renina), IRANs (inibidores dos recetores da angiotensina e da neprilisina) e antagonistas da aldosterona, que afetam diferentes componentes da via do SRAA. Em geral, o uso de inibidores do SRAA resulta na diminuição da vasoconstrição e do volume sanguíneo sérico. Os efeitos adversos comuns incluem hipercalemia, tosse, angioedema e pancreatite, mais comuns com o uso de IECA do que com ARA.

Última atualização: 19 Apr, 2022

Responsibilidade editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Descrição Geral

Definição

Os inibidores do sistema renina-angiotensina-aldosterona constituem uma classe importante de fármacos para o tratamento de doenças cardiovasculares e são agentes de primeira linha para o tratamento da hipertensão.

Revisão do SRAA

  • A renina (dos rins) converte o angiotensinogénio (do fígado) em angiotensina I.
  • A ECA (dos pulmões) converte a angiotensina I em angiotensina II.
  • Angiotensina II:
    • A ligação aos recetores da angiotensina-1 estimula:
      • Vasoconstrição e ↑ atividade simpática
      • Libertação de aldosterona (do córtex da suprarrenal), que estimula a reabsorção de Na + e água, bem como a secreção de K + e H +
      • Libertação da hormona antidiurética (ADH, pela sigla em inglês) pela hipófise posterior, que estimula a reabsorção de água
      • Estimulação direta de Na + e água
      • Sede
    • A ligação aos recetores da angiotensina -2 estimula:
      • Vasodilatação
      • Efeitos antiproliferativos e de proteção cardiovascular
    • Níveis crónicos de ↑ de angiotensina II causam:
      • Proliferação de músculo liso vascular
      • Disfunção endotelial
      • Agregação de plaquetas
      • Aumento da resposta inflamatória
  • O efeito geral da estimulação SRAA é aumentar a PA (pressão arterial) através do:
    • ↑ Volume de sangue circulante efetivo
    • ↑ Resistência vascular periférica
Descrição geral do sistema renina-angiotensina-aldosterona

Descrição geral do SRAA

Imagem por Lecturio. Licença: CC BY-NC-SA 4.0

Fármacos da classe dos inibidores SRAA

Os medicamentos da classe dos inibidores SRAA incluem:

  • IECAs :
    • Captopril (prototipo de IECA)
    • Enalapril (Vasotec ® )
    • Lisinopril (Prinivil ® , Zestril ® )
    • Benazepril (Lotensin ® )
    • Vários outros (nomes que terminam em “-pril”)
  • ARAs :
    • Losartan (Cozaar ®, prototipo de ARA)
    • Telmisartan (Micardis ®)
    • Valsartan (Diovan ®)
    • Vários outros (nomes terminados em “-tan”)
  • Inibidores diretos da renina (IDRs) : aliscireno
  • Antagonistas da aldosterona: espironolactona
  • Inibidor do recetor de angiotensina-neprilisina (iRAN) : sacubitril / valsartan (Entresto ®)

Descrição geral dos agentes anti-hipertensivos

Tabela: Fármacos usados para tratar hipertensão
Local de ação Classe Subclasse
Renal Fármacos que afetam o SRAA
  • IECAs
  • ARAs
  • Inibidores diretos da renina
Diuréticos
  • Diuréticos tiazídicos
  • Diuréticos de ansa
  • Diuréticos poupadores de K +
Extrarrenal Vasodilatadores diretos
  • Bloqueadores de canais de cálcio
  • “Abridores” (openers) dos canais K +
  • Nitrodilatadores
  • Antagonistas da endotelina
Agentes que atuam via sistema nervoso simpático
  • Fármacos que afetam o fluxo simpático do SNC (por exemplo, clonidina)
  • Fármacos que afetam os gânglios (por exemplo, hexametónio)
  • Fármacos que afetam os terminais nervosos (por exemplo, guanetidina, reserpina)
  • Fármacos que afetam os recetores α e β

Estrutura Química e Farmacodinâmica

Estrutura química

Todos os fármacos dentro de uma classe têm a mesma estrutura básica, mas diferentes grupos funcionais anexados, o que explica os seus diferentes perfis farmacocinéticos e de segurança.

  • IECAs: os grupos funcionais incluem grupos carboxil, sulfidril e fosfinil, que conferem diferentes propriedades farmacocinéticas:
    • O captopril é o fármaco prototipo (1º da classe) que contém um grupo sulfidril, que confere propriedades antioxidantes.
    • O pró-fármaco, enalapril, é hidrolisado em enalaprilato, que tem efeitos semelhantes aos do enalapril.
    • O lisinopril é um derivado da lisina do enalaprilato.
    • Outros pró-fármacos de ação prolongada da classe incluem benazepril, fosinopril e quinapril.
  • ARAs: inclui um grupo tetrazol (anel com 4 nitrogénios e um carbono) com 1 ou 2 grupos imidazol

Mecanismos de ação

Tabela: Mecanismos de ação e efeitos fisiológicos
Classe do fármaco Mecanismo de ação Efeitos fisiológicos
IECAs Inibe a ECA, evitando:
  • Conversão de angiotensina I em angiotensina II
  • Degradação da bradicinina (um vasodilatador potente)
Resistência vascular periférica diminuída através de:
  • ↓ Níveis de angiotensina II:
    • ↓ Vasoconstrição
    • ↓ Atividade simpática
    • ↓ Reabsorção de Na + e água no rim (efeito direto)
    • ↓ Secreção de aldosterona
  • ↑ Bradicinina:
    • Vasodilatação
    • ↑ Risco de tosse e angioedema
  • ↓ Resistência da arteríola eferente no rim → proteinúria diminuída e estabilização da função renal na DRC
ARAs Inibe os recetores da angiotensina-1, impedindo-os de exercer os seus efeitos
  • ↓ Atividade da angiotensina II:
    • ↓ Vasoconstrição
    • ↓ Atividade simpática
    • ↓ Reabsorção de Na + e água no rim
    • ↓ Secreção de aldosterona
  • Sem efeito na bradicinina
iDRs Inibe diretamente a atividade da renina, bloqueando a conversão do angiotensinogénio em angiotensina I ↓ Angiotensina I, angiotensina II e aldosterona → ↓ resistência vascular periférica
IRANs Combinação de ARA e um inibidor de neprilisina:
  • Inibe os recetores da angiotensina-1
  • Inibe a neprilisina, evitando a degradação de:
    • Peptídeos natriuréticos (ANP, BNP)
    • Vasodilatadores (bradicinina)
    • Angiotensina II (por isso o inibidor da neprilisina é combinado com um ARA)
  • ↓ Vasoconstrição
  • ↓ Secreção de aldosterona
  • ↑ ANP, BNP → diurese
  • ↑ Bradicinina → vasodilatação
ANP (pela sigla em inglês): peptídeo natriurético atrial
iDR: inibidor direto da renina
BNP (pela sigla em inglês): peptídeo natriurético cerebral
iRAN: inibidor do receptor de angiotensina-neprilisina
Inibidores sraa e a sua localização de ação geral

Descrição geral dos inibidores SRAA e a sua localização de ação:
Os inibidores da ECA bloqueiam a degradação da bradicinina e a formação de angiotensina II.
Os ARAs bloqueiam os recetores de angiotensina II tipo 1. Os inibidores diretos da renina bloqueiam a formação da angiotensina I.
A espironolactona bloqueia os recetores mineralocorticóides nas células principais dos túbulos renais distais e do ducto coletor cortical.

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Farmacocinética

Tabela: Farmacocinética dos inibidores SRAA
Fármaco Absorção Distribuição Metabolismo Excreção
IECAs
  • Os pró-fármacos têm biodisponibilidade ↑ em comparação com os fármacos ativos
  • Início de ação relativamente rápido: 15‒60 min
A maioria dos fármacos tem ligação mínima às proteínas e volumes relativamente modestos de distribuição Os pró-fármacos são ativados por hidrólise no fígado; fármacos ativos permanecem inalterados.
  • Principalmente pela urina
  • Semi-vida: varia de 2‒24 horas dependendo do fármaco
ARAs
  • Biodisponibilidade: varia
  • Rapidamente absorvido por via oral
  • V d varia de 0,1 L / kg (candesartan) até um máximo de 7 L / kg (telmisartan)
  • Ligação às proteínas: 95 %‒99%
Metabolismo hepático
  • Fezes (60%)
  • Urina (35%, aproximadamente 4% como fármaco inalterado)
  • Semi-vida: varia de 2‒24 horas
iDR: aliscireno
  • Biodisponibilidade: 3%
  • Má absorção oral (piora com refeições com ↑ teor de gordura)
Ligação às proteínas: 50% Desconhece-se a extensão do metabolismo hepático
  • Fezes (inalteradas por excreção biliar)
  • Urina (25% como fármaco inalterado)
  • Meia-vida: 24 horas
V d: volume de distribuição
iDR: inibidor direto da renina

Indicações

Inibidores da enzima de conversão da angiotensina e ARAs

  • Escolha do fármaco:
    • As indicações para IECAs e ARAs são semelhantes.
    • Um ARA pode ser escolhido em vez de um IECA em doentes com (ou com alto risco) de efeitos adversos induzidos por IECA, como tosse ou angioedema.
    • Alguns destes fármacos são formulados como combinações com fármacos de outras classes de anti-hipertensivos (por exemplo, hidroclorotiazidas) → tomar um único comprimido pode melhorar a adesão em doentes que requerem vários medicamentos
  • Indicações aprovadas pela FDA (“Food and Drug Administration”) para o uso de IECAs / ARAs:
    • Hipertensão (agente de 1ª linha), especialmente em doentes que também apresentam:
      • Diabetes mellitus tipo II
      • DRC – Doença renal crónica
      • Doença arterial coronária (DAC)
    • Nefropatia diabética
    • Insuficiência cardíaca com redução da fração de ejeção
    • STEMI (EAM com supra do segmento ST): O tratamento em 24 horas melhora a sobrevida de doentes hemodinamicamente estáveis.
  • O uso off-label incluí:
    • Síndrome coronário agudo (SCA) sem supradesnivelamento do segmento ST
    • DCA (doença coronária aguda) estável
    • DRC (doença renal crónica) Proteinúrica
    • Eritrocitose pós-transplante em recetores de transplante renal
  • Os benefícios na mortalidade são observados em doentes com:
    • Hipertensão arterial
    • Insuficiência cardíaca
    • EAM agudo
    • AVC
    • Diabetes mellitus
  • Princípios do tratamento:
    • IECA e ARAs não são geralmente usados em conjunto, exceto em raras circunstâncias, e geralmente por nefrologistas.
    • IECAs e ARAs são frequentemente combinados com:
      • Diuréticos (mais frequentemente, hidroclorotiazida)
      • Bloqueadores dos canais de cálcio
    • Os ARAs são mais bem tolerados (e mais propensos a serem tomados pelos doentes) do que os IECAs.

Inibidores diretos da renina e IRANs

  • IDRs: aliscireno
    • Indicado na hipertensão
    • Normalmente usado como terapia “complementar” para doentes que já tomam anti-hipertensivos (nota: não recomendado como tratamento inicial)
  • IRANs: sacubitril / valsartan (medicamentos mais recentes e os únicos fármacos desta classe)
    • Indicado em doentes com insuficiência cardíaca crónica com redução da fração de ejeção ventricular esquerda (HFrEF)
    • Comprovado na redução da morte cardiovascular e hospitalizações em doentes com HFrEF

Efeitos Adversos e Contraindicações

Efeitos adversos

Os efeitos adversos mais comuns dos IECA e ARAs estão apresentados na tabela.

Tabela: Efeitos adversos de IECAs vs ARAs
Sintoma IECAs ARAs (e IRANs)
Hipercalemia 1% 0.3%
Tosse 10 %‒20% 1 em 1.000
Pancreatite 1 em 5.000
  • 1 em 15.000
  • 1 em cada 10 em doentes com história de pancreatite por IECA
Angioedema 1 em 2.000 1 em 20.000
IRAN: inibidor do recetor de angiotensina-neprilisina

Os efeitos adversos adicionais podem incluir:

  • Hipotensão
  • Tontura / síncope
  • Cefaleia
  • Aumento de BUN / creatinina (raramente, IECAs e ARAs podem causar insuficiência renal aguda)
  • Diarreia (com aliscireno)

Contraindicações

  • Contraindicações absolutas:
    • História de angioedema
    • Gravidez
    • Doentes com diabetes não devem usar quer IDR (aliscireno) ou IECA / ARA.
  • Contraindicações relativas:
    • Doentes com função renal anormal
    • Estenose aórtica (IECAs / ARAs são redutores da pós-carga e podem levar a hipotensão grave)
    • Desidratação / hipovolemia
    • Doentes que tomam outros medicamentos que podem levar à hipercalemia (por exemplo, diuréticos poupadores de K +)

Comparação de Fármacos

Tabela: Comparação de fármacos frequentemente usados para tratar doenças cardiovasculares
Fármacos Mecanismos Efeitos fisiológicos Indicações
IECAs Inibir ACE, que:
  • Impede a conversão de angiotensina I em angiotensina II
  • Previne a degradação da bradicinina (um vasodilatador potente)
  • ↓ Vasoconstrição
  • ↓ Atividade simpática
  • ↓ Reabsorção de Na + e água
  • ↓ Resistência da arteríola eferente (rim)
  • ↑ bradicinina
  • Hipertensão arterial
  • ICC (insuficiência cardíaca congestiva)
  • EAM/ SCA
  • DRC diabética
ARAs Inibe os recetores da angiotensina-1, impedindo-os de exercer os seus efeitos
  • ↓ Vasoconstrição
  • ↓ Atividade simpática
  • ↓ Reabsorção de Na + e água
  • ↓ Resistência da arteríola eferente (rim)
  • Hipertensão arterial
  • ICC
  • EAM / SCA
  • DRC – Doença renal crónica
Bloqueadores dos canais de cálcio Liga e inibe os canais de cálcio tipo L nos miócitos cardíacos e músculo liso vascular
  • Vasodilatação sistémica
  • ↓ Pressão arterial
  • ↓ Pós-carga cardíaca
  • ↓ Frequência cardíaca
  • ↓ Débito cardíaco
  • ↓ Necessidade miocárdica de O 2
  • Hipertensão arterial
  • Angina estável
  • Vasospasmo
Beta bloqueantes Inibe os recetores de catecolaminas β com afinidade variável para os recetores β 1 vs β 2
  • Efeitos inotrópicos e cronotrópicos negativos
  • ↓ libertação da renina
  • Broncoconstrição (recetores β 2)
  • Inibição da lipólise
  • ↓ Pressão intraocular
  • EAM agudo
  • Insuficiência cardíaca estável
  • Fibrilhação auricular
  • Hipertensão (incluindo gravidez)
  • Glaucoma de ângulo aberto
  • Prevenção da enxaqueca
Diuréticos tiazídicos ↓ Reabsorção de NaCl no túbulo contornado distal pela inibição do cotransportador Na + / cloreto
  • ↓ Volume do plasma → ↓ PA
  • ↓ Edema
  • Hipertensão arterial
  • Edema
Diuréticos de ansa Inibe o co-transportador luminal Na + / K + / cloreto no ramo ascendente espesso da ansa de Henle
  • ↓ Edema
  • ↓ Volume do plasma → ↓ PA
  • Edema / ascite
  • ICC
  • Hipertensão arterial
Diuréticos poupadores de K +
  • ↓ Reabsorção de Na + através dos canais ENaC no DC
  • Inibição dos recetores de aldosterona no DC
  • ↓ Volume do plasma → ↓ PA
  • ↓ Edema
  • Não causa ↑ excreção de K +
  • Efeitos antiandrogénicos (espironolactona)
  • ICC
  • Edema / ascite
  • Hipertensão arterial
  • Hiperaldosteronismo
  • Hirsutismo em mulheres (espironolactona)
ICC: insuficiência cardíaca congestiva
SCA: síndrome coronariana aguda
DC: duto coletor
ENaC (pela sigla em inglês): canal de sódio epitelial

Referências

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