Inibidores do Sistema Renina-Angiotensina-Aldosterona

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Os inibidores do sistema renina-angiotensina-aldosterona constituem uma importante classe de fármacos para o tratamento de doenças cardiovasculares. São anti-hipertensivos de 1ª linha, além de serem utilizados no tratamento de EAM (enfarte agudo do miocárdio), insuficiência cardíaca, nefropatia diabética e acidente vascular cerebral. Os inibidores do sistema renina-angiotensina-aldosterona incluem IECAs (inibidores da enzima de conversão da angiotensina), ARAs (antagonistas dos recetores de aldosterona), iDRs (inibidores diretos da renina), IRANs (inibidores dos recetores da angiotensina e da neprilisina) e antagonistas da aldosterona, que afetam diferentes componentes da via do SRAA. Em geral, o uso de inibidores do SRAA resulta na diminuição da vasoconstrição e do volume sanguíneo sérico. Os efeitos adversos comuns incluem hipercalemia, tosse, angioedema e pancreatite, mais comuns com o uso de IECA do que com ARA.

Última atualização: Jul 11, 2023

Responsibilidade editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Conteúdo

Descrição Geral

Estrutura Química e Farmacodinâmica

Farmacocinética

Indicações

Efeitos Adversos e Contraindicações

Comparação de Fármacos

Referências

Descrição Geral

Definição

Os inibidores do sistema renina-angiotensina-aldosterona constituem uma classe importante de fármacos para o tratamento de doenças cardiovasculares e são agentes de primeira linha para o tratamento da hipertensão.

Revisão do SRAA

A renina (dos rins) converte o angiotensinogénio (do fígado) em angiotensina I.
A ECA (dos pulmões) converte a angiotensina I em angiotensina II.
Angiotensina II:
- A ligação aos recetores da angiotensina-1 estimula:
  - Vasoconstrição e ↑ atividade simpática
  - Libertação de aldosterona (do córtex da suprarrenal), que estimula a reabsorção de Na ⁺ e água, bem como a secreção de K ⁺ e H ⁺
  - Libertação da hormona antidiurética (ADH, pela sigla em inglês) pela hipófise posterior, que estimula a reabsorção de água
  - Estimulação direta de Na ⁺ e água
  - Sede
- A ligação aos recetores da angiotensina -2 estimula:
  - Vasodilatação
  - Efeitos antiproliferativos e de proteção cardiovascular
- Níveis crónicos de ↑ de angiotensina II causam:
  - Proliferação de músculo liso vascular
  - Disfunção endotelial
  - Agregação de plaquetas
  - Aumento da resposta inflamatória
O efeito geral da estimulação SRAA é aumentar a PA (pressão arterial) através do:
- ↑ Volume de sangue circulante efetivo
- ↑ Resistência vascular periférica

Descrição geral do sistema renina-angiotensina-aldosterona — Descrição geral do SRAA
Imagem por Lecturio. Licença: CC BY-NC-SA 4.0

Fármacos da classe dos inibidores SRAA

Os medicamentos da classe dos inibidores SRAA incluem:

IECAs :
- Captopril (prototipo de IECA)
- Enalapril (Vasotec ^® )
- Lisinopril (Prinivil ^® , Zestril ^® )
- Benazepril (Lotensin ^® )
- Vários outros (nomes que terminam em “-pril”)
ARAs :
- Losartan (Cozaar ^®, prototipo de ARA)
- Telmisartan (Micardis ^®)
- Valsartan (Diovan ^®)
- Vários outros (nomes terminados em “-tan”)
Inibidores diretos da renina (IDRs) : aliscireno
Antagonistas da aldosterona: espironolactona
Inibidor do recetor de angiotensina-neprilisina (iRAN) : sacubitril / valsartan (Entresto ^®)

Descrição geral dos agentes anti-hipertensivos

**Tabela: Fármacos usados para tratar hipertensão**
Local de ação	Classe	Subclasse
Renal	Fármacos que afetam o SRAA	IECAs ARAs Inibidores diretos da renina
Renal	Diuréticos	Diuréticos tiazídicos Diuréticos de ansa Diuréticos poupadores de K ⁺
Extrarrenal	Vasodilatadores diretos	Bloqueadores de canais de cálcio “Abridores” (openers) dos canais K ⁺ Nitrodilatadores Antagonistas da endotelina
Extrarrenal	Agentes que atuam via sistema nervoso simpático	Fármacos que afetam o fluxo simpático do SNC (por exemplo, clonidina) Fármacos que afetam os gânglios (por exemplo, hexametónio) Fármacos que afetam os terminais nervosos (por exemplo, guanetidina, reserpina) Fármacos que afetam os recetores α e β

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Estrutura Química e Farmacodinâmica

Estrutura química

Todos os fármacos dentro de uma classe têm a mesma estrutura básica, mas diferentes grupos funcionais anexados, o que explica os seus diferentes perfis farmacocinéticos e de segurança.

IECAs: os grupos funcionais incluem grupos carboxil, sulfidril e fosfinil, que conferem diferentes propriedades farmacocinéticas:
- O captopril é o fármaco prototipo (1º da classe) que contém um grupo sulfidril, que confere propriedades antioxidantes.
- O pró-fármaco, enalapril, é hidrolisado em enalaprilato, que tem efeitos semelhantes aos do enalapril.
- O lisinopril é um derivado da lisina do enalaprilato.
- Outros pró-fármacos de ação prolongada da classe incluem benazepril, fosinopril e quinapril.
ARAs: inclui um grupo tetrazol (anel com 4 nitrogénios e um carbono) com 1 ou 2 grupos imidazol

Skeletal formula of captopril — Estrutura química do captopril (nome comercial Capoten), um IECA amplamente utilizado
Imagem: “Captopril structure” por Vaccinationist. Licença: Public Domain

Chemical structure of losartan — Estrutura química do captopril (nome comercial Capoten), um IECA amplamente utilizado
Imagem: “Captopril structure” por Vaccinationist. Licença: Public Domain

Mecanismos de ação

**Tabela: Mecanismos de ação e efeitos fisiológicos**
Classe do fármaco	Mecanismo de ação	Efeitos fisiológicos
IECAs	Inibe a ECA, evitando: Conversão de angiotensina I em angiotensina II Degradação da bradicinina (um vasodilatador potente)	Resistência vascular periférica diminuída através de: ↓ Níveis de angiotensina II: ↓ Vasoconstrição ↓ Atividade simpática ↓ Reabsorção de Na ⁺ e água no rim (efeito direto) ↓ Secreção de aldosterona ↑ Bradicinina: Vasodilatação ↑ Risco de tosse e angioedema ↓ Resistência da arteríola eferente no rim → proteinúria diminuída e estabilização da função renal na DRC
ARAs	Inibe os recetores da angiotensina-1, impedindo-os de exercer os seus efeitos	↓ Atividade da angiotensina II: ↓ Vasoconstrição ↓ Atividade simpática ↓ Reabsorção de Na ⁺ e água no rim ↓ Secreção de aldosterona Sem efeito na bradicinina
iDRs	Inibe diretamente a atividade da renina, bloqueando a conversão do angiotensinogénio em angiotensina I	↓ Angiotensina I, angiotensina II e aldosterona → ↓ resistência vascular periférica
IRANs	Combinação de ARA e um inibidor de neprilisina: Inibe os recetores da angiotensina-1 Inibe a neprilisina, evitando a degradação de: Peptídeos natriuréticos (ANP, BNP) Vasodilatadores (bradicinina) Angiotensina II (por isso o inibidor da neprilisina é combinado com um ARA)	↓ Vasoconstrição ↓ Secreção de aldosterona ↑ ANP, BNP → diurese ↑ Bradicinina → vasodilatação

ANP (pela sigla em inglês): peptídeo natriurético atrial
iDR: inibidor direto da renina
BNP (pela sigla em inglês): peptídeo natriurético cerebral
iRAN: inibidor do receptor de angiotensina-neprilisina

Inibidores sraa e a sua localização de ação geral — Descrição geral dos inibidores SRAA e a sua localização de ação:
Os inibidores da ECA bloqueiam a degradação da bradicinina e a formação de angiotensina II.
Os ARAs bloqueiam os recetores de angiotensina II tipo 1. Os inibidores diretos da renina bloqueiam a formação da angiotensina I.
A espironolactona bloqueia os recetores mineralocorticóides nas células principais dos túbulos renais distais e do ducto coletor cortical.
Imagem por Lecturio. Licença: CC BY-NC-SA 4.0

Farmacocinética

**Tabela: Farmacocinética dos inibidores SRAA**
Fármaco	Absorção	Distribuição	Metabolismo	Excreção
IECAs	Os pró-fármacos têm biodisponibilidade ↑ em comparação com os fármacos ativos Início de ação relativamente rápido: 15‒60 min	A maioria dos fármacos tem ligação mínima às proteínas e volumes relativamente modestos de distribuição	Os pró-fármacos são ativados por hidrólise no fígado; fármacos ativos permanecem inalterados.	Principalmente pela urina Semi-vida: varia de 2‒24 horas dependendo do fármaco
ARAs	Biodisponibilidade: varia Rapidamente absorvido por via oral	V _d varia de 0,1 L / kg (candesartan) até um máximo de 7 L / kg (telmisartan) Ligação às proteínas: 95 %‒99%	Metabolismo hepático	Fezes (60%) Urina (35%, aproximadamente 4% como fármaco inalterado) Semi-vida: varia de 2‒24 horas
iDR: aliscireno	Biodisponibilidade: 3% Má absorção oral (piora com refeições com ↑ teor de gordura)	Ligação às proteínas: 50%	Desconhece-se a extensão do metabolismo hepático	Fezes (inalteradas por excreção biliar) Urina (25% como fármaco inalterado) Meia-vida: 24 horas

V _d: volume de distribuição
iDR: inibidor direto da renina

Indicações

Inibidores da enzima de conversão da angiotensina e ARAs

Escolha do fármaco:
- As indicações para IECAs e ARAs são semelhantes.
- Um ARA pode ser escolhido em vez de um IECA em doentes com (ou com alto risco) de efeitos adversos induzidos por IECA, como tosse ou angioedema.
- Alguns destes fármacos são formulados como combinações com fármacos de outras classes de anti-hipertensivos (por exemplo, hidroclorotiazidas) → tomar um único comprimido pode melhorar a adesão em doentes que requerem vários medicamentos
Indicações aprovadas pela FDA (“Food and Drug Administration”) para o uso de IECAs / ARAs:
- Hipertensão (agente de 1ª linha), especialmente em doentes que também apresentam:
  - Diabetes mellitus tipo II
  - DRC – Doença renal crónica
  - Doença arterial coronária (DAC)
- Nefropatia diabética
- Insuficiência cardíaca com redução da fração de ejeção
- STEMI (EAM com supra do segmento ST): O tratamento em 24 horas melhora a sobrevida de doentes hemodinamicamente estáveis.
O uso off-label incluí:
- Síndrome coronário agudo (SCA) sem supradesnivelamento do segmento ST
- DCA (doença coronária aguda) estável
- DRC (doença renal crónica) Proteinúrica
- Eritrocitose pós-transplante em recetores de transplante renal
Os benefícios na mortalidade são observados em doentes com:
- Hipertensão arterial
- Insuficiência cardíaca
- EAM agudo
- AVC
- Diabetes mellitus
Princípios do tratamento:
- IECA e ARAs não são geralmente usados em conjunto, exceto em raras circunstâncias, e geralmente por nefrologistas.
- IECAs e ARAs são frequentemente combinados com:
  - Diuréticos (mais frequentemente, hidroclorotiazida)
  - Bloqueadores dos canais de cálcio
- Os ARAs são mais bem tolerados (e mais propensos a serem tomados pelos doentes) do que os IECAs.

Inibidores diretos da renina e IRANs

IDRs: aliscireno
- Indicado na hipertensão
- Normalmente usado como terapia “complementar” para doentes que já tomam anti-hipertensivos (nota: não recomendado como tratamento inicial)
IRANs: sacubitril / valsartan (medicamentos mais recentes e os únicos fármacos desta classe)
- Indicado em doentes com insuficiência cardíaca crónica com redução da fração de ejeção ventricular esquerda (HFrEF)
- Comprovado na redução da morte cardiovascular e hospitalizações em doentes com HFrEF

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Efeitos Adversos e Contraindicações

Efeitos adversos

Os efeitos adversos mais comuns dos IECA e ARAs estão apresentados na tabela.

**Tabela: Efeitos adversos de IECAs vs ARAs**
Sintoma	IECAs	ARAs (e IRANs)
Hipercalemia	1%	0.3%
Tosse	10 %‒20%	1 em 1.000
Pancreatite	1 em 5.000	1 em 15.000 1 em cada 10 em doentes com história de pancreatite por IECA
Angioedema	1 em 2.000	1 em 20.000

IRAN: inibidor do recetor de angiotensina-neprilisina

Os efeitos adversos adicionais podem incluir:

Hipotensão
Tontura / síncope
Cefaleia
Aumento de BUN / creatinina (raramente, IECAs e ARAs podem causar insuficiência renal aguda)
Diarreia (com aliscireno)

Contraindicações

Contraindicações absolutas:
- História de angioedema
- Gravidez
- Doentes com diabetes não devem usar quer IDR (aliscireno) ou IECA / ARA.
Contraindicações relativas:
- Doentes com função renal anormal
- Estenose aórtica (IECAs / ARAs são redutores da pós-carga e podem levar a hipotensão grave)
- Desidratação / hipovolemia
- Doentes que tomam outros medicamentos que podem levar à hipercalemia (por exemplo, diuréticos poupadores de K ⁺)

Comparação de Fármacos

**Tabela: Comparação de fármacos frequentemente usados para tratar doenças cardiovasculares**
Fármacos	Mecanismos	Efeitos fisiológicos	Indicações
IECAs	Inibir ACE, que: Impede a conversão de angiotensina I em angiotensina II Previne a degradação da bradicinina (um vasodilatador potente)	↓ Vasoconstrição ↓ Atividade simpática ↓ Reabsorção de Na ⁺ e água ↓ Resistência da arteríola eferente (rim) ↑ bradicinina	Hipertensão arterial IC (insuficiência cardíaca) EAM/ SCA DRC diabética
ARAs	Inibe os recetores da angiotensina-1, impedindo-os de exercer os seus efeitos	↓ Vasoconstrição ↓ Atividade simpática ↓ Reabsorção de Na ⁺ e água ↓ Resistência da arteríola eferente (rim)	Hipertensão arterial IC EAM / SCA DRC – Doença renal crónica
Bloqueadores dos canais de cálcio	Liga e inibe os canais de cálcio tipo L nos miócitos cardíacos e músculo liso vascular	Vasodilatação sistémica ↓ Pressão arterial ↓ Pós-carga cardíaca ↓ Frequência cardíaca ↓ Débito cardíaco ↓ Necessidade miocárdica de O ₂	Hipertensão arterial Angina estável Vasospasmo
Beta bloqueantes	Inibe os recetores de catecolaminas β com afinidade variável para os recetores β ₁ vs β ₂	Efeitos inotrópicos e cronotrópicos negativos ↓ libertação da renina Broncoconstrição (recetores β ₂) Inibição da lipólise ↓ Pressão intraocular	EAM agudo Insuficiência cardíaca estável Fibrilhação auricular Hipertensão (incluindo gravidez) Glaucoma de ângulo aberto Prevenção da enxaqueca
Diuréticos tiazídicos	↓ Reabsorção de NaCl no túbulo contornado distal pela inibição do cotransportador Na ⁺ / cloreto	↓ Volume do plasma → ↓ PA ↓ Edema	Hipertensão arterial Edema
Diuréticos de ansa	Inibe o co-transportador luminal Na ⁺ / K ⁺ / cloreto no ramo ascendente espesso da ansa de Henle	↓ Edema ↓ Volume do plasma → ↓ PA	Edema / ascite IC Hipertensão arterial
Diuréticos poupadores de K ⁺	↓ Reabsorção de Na ⁺ através dos canais ENaC no DC Inibição dos recetores de aldosterona no DC	↓ Volume do plasma → ↓ PA ↓ Edema Não causa ↑ excreção de K ⁺ Efeitos antiandrogénicos (espironolactona)	IC Edema / ascite Hipertensão arterial Hiperaldosteronismo Hirsutismo em mulheres (espironolactona)

IC: insuficiência cardíaca
SCA: síndrome coronariana aguda
DC: duto coletor
ENaC (pela sigla em inglês): canal de sódio epitelial

Referências

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