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Inibidores de Microtúbulos e de Topoisomerases

Os inibidores de microtúbulos e de topoisomerases têm como alvo estruturas e processos celulares para inibir a proliferação de células cancerígenas. Os inibidores de microtúbulos atuam no citoesqueleto, enquanto que os inibidores de topoisomerases atuam numa enzima importante na replicação e na transcrição do DNA. O sistema de microtúbulos, juntamente com os microfilamentos e os filamentos intermediários, formam o citoesqueleto celular. Estes componentes são essenciais para a divisão, movimento e sinalização celular. Os taxanos e os alcaloides da vinca interferem com a função dos microtúbulos, portanto, como efeito, inibem a mitose. A topoisomerase auxilia na replicação de DNA ao criar quebras nas cadeias duplas e simples para libertar "supercoils". A inibição da enzima causa o fim da replicação do DNA e danos no DNA. Existem vários agentes quimioterápicos em cada classe que normalmente produzem mielossupressão como um efeito adverso.

Última atualização: 25 Apr, 2022

Responsibilidade editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Descrição Geral

Inibidores de microtúbulos

  • Agentes quimioterápicos que interferem com o sistema de microtúbulos, afetando a mitose celular e perturbando a forma e a motilidade celular.
  • Sistema microtubular:
    • Os microtúbulos são parte do citoesqueleto em células eucarióticas e têm várias funções:
      • Estruturas dinâmicas que ancoram no centríolo perto ao núcleo
      • Crescimento direcional: adição e subtração de subunidades de tubulina
      • “Autoestradas” para o transporte dentro da célula por motores moleculares
      • Montam e fornecem uma estrutura para o movimento de cromossomas durante a divisão celular ou mitose
    • A alfa- e a beta-tubulina são os componentes primários dos microtúbulos.
  • Agentes antineoplásicos nesta classe:
    • Taxanos
    • Alcaloides da vinca
Filamentos do citoesqueleto

Filamentos do citoesqueleto

Imagem por Lecturio.

Inibidores de topoisomerases

  • Agentes que exercem a sua atividade antineoplásica ao enfraquecer as enzimas que facilitam o desenrolamento e a ligação das cadeias de DNA, impedindo, em última instância, a replicação
  • Topoisomerases:
    • Enzimas que ajudam a desenrolar e a selar novamente a cadeia de DNA
    • A replicação ocorre ao longo da estrutura do DNA em “coiled-coil” → o DNA enrola-se à volta de si mesmo
      • A topoisomerase alivia isto ao cortar o esqueleto de fosfatos.
      • Após o esqueleto de fosfato ser cortado (1 ou ambas as cadeias de DNA), o DNA pode ser desenrolado.
      • Quando o enrolamento é aliviado, o DNA é novamente selado, ou religado.
    • Tipos:
      • Topoisomerase tipo I: introduz quebras de cadeias simples
      • Topoisomerase tipo II: faz quebras de cadeia dupla
  • Vários fármacos previnem a atividade da topoisomerase, o que acaba por levar à morte celular.
    • Os antibióticos de fluoroquinolona inibem a atividade da topoisomerase bacteriana.
    • Este mecanismo também é uma ferramenta em fármacos anticancerígenos.
  • Os agentes quimioterápicos desta classe:
    • Inibidores da topoisomerase I:
      • Irinotecano
      • Topotecano
    • Inibidores da topoisomerase II:
      • Etoposido
      • Teniposido
      • Antraciclinas (por exemplo, doxorrubicina)

Taxanos

Descrição

  • Os agentes antineoplásicos foram originalmente isolados da casca de uma árvore de teixo (Taxus brevifolia); os agentes mais recentes foram posteriormente derivados semissinteticamente.
  • Farmacodinâmica:
    • Os taxanos perturbam o funcionamento dos microtúbulos.
    • Os microtúbulos são partes essenciais dos fusos mitóticos e das estruturas axonais dos nervos.
    • Assim, o efeito inclui a inibição da mitose, mas também leva adversamente a danos axonais (neuropatia).
    • Os taxanos são considerados fármacos radiossensibilizantes.
  • Farmacocinética:
    • Cerca de 90% ligado a proteínas
    • Metabolismo: sistema P450 hepático
    • Excreção: via hepatobiliar eventualmente excretados nas fezes
  • Fármacos nesta classe:
    • Paclitaxel (produto natural)
    • Docetaxel (análogo semissintético)
    • Cabazitaxel (análogo semissintético)

Paclitaxel

  • Indicações:
    • Cancro do ovário
    • Cancro da mama
    • Sarcoma de Kaposi
  • Efeitos adversos:
    • Mielossupressão
    • Hipersensibilidade
    • Neuropatia periférica
    • Reações cutâneas e alopecia
    • Hipertensão ou hipotensão relacionada com a infusão, bradicardia
    • Toxicidade GI: vómitos, diarreia
    • Deficiência hepática: aumento de enzimas hepáticas, bilirrubina
    • Extravasamento
Estrutura do paclitaxel

Estrutura do paclitaxel

Imagem: “Taxol” por Calvero. Licença: Public Domain

Docetaxel

  • Indicações:
    • Cancro da mama
    • Adenocarcinoma gástrico
    • Cancro da cabeça e do pescoço
    • Cancro do pulmão de não pequenas células
    • Cancro da próstata
  • Efeitos adversos:
    • Mielossupressão
    • Retenção de fluidos: como derrame pleural, ascite, tamponamento cardíaco
    • Hipersensibilidade
    • Toxicidade miocárdica ou agravamento de disfunção cardíaca
    • Neuropatia periférica
    • Toxicidade GI: colite
    • Oculares: como o edema macular cistoide
    • Malignidade secundária
    • Síndrome de lise tumoral

Cabazitaxel

  • Indicação: cancro da próstata metastásico resistente à castração (tratamento prévio com docetaxel)
  • Efeitos adversos:
    • Mielossupressão
    • Toxicidade GI: vómitos, diarreia
    • Neuropatia periférica
    • Deficiência hepática: ↑ enzimas hepáticas, bilirrubina
    • Toxicidade pulmonar
    • Urinários: hematúria, cistite
    • Insuficiência renal

Contraindicações e interações medicamentosas

  • Contraindicações:
    • Neutropenia:
      • Contagem de neutrófilos < 1500/mm3
      • No sarcoma de Kaposi: contagem de neutrófilos < 1000/mm3
    • Reação de hipersensibilidade prévia
  • Interações medicamentosas:
    • Antraciclinas: Aumenta a cardiotoxicidade
    • Os inibidores do CYP3A4 (↑ níveis de taxanos) incluem:
      • Cetoconazol
      • Eritromicina
      • Claritromicina
      • Diltiazem
    • ↓ Efeitos terapêuticos das vacinas (vivas e inativas)
    • ↑ Efeitos tóxicos das vacinas vivas

Alcaloides da Vinca

Descrição

  • Agentes que inibem a mitose ao interromper a montagem de microtúbulos
  • Derivado da planta pervinca Vinca rosea
  • Farmacodinâmica:
    • Inibem a polimerização da tubulina
      • Suprimem o movimento dos microtúbulos em baixas concentrações
      • Reduzem a massa polimérica dos microtúbulos em concentrações mais elevadas
      • Em qualquer concentração, levam a uma paragem mitótica na metáfase.
    • Previnem a divisão de células cancerígenas
  • Farmacocinética:
    • Metabolismo: hepático, através do CYP3A
    • Má penetração na barreira hematoencefálica
    • Excreção: sistema hepatobiliar (fezes)
  • Fármacos nesta classe:
    • Vimblastina
    • Vincristina
    • Vinorelbina

Vimblastina

  • Indicações:
    • Linfoma de Hodgkin e não Hodgkin
    • Sarcoma de Kaposi
    • Cancro do testículo
    • Histiocitose de células de Langerhans
  • Efeitos adversos:
    • Mielossupressão
    • Neurotoxicidade: ↓ reflexos profundos dos tendões, parestesias, vertigens, neurite periférica
    • Cardiovasculares: hipertensão arterial, isquemia miocárdica, angina
    • Dermatológicos: alopecia, dermatite
    • Extravasamento
    • Toxicidade pulmonar: broncoespasmo
    • Toxicidade GI: dor abdominal, diarreia, náuseas, vómitos, estomatite
    • SIADH

Vincristina

  • Indicações:
    • Leucemia Linfocítica Aguda (LLA)
    • Linfoma de Hodgkin e não Hodgkin
    • Neuroblastoma
    • Rabdomiossarcoma
    • Tumor de Wilms
  • Efeitos adversos:
    • Mielossupressão
    • Neurotoxicidade: neuropatia periférica
    • Alopecia
    • Toxicidade pulmonar: broncoespasmo
    • Extravasamento
    • Toxicidade GI: íleo paralítico, vómitos, diarreia, cãibras abdominais
    • SIADH
Estrutura da vincristina

Estrutura da vincristina

Imagem: “Vincristine” por Fvasconcellos. Licença: Public Domain

Vinorelbina

  • Indicações:
    • Cancro do pulmão de não pequenas células
    • Outras indicações “off-label” incluem cancro da mama metastástico e cancro do colo do útero.
  • Efeitos adversos:
    • Mielossupressão
    • Toxicidade GI: íleo paralítico, obstipação, oclusão intestinal
    • Hepatotoxicidade: ↑ transaminases, bilirrubina
    • Neuropatia periférica
    • Toxicidade pulmonar: broncoespasmo, síndroma de dificuldade respiratória aguda
    • SIADH

Contraindicações e interações medicamentosas

  • Contraindicações:
    • Mielossupressão grave
    • Infeção bacteriana ativa
    • Vincristina: forma desmielinizante da síndrome de Charcot-Marie-Tooth
  • Interações medicamentosas:
    • Inibidores de CYP3A4: ↑ concentração de alcaloides da vinca
    • ↓ Efeitos terapêuticos das vacinas (vivas e inativas)
    • ↑ Efeitos tóxicos das vacinas vivas

Inibidores da Topoisomerase I

Descrição

  • Os inibidores da topoisomerase I são derivados da árvore Camptotheca acuminata.
  • Farmacodinâmica:
    • Inibiem a enzima topoisomerase I
    • Inibição da topoisomerase I → sem enzima para cortar e voltar a ligar os filamentos de DNA individuais → danos no DNA
  • Farmacocinética:
    • As formulações dependem do fármaco, mas, em geral, há formulações IV e orais.
    • Metabolismo: hepático
    • Excreção: renal
  • Fármacos nesta classe:
    • Irinotecano
    • Topotecano

Irinotecano

  • Um pró-fármaco convertido em SN-38 (o metabolito ativo que inibe a topoisomerase I) no fígado pelas enzimas carboxilesterases
  • Indicações:
    • Cancro colorretal avançado como parte do regime de quimioterapia FOLFIRI (ácido folínico, fluorouracilo, irinotecano)
    • Também utilizado para indicações “off-label”
  • Efeitos adversos:
    • Mielossupressão
    • Diarreia grave:
      • Precoce (< 24 horas): efeito colinérgico que pode ser tratado com atropina
      • Tardio (2-10 dias): mais grave e pode levar a alterações eletrolíticas
    • Toxicidade pulmonar
    • Nefrotoxicidade
    • Tromboembolismo
    • Extravasamento
Estrutura do irinotecano

Estrutura do irinotecano

Imagem: “Irinotecan” por Fvasconcellos. Licença: Public Domain

Topotecano

  • Liga-se ao agregado DNA/topoisomerase I → estabiliza o complexo de clivagem, prevenindo a ligação de volta da cadeia de DNA clivada → danos no DNA
  • Indicações:
    • Cancro do ovário
    • Cancro do pulmão de pequenas células
    • Cancro cervical
  • Efeitos adversos:
    • Mielossupressão
    • Diarreia (semelhante ao irinotecano)
    • Toxicidade pulmonar
    • ↑ Transaminases, bilirrubina
    • Enterocolite neutropénica
    • Extravasamento

Contraindicações e interações medicamentosas

  • Contraindicações:
    • Hipersensibilidade ao fármaco
    • Mielossupressão grave
    • Disfunção renal grave
    • Gravidez
  • Interações medicamentosas:
    • Topotecano e fatores de estimulação de colónias de granulócitos:
      • ↑ Toxicidade pulmonar/patologia pulmonar intersticial
      • ↑ Mielossupressão
    • Irinotecano:
      • Inibidores de CYP3A4: ↑ metabolito(s) ativo(s) do irinotecano
      • Azolas: ↑ metabolito(s) ativo(s) do irinotecano
    • ↓ Efeitos terapêuticos das vacinas (vivas e inativas)
    • ↑ Efeitos tóxicos das vacinas vivas
Estrutura do topotecano

Estrutura do topotecano

Imagem: “Topotecan” por Fvasconcellos. Licença: Public Domain

Inibidores da Topoisomerase II

Descrição

  • A topoisomerase II introduz uma quebra na cadeia dupla do DNA para aliviar o superenrolamento.
  • Farmacodinâmica:
    • Inibe a topoisomerase II (que corta ambas as cadeias de DNA, alivia o superenrolamento do DNA e volta a ligar as cadeias)
    • Resulta em danos no DNA
  • Farmacocinética:
    • Disponível em formulações orais e IV
    • Metabolismo: hepático
    • Excreção: renal (etoposído), fezes através de excreção biliar (antraciclinas)
    • Fármacos:
      • Antraciclinas
      • Etoposido
      • Teniposido

Etoposido

  • Indicações:
    • Cancro do pulmão de pequenas células
    • Cancro do testículo
  • Efeitos adversos:
    • Mielossupressão
    • Alopecia
    • Hipotensão (com infusão rápida)
    • Extravasamento
    • Malignidades secundárias
  • Contraindicações:
    • Hipersensibilidade ao fármaco
    • Mielossupressão grave
    • Disfunção renal grave
    • Disfunção hepática grave
  • Interações medicamentosas:
    • Etoposido: ↑ efeito anticoagulante dos antagonistas da vitamina K (por exemplo, varfarina)
    • ↓ Efeitos terapêuticos das vacinas (vivas e inativas)
    • ↑ Efeitos tóxicos das vacinas vivas
Estrutura do etoposido

Estrutura do etoposido

Imagem: “Etoposide” por Fvasconcellos. Licença: Public Domain

Teniposido

  • Indicação: leucemia linfoblástica aguda
  • Efeitos adversos:
    • Mielossupressão
    • Alopecia
    • Diarreia, náuseas, vómitos
    • Extravasamento
    • Hipotensão (com infusão rápida)
  • Contraindicação: hipersensibilidade ao fármaco
  • Interações medicamentosas:
    • Pode aumentar os efeitos neurotóxicos da vincristina
    • ↓ Efeitos terapêuticos das vacinas (vivas e inativas)
    • ↑ Efeitos tóxicos das vacinas vivas

Comparação com Outros Agentes Quimioterápicos

Comparação de quimioterapia

Vários fármacos de quimioterapia e os seus efeitos sobre o ciclo celular

Imagem por Lecturio.
Tabela: Comparação dos medicamentos de quimioterapia independentes do ciclo celular
Classe do fármaco Mecanismo
Antibióticos antitumorais:
  • Dactinomicina
  • Mitomicina
Intercalam-se entre bases, o que leva ao bloqueio da síntese de DNA ou de RNA e à prevenção da replicação de DNA
Antraciclinas
  • Inibição da topoisomerase II
  • Intercalação no DNA, levando à inibição de DNA e de RNA
  • Promovem a formação de espécies reativas de oxigénio
    Agentes alquilantes
    • ↓ Síntese de DNA devido à sua alquilação
    • ↓ Replicação de DNA, síntese de proteínas
    Tabela: Comparação dos fármacos de quimioterapia dependentes do ciclo celular
    Classe do fármaco Fase do ciclo celular afetada Mecanismo de ação
    Antifolatos Paragem do ciclo celular na fase S Inibem:
    • Dihidrofolato redutase
    • Timidilato sintase
    Bleomicina Paragem do ciclo celular na fase G2 Liga-se ao DNA, levando a quebras nas cadeias duplas e simples
    Fluoropirimidinas Paragem do ciclo celular na fase S Inibem a timidilato sintase
    Análogos de desoxicitidina Paragem do ciclo celular na fase S Inibem:
    • DNA polimerase
    • Ribonucleótido redutase
    Análogos de purina Paragem do ciclo celular na fase S Inibição da síntese de novo de purinas
    Inibidores da topoisomerase II Paragem do ciclo celular nas fases S e G2 Inibem a topoisomerase II
    Taxanos Paragem do ciclo celular na metáfase da fase M Hiperestabilização dos microtúbulos
    Alcaloides da vinca Paragem do ciclo celular durante a metáfase da fase M Liga-se à beta-tubulina e previne a polimerização de microtúbulos

    Referências

    1. Chu, E. (2021). Cancer chemotherapy. Chapter 54 in Katzung B. G., Vanderah T. W. (Eds.), Basic & Clinical Pharmacology, 15th ed. McGraw-Hill. https://accessmedicine.mhmedical.com/content.aspx?bookid=2988&sectionid=250603422
    2. Lu, Y., Chen, J., Xiao, M., Li, W., Miller, D. (2012). An overview of tubulin inhibitors that interact with the colchicine binding site. Pharm Res 29, pp. 2943–2971. doi.org/10.1007/s11095-012-0828-z
    3. Mukhtar, E., Adhami, V.M., Mukhtar, H. (2014). Targeting microtubules by natural agents for cancer therapy. Mol Cancer Ther 13, pp. 275–284. doi.org/10.1158/1535-7163.MCT-13-0791
    4. Parker, A. L. (2014). Microtubules and their role in cellular stress in cancer. Frontiers. https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fonc.2014.00153/full
    5. Perez, E.A. (2009). Microtubule inhibitors: differentiating tubulin-inhibiting agents based on mechanisms of action, clinical activity, and resistance. Mol Cancer Ther 8, pp. 2086–95. doi.org/10.1158/1535-7163.MCT-09-0366
    6. Cabazitaxel (2021). UpToDate. Retrieved September 25, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/cabazitaxel-drug-information
    7. Docetaxel (2021). UpToDate. Retrieved September 25, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/docetaxel-drug-information
    8. Etoposide (2021). UpToDate. Retrieved September 26, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/etoposide-drug-information
    9. Irinotecan (2021). UpToDate. Retrieved September 26, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/irinotecan-conventional-drug-information
    10. Paclitaxel (2021). UpToDate. Retrieved September 24, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/paclitaxel-conventional-drug-information
    11. Teniposide (2021). UpToDate. Retrieved September 26, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/teniposide-drug-information
    12. Topotecan (2021). UpToDate. Retrieved September 26, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/topotecan-drug-information
    13. Vinblastine (2021). UpToDate. Retrieved September 25, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/vinblastine-drug-information
    14. Vincristine (2021). UpToDate. Retrieved September 25, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/vincristine-conventional-drug-information
    15. Vinorelbine (2021). UpToDate. Retrieved September 25, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/vinorelbine-drug-information

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