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Inhibidores del Sistema Renina-Angiotensina-Aldosterona

Los inhibidores del sistema renina-angiotensina-aldosterona constituyen una clase importante de medicamentos para el tratamiento de las enfermedades cardiovasculares. Son agentes antihipertensivos de 1ra línea, que además pueden utilizarse como tratamiento en el IM, la insuficiencia cardíaca, la nefropatía diabética y el ictus. Los inhibidores del sistema renina-angiotensina-aldosterona incluyen los IECA, los ARA, los inhibidores directos de la renina, los inhibidores de los receptores de la angiotensina y de la neprilisina y los antagonistas de la aldosterona, que afectan a diferentes componentes de la vía del SRAA. En general, el uso de inhibidores del SRAA provoca una disminución de la vasoconstricción y del volumen sanguíneo. Entre los efectos adversos más comunes se encuentran la hiperpotasemia, la tos, el angioedema y la pancreatitis, que son más frecuentes con el uso de los IECA que de los ARA.

Última actualización: Mar 3, 2022

Responsabilidad editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Descripción General

Definición

Los inhibidores del sistema renina-angiotensina-aldosterona constituyen una clase importante de medicamentos para el tratamiento de las enfermedades cardiovasculares y son agentes de 1ra línea para el tratamiento de la hipertensión.

Descripción del SRAA

  • Renina (de los riñones) convierte el angiotensinógeno (del hígado) en angiotensina I.
  • La ECA (de los pulmones) convierte la angiotensina I en angiotensina II.
  • Angiotensina II:
    • La unión a los receptores de angiotensina-1 estimula:
      • Vasoconstricción y ↑ actividad simpática
      • Liberación de aldosterona (de la corteza suprarrenal), que estimula la reabsorción de Na+ y agua, así como la secreción de K+ y H+
      • Liberación de la hormona antidiurética desde la hipófisis posterior, que estimula la reabsorción de agua
      • Estimulación directa del Na+ y del agua
      • Sed
    • La unión a los receptores de angiotensina-2 estimula:
      • Vasodilatación
      • Efectos cardioprotectores y antiproliferativos
    • ↑ Niveles crónicos de angiotensina II causan:
      • Proliferación del músculo liso vascular
      • Disfunción endotelial
      • Agregación plaquetaria
      • Aumento en la respuesta inflamatoria
  • El efecto global de la estimulación del SRAA es el aumento de la PA a través de:
    • ↑ Volumen sanguíneo circulante
    • ↑ Resistencia vascular periférica
Descripción general del sistema renina-angiotensina-aldosterona

Descripción general del SRAA

Imagen por Lecturio. Licencia: CC BY-NC-SA 4.0

Medicamentos de la clase de los inhibidores del SRAA

Los medicamentos de la clase de los inhibidores del SRAA incluyen:

  • IECA:
    • Captopril (IECA prototipo)
    • Enalapril (Vasotec®)
    • Lisinopril (Prinivil®, Zestril®)
    • Benazepril (Lotensin®)
    • Otros múltiples (nombres con terminación “-pril”)
  • ARA:
    • Losartán (Cozaar®, ARA prototípico)
    • Telmisartán (Micardis®)
    • Valsartán (Diovan®)
    • Otros múltiples (nombres con terminación “-tán”)
  • Inhibidores directos de la renina: aliskiren
  • Antagonistas de la aldosterona: espironolactona
  • Inhibidor del receptor de angiotensina-neprilisina: sacubitril/valsartán (Entresto®)

Descripción general de los agentes antihipertensivos

Tabla: Medicamentos utilizados para tratar la hipertensión
Sitio de acción Clase Subclase
Renales Medicamentos que afectan al SRAA
  • IECA
  • ARA
  • Inhibidores directos de la renina
Diuréticos
  • Diuréticos tiazídicos
  • Diuréticos de asa
  • Diuréticos ahorradores de K+
Extrarrenales Vasodilatadores directos
  • Bloqueadores de los canales de calcio
  • Activadores del canal K+
  • Nitrodilatadores
  • Antagonistas de la endotelina
Agentes que actúan a través del sistema nervioso simpático
  • Medicamentos que actúan en la vía eferente simpática del SNC (e.g., clonidina)
  • Medicamentos que actúan en los ganglios (e.g., hexametonio)
  • Medicamentos que actúan en las terminales nerviosas (e.g., guanetidina, reserpina)
  • Medicamentos que actúan en los receptores α y β

Estructura Química y Farmacodinamia

Estructura química

Todos los medicamentos de una misma clase tienen la misma estructura básica, pero diferentes grupos funcionales unidos, lo que explica sus diferentes perfiles farmacocinéticos y de seguridad.

  • IECA: los grupos funcionales incluyen grupos carboxilo, sulfhidrilo y fosfinilo, que confieren diferentes propiedades farmacocinéticas:
    • El captopril es el medicamento prototipo (1ro de su clase) que contiene un grupo sulfhidrilo, que le confiere propiedades antioxidantes.
    • El profármaco, el enalapril, se hidroliza a enalaprilat, que tiene efectos similares a los del enalapril.
    • El lisinopril es un derivado de la lisina del enalaprilato.
    • Otros profármacos de acción prolongada de esta clase son el benazepril, el fosinopril y el quinapril.
  • ARA: incluyen un grupo tetrazol (anillo con 4 nitrógenos y un carbono) junto con 1 o 2 grupos imidazoles

Mecanismos de acción

Tabla: Mecanismos de acción y efectos fisiológicos
Clase del medicamento Mecanismo de acción Efectos fisiológicos
IECA Inhibe la ECA, evitando:
  • Conversión de la angiotensina I en angiotensina II
  • Degradación de bradiquinina (un potente vasodilatador)
Disminución de la resistencia vascular periférica vía:
  • ↓ Niveles de angiotensina II:
    • ↓ Vasoconstricción
    • ↓ Actividad simpática
    • ↓ Reabsorción de Na+ y agua en el riñón (efecto directo)
    • ↓ Secreción de aldosterona
  • ↑ Bradiquinina:
    • Vasodilatación
    • ↑ Riesgo de tos y angioedema
  • ↓ Resistencia de la arteriola eferente en el riñón → disminución de la proteinuria y estabilización de la función renal en la ERC.
ARA Inhiben los receptores de angiotensina-1, impidiendo que ejerzan sus efectos
  • ↓ Actividad de la angiotensina II:
    • ↓ Vasoconstricción
    • ↓ Actividad simpática
    • ↓ Reabsorción de Na+ y agua en el riñón
    • ↓ Secreción de aldosterona
  • Ningún efecto sobre la bradiquinina
DRi Inhibe directamente la actividad de la renina, bloqueando la conversión del angiotensinógeno en angiotensina I ↓ Angiotensina I, angiotensina II y aldosterona → ↓ resistencia vascular periférica.
ARNI Combinación de ARA y un inhibidor de la neprilisina:
  • Inhibe los receptores de angiotensina-1
  • Inhibe la neprilisina, impidiendo la degradación de:
    • Péptidos natriuréticos (ANP, BNP)
    • Vasodilatadores (bradiquinina)
    • Angiotensina II (es la razón por la cual se combina un inhibidor de la neprilisina con un ARA)
  • ↓ Vasoconstricción
  • ↓ Secreción de aldosterona
  • ↑ ANP, BNP → diuresis
  • ↑ Bradiquinina → vasodilatación
PNA: péptido natriurético auricular
DRi: inhibidor directo de la renina
BNP: péptido natriurético cerebral
ARNI: inhibidor del receptor de angiotensina-neprilisina
Resumen de los inhibidores del sraa y su sitio de acción

Descripción general de los inhibidores del SRAA y su sitio de acción:
Los inhibidores de la ECA bloquean tanto la degradación de la bradicinina como la generación de angiotensina II.
Los ARA bloquean los receptores de angiotensina II tipo 1. Los inhibidores directos de la renina bloquean la generación de angiotensina I.
La espironolactona bloquea los receptores mineralocorticoides en las células principales de los túbulos renales distales y del conducto colector cortical.

Imagen por Lecturio. Licencia: CC BY-NC-SA 4.0

Farmacocinética

Tabla: Farmacocinética de los inhibidores del SRAA
Medicamento Absorción Distribución Metabolismo Excreción
IECA
  • Los profármacos tienen una biodisponibilidad ↑ en comparación con los medicamentos activos
  • Inicio de acción relativamente rápido: 15–60 min.
La mayoría de los medicamentos tienen una unión mínima a las proteínas y volúmenes de distribución relativamente modestos Los profármacos se activan por hidrólisis en el hígado; los medicamentos activos no se modifican.
  • Principalmente en la orina
  • Vida media: varía de 2–24 horas según el medicamento
ARA
  • Biodisponibilidad: variable
  • Se absorbe rápidamente por vía oral
  • El Vd varía de 0,1 L/kg (candesartán) a un máximo de 7 L/kg (telmisartán)
  • Unión a proteínas: 95%–99%
Metabolismo hepático
  • Heces (60%)
  • Orina (35%, aproximadamente 4% como medicamento inalterado)
  • Vida media: varía de 2–24 horas
DRI: aliskiren
  • Biodisponibilidad: 3%.
  • Mala absorción oral (empeora con comidas con ↑ contenido graso)
Unión a proteínas: 50% Grado de metabolismo hepático desconocido
  • Heces (excreción por vía biliar como medicamento inalterado)
  • Orina (25% como medicamento inalterado)
  • Vida media: 24 horas
Vd: volumen de distribución
DRI: inhibidor directo de la renina

Indicaciones

Inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina y ARA

  • Elección del medicamento:
    • Las indicaciones de los IECA y los ARA son similares.
    • Puede elegirse un ARA en lugar de un IECA en pacientes con (o con alto riesgo de) efectos secundarios inducidos por los IECA, como la tos o el angioedema.
    • Algunos de estos medicamentos están formulados como combinaciones con medicamentos de otras clases de antihipertensivos (e.g., hidroclorotiazidas) → tomar una sola píldora puede mejorar el cumplimiento en pacientes que requieren múltiples medicamentos
  • Indicaciones aprobadas por la Food and Drug Administration (FDA, por sus siglas en inglés) para el uso de IECA/ARA:
    • Hipertensión (agente de 1ra línea), especialmente en pacientes que también tienen:
      • Diabetes mellitus de tipo II
      • ERC
      • Enfermedad arterial coronaria
    • Nefropatía diabética
    • Insuficiencia cardíaca con fracción de eyección reducida
    • IAMCEST: El tratamiento en 24 horas mejora la supervivencia de los pacientes hemodinámicamente estables.
  • Los usos fuera de indicación incluyen:
    • Síndrome coronario agudo sin elevación del ST
    • Cetoacidosis estable
    • ERC proteinúrica
    • Eritrocitosis postrasplante en receptores de trasplantes renales
  • Beneficios en la mortalidad se observan en los pacientes con:
    • Hipertensión
    • Insuficiencia cardíaca
    • IM agudo
    • Accidente cerebrovascular
    • Diabetes mellitus
  • Principios terapéuticos:
    • Los IECA y los ARA no suelen utilizarse juntos, salvo en raras circunstancias, generalmente por parte de los nefrólogos.
    • Los IECA y los ARA se combinan frecuentemente con:
      • Diuréticos (más comúnmente, hidroclorotiazida)
      • Bloqueadores de los canales de calcio
    • Los ARA son mejor tolerados (y es más probable que los pacientes los tomen) que los IECA.

Inhibidores directos de la renina e inhibidores del receptor de angiotensina

  • Inhibidores directos de la renina: aliskiren
    • Indicado para la hipertensión
    • Normalmente se utiliza como terapia “añadida” para pacientes que ya toman antihipertensivos (nota: no se recomienda como tratamiento inicial)
  • Inhibidores del receptor de angiotensina: sacubitril/valsartán (medicamentos más nuevos y los únicos de esta clase)
    • Indicado en pacientes con insuficiencia cardíaca crónica con fracción de eyección reducida del ventrículo izquierdo
    • Se ha demostrado que reduce la muerte y las hospitalizaciones cardiovasculares en pacientes con fracción de eyección reducida del ventrículo izquierdo

Efectos Adversos y Contraindicaciones

Efectos adversos

Los efectos adversos más comunes de los IECA y los ARA se muestran en la tabla.

Tabla: Efectos adversos de los IECA frente a los ARA
Síntoma IECA ARA (y ARNI)
Hiperpotasemia 1% 0,3%
Tos 10%‒20% 1 por cada 1 000
Pancreatitis 1 por cada 5 000
  • 1 por cada 15 000
  • 1 por cada 10 en pacientes con antecedentes de pancreatitis por un IECA
Angioedema 1 por cada 2 000 1 por cada 20 000
ARNI: inhibidor del receptor de angiotensina-neprilisina

Los efectos secundarios adicionales pueden incluir:

  • Hipotensión
  • Mareo/síncope
  • Cefalea
  • Aumento del nitrógeno de urea (BUN, por sus siglas en inglés)/creatinina (en raras ocasiones, los IECA y los ARA pueden provocar una insuficiencia renal aguda)
  • Diarrea (con aliskiren)

Contraindicaciones

  • Contraindicaciones absolutas:
    • Antecedentes de angioedema
    • Embarazo
    • Los pacientes con diabetes no deben utilizar a la vez un inhibidor directo de la renina (aliskiren) y un IECA/ARA.
  • Contraindicaciones relativas:
    • Pacientes con función renal anormal
    • Estenosis aórtica (los IECA/ARA son reductores de la poscarga y pueden provocar una hipotensión grave)
    • Deshidratación/hipovolemia
    • Pacientes que toman otros medicamentos que pueden provocar hiperpotasemia (e.g., diuréticos ahorradores de K+)

Comparación de medicamentos

Tabla: Comparación de los medicamentos utilizados habitualmente para tratar las enfermedades cardiovasculares
Medicamentos Mecanismos Efectos fisiológicos Indicaciones
IECA Inhibe la ECA, que:
  • Previene la conversión de angiotensina I en angiotensina II
  • Previene la degradación de la bradiquinina (un potente vasodilatador)
  • ↓ Vasoconstricción
  • ↓ Actividad simpática
  • ↓ Reabsorción de Na+ y agua
  • ↓ Resistencia de la arteriola eferente (riñón)
  • ↑ Bradiquinina
  • Hipertensión
  • ICC
  • IM/SCA
  • Nefropatía diabética crónica
ARA Inhiben los receptores de angiotensina-1, impidiendo que ejerzan sus efectos
  • ↓ Vasoconstricción
  • ↓ Actividad simpática
  • ↓ Reabsorción de Na+ y agua
  • ↓ Resistencia de la arteriola eferente (riñón)
  • Hipertensión
  • ICC
  • IM/SCA
  • ERC
Bloqueadores de los canales de calcio Se unen e inhiben los canales de calcio de tipo L en los miocitos cardíacos y el músculo liso vascular
  • Vasodilatación sistémica
  • ↓ Presion arterial
  • ↓ Poscarga cardíaca
  • ↓ Frecuencia cardiaca
  • ↓ Gasto cardíaco
  • ↓ Demanda de O2 del miocardio
  • Hipertensión
  • Angina estable
  • Vasoespasmo
Betabloqueadores Inhiben los receptores β de las catecolaminas con distinta afinidad por los receptores β1 frente a los β2
  • Efectos inotrópicos y cronotrópicos negativos
  • ↓ Liberación de renina
  • Broncoconstricción (receptores β2)
  • Inhibe la lipólisis
  • ↓ Presión intraocular
  • IM agudo
  • Insuficiencia cardíaca estable
  • Fibrilación auricular
  • Hipertensión (incluido el embarazo)
  • Glaucoma de ángulo abierto
  • Prevención de la migraña
Diuréticos tiazídicos ↓ Reabsorción de NaCl en el túbulo contorneado distal mediante la inhibición del cotransportador de Na+/cloro
  • ↓ Volumen plasmático → ↓ Presión arterial
  • ↓ Edema
  • Hipertensión
  • Edema
Diuréticos de asa Inhiben el cotransportador luminal de Na+/K+/cloro en la rama ascendente gruesa del asa de Henle
  • ↓ Edema
  • ↓ Volumen plasmático → ↓ Presión arterial
  • Edema/ascitis
  • ICC
  • Hipertensión
Diuréticos ahorradores de K+
  • ↓ Reabsorción de Na+ a través de los canales ENaC en el CC.
  • Inhibición de los receptores de aldosterona en el CC
  • ↓ Volumen plasmático → ↓ Presión arterial
  • ↓ Edema
  • No causa ↑ en la excreción de K+
  • Efectos antiandrogénicos (espironolactona)
  • ICC
  • Edema/ascitis
  • Hipertensión
  • Hiperaldosteronismo
  • Hirsutismo en mujeres (espironolactona)
ICC: insuficiencia cardíaca congestiva
SCA: síndrome coronario agudo
CC: conducto colector
ENaC: canales de sodio epiteliales

Referencias

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