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Inhibidores de los Microtúbulos y de la Topoisomerasa

Los inhibidores de los microtúbulos y las topoisomerasas se dirigen a estructuras y procesos celulares para inhibir la proliferación de células cancerosas. Los inhibidores de los microtúbulos actúan sobre el citoesqueleto, mientras que los inhibidores de la topoisomerasa actúan sobre una enzima que es importante en la replicación y transcripción del ADN. El sistema de microtúbulos, junto con los microfilamentos y los filamentos intermedios, forman el citoesqueleto celular. Estos componentes son esenciales para la división celular, el movimiento y la señalización. Los taxanos y los alcaloides de la vinca interfieren con la función de los microtúbulos y, por lo tanto, inhiben la mitosis. La topoisomerasa ayuda a la replicación del ADN mediante la creación de rupturas de cadena doble y simple para liberar el ADN superenrollado. La inhibición de la enzima provoca la terminación de la replicación del ADN y el daño del ADN. Existen múltiples medicamentos quimioterapéuticos en cada clase que comúnmente producen mielosupresión como efecto secundario.

Última actualización: May 9, 2022

Responsabilidad editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Descripción General

Inhibidores de los microtúbulos

  • Agentes quimioterapéuticos que interfieren con el sistema de microtúbulos, afectando la mitosis celular y alterando la forma y la motilidad de las células.
  • Sistema de microtúbulos:
    • Los microtúbulos forman parte del citoesqueleto de las células eucariotas y tienen múltiples funciones:
      • Estructuras dinámicas que se anclan en el centriolo cerca del núcleo
      • Crecimiento direccional: adición y sustracción de subunidades de tubulina
      • Vías para el transporte dentro de la célula por motores moleculares
      • Ensamblan y proporcionan una base para el movimiento de los cromosomas durante la división celular o la mitosis
    • La tubulina alfa y beta son los componentes principales de los microtúbulos.
  • Medicamentos antineoplásicos de esta clase:
    • Taxanos
    • Alcaloides de la vinca
Filamentos del citoesqueleto

Filamentos del citoesqueleto

Imagen por Lecturio.

Inhibidores de la topoisomerasa

  • Medicamentos que ejercen su actividad antineoplásica al alterar las enzimas que facilitan el desenredado y resellado de las hebras de ADN y, en última instancia, impiden la replicación
  • Topoisomerasas:
    • Enzimas que ayudan a desenredar y resellar las hebras de ADN
    • La replicación ocurre a lo largo de la estructura del ADN superenrollado → el ADN se enrolla sobre sí mismo
      • La topoisomerasa libera esto cortando el esqueleto de fosfato.
      • Después de cortar el esqueleto (1 o ambas cadenas de ADN), el ADN puede desenrollarse.
      • Cuando se termina de desenredar, el ADN se vuelve a sellar o ligar.
    • Tipos:
      • Topoisomerasa tipo I: introduce rupturas monocatenarias
      • Topoisomerasa tipo II: realiza rupturas de doble cadena
  • Muchos medicamentos previenen la actividad de la topoisomerasa, lo cual finalmente conduce a la muerte celular.
    • Los antibióticos de fluoroquinolona inhiben la actividad de la topoisomerasa bacteriana.
    • Este mecanismo también es una herramienta en los medicamentos contra el cáncer.
  • Medicamentos quimioterapéuticos de esta clase:
    • Inhibidores de la topoisomerasa I:
      • Irinotecán
      • Topotecán
    • Inhibidores de la topoisomerasa II:
      • Etopósido
      • Tenipósido
      • Antraciclinas (e.g., doxorrubicina)

Taxanos

Descripción

  • Los agentes antineoplásicos se aislaron originalmente de la corteza de un tejo (Taxus brevifolia); posteriormente, se derivaron agentes más nuevos de forma semisintética.
  • Farmacodinamia:
    • Los taxanos alteran el funcionamiento de los microtúbulos.
    • Los microtúbulos son partes esenciales de los husos mitóticos y las estructuras axonales de los nervios.
    • Por lo tanto, el efecto incluye la inhibición de la mitosis, pero también provoca daño axonal (neuropatía)
    • Los taxanos se consideran medicamentos radiosensibilizadores.
  • Farmacocinética:
    • Alrededor del 90% unido a proteínas
    • Metabolismo: sistema hepático P450
    • Excreción: vía hepatobiliar eventualmente excretados en las heces
  • Medicamentos de esta clase:
    • Paclitaxel (producto natural)
    • Docetaxel (análogo semisintético)
    • Cabazitaxel (análogo semisintético)

Paclitaxel

  • Indicaciones:
    • Cáncer de ovario
    • Cáncer de mama
    • Sarcoma de Kaposi
  • Efectos secundarios:
    • Mielosupresión
    • Hipersensibilidad
    • Neuropatía periférica
    • Reacciones cutáneas y alopecia
    • Hipertensión o hipotensión asociada a la infusión, bradicardia
    • Toxicidad gastrointestinal: vómitos, diarrea
    • Insuficiencia hepática: aumento de enzimas hepáticas, bilirrubina
    • Extravasación
Estructura de paclitaxel

Estructura del paclitaxel

Imagen: “Taxol” por Calvero. Licencia: Dominio Público

Docetaxel

  • Indicaciones:
    • Cáncer de mama
    • Adenocarcinoma gástrico
    • Cáncer de cabeza y cuello
    • Cáncer de pulmón de células no pequeñas
    • Cáncer de próstata
  • Efectos secundarios:
    • Mielosupresión
    • Retención de líquidos: como derrame pleural, ascitis, taponamiento cardíaco
    • Hipersensibilidad
    • Toxicidad miocárdica o exacerbación de la disfunción cardíaca
    • Neuropatía periférica
    • Toxicidad gastrointestinal: colitis
    • Oculares: como edema macular cistoide
    • Neoplasia maligna secundaria
    • Síndrome de lisis tumoral

Cabazitaxel

  • Indicación: cáncer de próstata metastásico resistente a la castración (tratamiento previo con docetaxel)
  • Efectos secundarios:
    • Mielosupresión
    • Toxicidad gastrointestinal: vómitos, diarrea
    • Neuropatía periférica
    • Insuficiencia hepática: ↑ enzimas hepáticas, bilirrubina
    • Toxicidad pulmonar
    • Urinarios: hematuria, cistitis
    • Insuficiencia renal

Contraindicaciones e interacciones medicamentosas

  • Contraindicaciones:
    • Neutropenia:
      • Recuentos de neutrófilos < 1 500/mm 3
      • En el sarcoma de Kaposi: recuento de neutrófilos < 1 000/mm 3
    • Reacción de hipersensibilidad previa
  • Interacciones medicamentosas:
    • Antraciclinas: aumentan la cardiotoxicidad
    • Los inhibidores del CYP3A4 (↑ niveles de medicamentos taxanos) incluyen:
      • Ketoconazol
      • Eritromicina
      • Claritromicina
      • Diltiazem
    • ↓ Efectos terapéuticos de las vacunas (vivas e inactivadas)
    • ↑ Efectos tóxicos de las vacunas vivas

Alcaloides de la Vinca

Descripción

  • Medicamentos que inhiben la mitosis al interrumpir el ensamblaje de los microtúbulos
  • Derivados de la planta de bígaro Vinca rosea
  • Farmacodinamia:
    • Inhiben la polimerización de la tubulina
      • Suprimen el movimiento de los microtúbulos a bajas concentraciones
      • Reducen la masa de polímero de los microtúbulos a concentraciones más altas
      • En cualquiera de las concentraciones, conducen a la detención mitótica en la metafase
    • Previenen la división de células cancerosas
  • Farmacocinética:
    • Metabolismo: hepático, a través del CYP3A
    • No atraviesan la barrera hematoencefálica
    • Excreción: sistema hepatobiliar (heces)
  • Medicamentos en esta clase:
    • Vinblastina
    • Vincristina
    • Vinorelbina

Vinblastina

  • Indicaciones:
    • Linfoma de Hodgkin y no Hodgkin
    • Sarcoma de Kaposi
    • Cáncer testicular
    • Histiocitosis de células de Langerhans
  • Efectos secundarios:
    • Mielosupresión
    • Neurotoxicidad: ↓ reflejos tendinosos profundos, parestesia, vértigo, neuritis periférica
    • Cardiovasculares: hipertensión, isquemia miocárdica, angina
    • Dermatológicos: alopecia, dermatitis
    • Extravasación
    • Toxicidad pulmonar: broncoespasmo
    • Toxicidad gastrointestinal: dolor abdominal, diarrea, náuseas, vómitos, estomatitis
    • Síndrome de secreción inadecuada de hormona antidiurética (SIADH, por sus siglas en inglés)

Vincristina

  • Indicaciones:
    • Leucemia linfocítica aguda
    • Linfoma de Hodgkin y no Hodgkin
    • Neuroblastoma
    • Rabdomiosarcoma
    • Tumor de Wilms
  • Efectos secundarios:
    • Mielosupresión
    • Neurotoxicidad: neuropatía periférica
    • Alopecia
    • Toxicidad pulmonar: broncoespasmo
    • Extravasación
    • Toxicidad gastrointestinal: íleo paralítico, vómitos, diarrea, cólicos abdominales
    • SIADH
Estructura de la vincristina

Estructura de la vincristina

Imagen: “Vincristine” por Fvasconcellos. Licencia: Dominio Público

Vinorelbina

  • Indicaciones:
    • Cáncer de pulmón de células no pequeñas
    • Otras indicaciones distintas a la de la ficha incluyen el cáncer de mama metastásico y el cáncer de cuello uterino.
  • Efectos secundarios:
    • Mielosupresión
    • Toxicidad gastrointestinal: íleo paralítico, estreñimiento, obstrucción intestinal
    • Hepatotoxicidad: ↑ transaminasas, bilirrubina
    • Neuropatía periférica
    • Toxicidad pulmonar: broncoespasmo, síndrome de dificultad respiratoria aguda
    • SIADH

Contraindicaciones e interacciones medicamentosas

  • Contraindicaciones:
    • Mielosupresión severa
    • Infección bacteriana activa
    • Vincristina: forma desmielinizante del síndrome de Charcot-Marie-Tooth
  • Interacciones medicamentosas:
    • Inhibidores del CYP3A4: ↑ concentración los medicamentos alcaloides de la vinca
    • ↓ Efectos terapéuticos de las vacunas (vivas e inactivadas)
    • ↑ Efectos tóxicos de las vacunas vivas

Inhibidores de la Topoisomerasa I

Descripción

  • Los inhibidores de la topoisomerasa I se derivan del árbol Camptotheca acuminata.
  • Farmacodinamia:
    • Inhiben la enzima topoisomerasa I
    • Inhiben la topoisomerasa I → no existe enzima para cortar y religar cadenas individuales de ADN → daño en el ADN
  • Farmacocinética:
    • Las formas de dosificación dependen del medicamento, pero en general tiene formas intravenosas y orales.
    • Metabolismo: hepático
    • Excreción: renal
  • Medicamentos en esta clase:
    • Irinotecán
    • Topotecán

Irinotecán

  • Un promedicamento convertido en SN-38 (el metabolito activo que inhibe la topoisomerasa I) en el hígado mediante la enzima carboxilesterasa
  • Indicaciones:
    • Cáncer colorrectal avanzado como parte del régimen de quimioterapia FOLFIRI (ácido folínico, fluorouracilo, irinotecán)
    • También tiene usos distintos al de la ficha
  • Efectos secundarios:
    • Mielosupresión
    • Diarrea severa:
      • Temprana (< 24 horas): efecto colinérgico que se puede tratar con atropina
      • Tardía (2–10 días): más grave y puede conducir a alteraciones electrolíticas
    • Toxicidad pulmonar
    • Nefrotoxicidad
    • Tromboembolismo
    • Extravasación
Estructura del irinotecán

Estructura del irinotecán

Imagen:Irinotecan” por Fvasconcellos. Licencia: Dominio Público

Topotecán

  • Se une al agregado de ADN/topoisomerasa I → estabiliza el complejo escindible, evitando la religación de la hebra de ADN escindida → daño al ADN
  • Indicaciones:
    • Cáncer de ovario
    • Cáncer de pulmón de células pequeñas
    • Cáncer cervicouterino
  • Efectos secundarios:
    • Mielosupresión
    • Diarrea (similar al irinotecán)
    • Toxicidad pulmonar
    • ↑ Transaminasas, bilirrubina
    • Enterocolitis neutropénica
    • Extravasación

Contraindicaciones e interacciones medicamentosas

  • Contraindicaciones:
    • Hipersensibilidad al medicamento
    • Mielosupresión severa
    • Insuficiencia renal grave
    • Embarazo
  • Interacciones medicamentosas:
    • Topotecán y factores estimulantes de colonias de granulocitos:
      • ↑ Toxicidad pulmonar/enfermedad pulmonar intersticial
      • ↑ Mielosupresión
    • Irinotecán:
      • Inhibidores de CYP3A4: ↑ metabolitos activos del irinotecán
      • Azoles: ↑ metabolitos activos del irinotecán
    • ↓ Efectos terapéuticos de las vacunas (vivas e inactivadas)
    • ↑ Efectos tóxicos de las vacunas vivas
Estructura de topotecán

Estructura del topotecán

Imagen: “Topotecan” por Fvasconcellos. Licencia: Dominio Público

Inhibidores de la Topoisomerasa II

Descripción

  • La topoisomerasa II introduce una ruptura de doble cadena en el ADN para liberar el superenrollamiento.
  • Farmacodinamia:
    • Inhiben la topoisomerasa II (que corta ambas hebras de ADN, libera el superenrollamiento del ADN y vuelve a ligar las hebras de ADN)
    • Da como resultado daño en el ADN
  • Farmacocinética:
    • Disponibles en formulaciones intravenosas y orales
    • Metabolismo: hepático
    • Excreción: renal (etopósido), heces por excreción biliar (antraciclinas)
    • Medicamentos:
      • Antraciclinas
      • Etopósido
      • Tenipósido

Etopósido

  • Indicaciones:
    • Cáncer de pulmón de células pequeñas
    • Cáncer testicular
  • Efectos secundarios:
    • Mielosupresión
    • Alopecia
    • Hipotensión (con infusión rápida)
    • Extravasación
    • Neoplasias malignas secundarias
  • Contraindicaciones:
    • Hipersensibilidad al medicamento
    • Mielosupresión severa
    • Insuficiencia renal grave
    • Insuficiencia hepática grave
  • Interacciones medicamentosas:
    • Etopósido: ↑ efecto anticoagulante de los antagonistas de la vitamina K (e.g., warfarina)
    • ↓ Efectos terapéuticos de las vacunas (vivas e inactivadas)
    • ↑ Efectos tóxicos de las vacunas vivas
Estructura del etopósido

Estructura del etopósido

Imagen: “Etoposide” por Fvasconcellos. Licencia: Dominio Público

Tenipósido

  • Indicación: leucemia linfoblástica aguda
  • Efectos secundarios:
    • Mielosupresión
    • Alopecia
    • Diarrea, náuseas, vómitos
    • Extravasación
    • Hipotensión (con infusión rápida)
  • Contraindicación: hipersensibilidad al medicamento
  • Interacciones medicamentosas:
    • Pueden aumentar los efectos neurotóxicos de la vincristina
    • ↓ Efectos terapéuticos de las vacunas (vivas e inactivadas)
    • ↑ Efectos tóxicos de las vacunas vivas

Comparación con Otros Agentes Quimioterapéuticos

Comparación de quimioterapia

Diversos medicamentos de quimioterapia y sus efectos sobre el ciclo celular

Imagen por Lecturio.
Tabla: Comparación de los medicamentos quimioterapéuticos independientes del ciclo celular
Clase del medicamento Mecanismo
Antibióticos antitumorales:
  • Dactinomicina
  • Mitomicina
Se intercalan entre bases, lo que provoca el bloqueo de la síntesis de ADN o ARN y la prevención de la replicación del ADN
Antraciclinas
  • Inhiben la topoisomerasa II
  • Intercalación de ADN, lo que lleva a la inhibición de ADN y ARN
  • Promueven la formación de especies reactivas de oxígeno
    Agentes alquilantes
    • ↓ Síntesis de ADN debido a la alquilación de ADN
    • ↓ Replicación de ADN, síntesis de proteínas
    Tabla: Comparación de los medicamentos quimioterapéuticos dependientes del ciclo celular
    Clase del medicamento Fase del ciclo celular afectada Mecanismo de acción
    Antifolatos Detención del ciclo celular en la fase S Inhiben:
    • Dihidrofolato reductasa
    • Timidilato sintasa
    Bleomicina Detiene del ciclo celular en la fase G2 Se une al ADN, lo que lleva a roturas de las cadenas simples y dobles
    Fluoropirimidinas Detienen el ciclo celular en la fase S Inhiben la timidilato sintasa
    Análogos de la desoxicitidina Detienen el ciclo celular en la fase S Inhiben:
    • ADN polimerasa
    • Ribonucleótido reductasa
    Análogos de la purina Detienen del ciclo celular en la fase S Inhiben la síntesis de purinas de novo
    Inhibidores de la topoisomerasa II Detienen el ciclo celular en las fases S y G2 Inhiben la topoisomerasa II
    Taxanos Detienen el ciclo celular en la metafase de la fase M Hiperestabilizan los microtúbulos
    Alcaloides de la vinca Detienen el ciclo celular durante la metafase de la fase M Se unen a la beta-tubulina y previenen la polimerización de los microtúbulos

    Referencias

    1. Chu, E. (2021). Cancer chemotherapy. Chapter 54 in Katzung B. G., Vanderah T. W. (Eds.),  Basic & Clinical Pharmacology, 15th ed. McGraw-Hill. https://accessmedicine.mhmedical.com/content.aspx?bookid=2988&sectionid=250603422
    2. Lu, Y., Chen, J., Xiao, M., Li, W., Miller, D. (2012). An overview of tubulin inhibitors that interact with the colchicine binding site. Pharm Res 29, pp. 2943–2971. doi.org/10.1007/s11095-012-0828-z
    3. Mukhtar, E., Adhami, V.M., Mukhtar, H. (2014). Targeting microtubules by natural agents for cancer therapy. Mol Cancer Ther 13, pp. 275–284. doi.org/10.1158/1535-7163.MCT-13-0791
    4. Parker, A. L. (2014). Microtubules and their role in cellular stress in cancer. Frontiers. https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fonc.2014.00153/full
    5. Perez, E.A. (2009). Microtubule inhibitors: differentiating tubulin-inhibiting agents based on mechanisms of action, clinical activity, and resistance. Mol Cancer Ther 8, pp. 2086–95. doi.org/10.1158/1535-7163.MCT-09-0366
    6. Cabazitaxel (2021). UpToDate. Retrieved September 25, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/cabazitaxel-drug-information
    7. Docetaxel (2021). UpToDate. Retrieved September 25, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/docetaxel-drug-information
    8. Etoposide (2021). UpToDate. Retrieved September 26, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/etoposide-drug-information
    9. Irinotecan (2021). UpToDate. Retrieved September 26, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/irinotecan-conventional-drug-information
    10. Paclitaxel (2021). UpToDate. Retrieved September 24, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/paclitaxel-conventional-drug-information
    11. Teniposide (2021). UpToDate. Retrieved September 26, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/teniposide-drug-information
    12. Topotecan (2021). UpToDate. Retrieved September 26, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/topotecan-drug-information
    13. Vinblastine (2021). UpToDate. Retrieved September 25, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/vinblastine-drug-information
    14. Vincristine (2021). UpToDate. Retrieved September 25, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/vincristine-conventional-drug-information
    15. Vinorelbine (2021). UpToDate. Retrieved September 25, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/vinorelbine-drug-information

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