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Inhibidores de los Microtúbulos y de la Topoisomerasa

Inhibidores de los Microtúbulos y de la Topoisomerasa

Los inhibidores de los microtúbulos y las topoisomerasas se dirigen a estructuras y procesos celulares para inhibir la proliferación de células cancerosas. Los inhibidores de los microtúbulos actúan sobre el citoesqueleto, mientras que los inhibidores de la topoisomerasa actúan sobre una enzima que es importante en la replicación y transcripción del ADN. El sistema de microtúbulos, junto con los microfilamentos y los filamentos intermedios, forman el citoesqueleto celular. Estos componentes son esenciales para la división celular, el movimiento y la señalización. Los taxanos y los alcaloides de la vinca interfieren con la función de los microtúbulos y, por lo tanto, inhiben la mitosis. La topoisomerasa ayuda a la replicación del ADN mediante la creación de rupturas de cadena doble y simple para liberar el ADN superenrollado. La inhibición de la enzima provoca la terminación de la replicación del ADN y el daño del ADN. Existen múltiples medicamentos quimioterapéuticos en cada clase que comúnmente producen mielosupresión como efecto secundario.

Última actualización: May 9, 2022

Responsabilidad editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Contenido

Descripción General

Alcaloides de la Vinca

Inhibidores de la Topoisomerasa I

Inhibidores de la Topoisomerasa II

Comparación con Otros Agentes Quimioterapéuticos

Descripción General

Inhibidores de los microtúbulos

Agentes quimioterapéuticos que interfieren con el sistema de microtúbulos, afectando la mitosis celular y alterando la forma y la motilidad de las células.
Sistema de microtúbulos:
- Los microtúbulos forman parte del citoesqueleto de las células eucariotas y tienen múltiples funciones:
  - Estructuras dinámicas que se anclan en el centriolo cerca del núcleo
  - Crecimiento direccional: adición y sustracción de subunidades de tubulina
  - Vías para el transporte dentro de la célula por motores moleculares
  - Ensamblan y proporcionan una base para el movimiento de los cromosomas durante la división celular o la mitosis
- La tubulina alfa y beta son los componentes principales de los microtúbulos.
Medicamentos antineoplásicos de esta clase:
- Taxanos
- Alcaloides de la vinca

Filamentos del citoesqueleto — Filamentos del citoesqueleto
Imagen por Lecturio.

Inhibidores de la topoisomerasa

Medicamentos que ejercen su actividad antineoplásica al alterar las enzimas que facilitan el desenredado y resellado de las hebras de ADN y, en última instancia, impiden la replicación
Topoisomerasas:
- Enzimas que ayudan a desenredar y resellar las hebras de ADN
- La replicación ocurre a lo largo de la estructura del ADN superenrollado → el ADN se enrolla sobre sí mismo
  - La topoisomerasa libera esto cortando el esqueleto de fosfato.
  - Después de cortar el esqueleto (1 o ambas cadenas de ADN), el ADN puede desenrollarse.
  - Cuando se termina de desenredar, el ADN se vuelve a sellar o ligar.
- Tipos:
  - Topoisomerasa tipo I: introduce rupturas monocatenarias
  - Topoisomerasa tipo II: realiza rupturas de doble cadena
Muchos medicamentos previenen la actividad de la topoisomerasa, lo cual finalmente conduce a la muerte celular.
- Los antibióticos de fluoroquinolona inhiben la actividad de la topoisomerasa bacteriana.
- Este mecanismo también es una herramienta en los medicamentos contra el cáncer.
Medicamentos quimioterapéuticos de esta clase:
- Inhibidores de la topoisomerasa I:
  - Irinotecán
  - Topotecán
- Inhibidores de la topoisomerasa II:
  - Etopósido
  - Tenipósido
  - Antraciclinas (e.g., doxorrubicina)

Taxanos

Descripción

Los agentes antineoplásicos se aislaron originalmente de la corteza de un tejo (Taxus brevifolia); posteriormente, se derivaron agentes más nuevos de forma semisintética.
Farmacodinamia:
- Los taxanos alteran el funcionamiento de los microtúbulos.
- Los microtúbulos son partes esenciales de los husos mitóticos y las estructuras axonales de los nervios.
- Por lo tanto, el efecto incluye la inhibición de la mitosis, pero también provoca daño axonal (neuropatía)
- Los taxanos se consideran medicamentos radiosensibilizadores.
Farmacocinética:
- Alrededor del 90% unido a proteínas
- Metabolismo: sistema hepático P450
- Excreción: vía hepatobiliar eventualmente excretados en las heces
Medicamentos de esta clase:
- Paclitaxel (producto natural)
- Docetaxel (análogo semisintético)
- Cabazitaxel (análogo semisintético)

Paclitaxel

Indicaciones:
- Cáncer de ovario
- Cáncer de mama
- Sarcoma de Kaposi
Efectos secundarios:
- Mielosupresión
- Hipersensibilidad
- Neuropatía periférica
- Reacciones cutáneas y alopecia
- Hipertensión o hipotensión asociada a la infusión, bradicardia
- Toxicidad gastrointestinal: vómitos, diarrea
- Insuficiencia hepática: aumento de enzimas hepáticas, bilirrubina
- Extravasación

Estructura de paclitaxel — Estructura del paclitaxel
Imagen: “Taxol” por Calvero. Licencia: Dominio Público

Docetaxel

Indicaciones:
- Cáncer de mama
- Adenocarcinoma gástrico
- Cáncer de cabeza y cuello
- Cáncer de pulmón de células no pequeñas
- Cáncer de próstata
Efectos secundarios:
- Mielosupresión
- Retención de líquidos: como derrame pleural, ascitis, taponamiento cardíaco
- Hipersensibilidad
- Toxicidad miocárdica o exacerbación de la disfunción cardíaca
- Neuropatía periférica
- Toxicidad gastrointestinal: colitis
- Oculares: como edema macular cistoide
- Neoplasia maligna secundaria
- Síndrome de lisis tumoral

Cabazitaxel

Indicación: cáncer de próstata metastásico resistente a la castración (tratamiento previo con docetaxel)
Efectos secundarios:
- Mielosupresión
- Toxicidad gastrointestinal: vómitos, diarrea
- Neuropatía periférica
- Insuficiencia hepática: ↑ enzimas hepáticas, bilirrubina
- Toxicidad pulmonar
- Urinarios: hematuria, cistitis
- Insuficiencia renal

Contraindicaciones e interacciones medicamentosas

Contraindicaciones:
- Neutropenia:
  - Recuentos de neutrófilos < 1 500/mm ³
  - En el sarcoma de Kaposi: recuento de neutrófilos < 1 000/mm ³
- Reacción de hipersensibilidad previa
Interacciones medicamentosas:
- Antraciclinas: aumentan la cardiotoxicidad
- Los inhibidores del CYP3A4 (↑ niveles de medicamentos taxanos) incluyen:
  - Ketoconazol
  - Eritromicina
  - Claritromicina
  - Diltiazem
- ↓ Efectos terapéuticos de las vacunas (vivas e inactivadas)
- ↑ Efectos tóxicos de las vacunas vivas

Alcaloides de la Vinca

Descripción

Medicamentos que inhiben la mitosis al interrumpir el ensamblaje de los microtúbulos
Derivados de la planta de bígaro Vinca rosea
Farmacodinamia:
- Inhiben la polimerización de la tubulina
  - Suprimen el movimiento de los microtúbulos a bajas concentraciones
  - Reducen la masa de polímero de los microtúbulos a concentraciones más altas
  - En cualquiera de las concentraciones, conducen a la detención mitótica en la metafase
- Previenen la división de células cancerosas
Farmacocinética:
- Metabolismo: hepático, a través del CYP3A
- No atraviesan la barrera hematoencefálica
- Excreción: sistema hepatobiliar (heces)
Medicamentos en esta clase:
- Vinblastina
- Vincristina
- Vinorelbina

Vinblastina

Indicaciones:
- Linfoma de Hodgkin y no Hodgkin
- Sarcoma de Kaposi
- Cáncer testicular
- Histiocitosis de células de Langerhans
Efectos secundarios:
- Mielosupresión
- Neurotoxicidad: ↓ reflejos tendinosos profundos, parestesia, vértigo, neuritis periférica
- Cardiovasculares: hipertensión, isquemia miocárdica, angina
- Dermatológicos: alopecia, dermatitis
- Extravasación
- Toxicidad pulmonar: broncoespasmo
- Toxicidad gastrointestinal: dolor abdominal, diarrea, náuseas, vómitos, estomatitis
- Síndrome de secreción inadecuada de hormona antidiurética (SIADH, por sus siglas en inglés)

Vincristina

Indicaciones:
- Leucemia linfocítica aguda
- Linfoma de Hodgkin y no Hodgkin
- Neuroblastoma
- Rabdomiosarcoma
- Tumor de Wilms
Efectos secundarios:
- Mielosupresión
- Neurotoxicidad: neuropatía periférica
- Alopecia
- Toxicidad pulmonar: broncoespasmo
- Extravasación
- Toxicidad gastrointestinal: íleo paralítico, vómitos, diarrea, cólicos abdominales
- SIADH

Estructura de la vincristina — Estructura de la vincristina
Imagen: “Vincristine” por Fvasconcellos. Licencia: Dominio Público

Vinorelbina

Indicaciones:
- Cáncer de pulmón de células no pequeñas
- Otras indicaciones distintas a la de la ficha incluyen el cáncer de mama metastásico y el cáncer de cuello uterino.
Efectos secundarios:
- Mielosupresión
- Toxicidad gastrointestinal: íleo paralítico, estreñimiento, obstrucción intestinal
- Hepatotoxicidad: ↑ transaminasas, bilirrubina
- Neuropatía periférica
- Toxicidad pulmonar: broncoespasmo, síndrome de dificultad respiratoria aguda
- SIADH

Contraindicaciones e interacciones medicamentosas

Contraindicaciones:
- Mielosupresión severa
- Infección bacteriana activa
- Vincristina: forma desmielinizante del síndrome de Charcot-Marie-Tooth
Interacciones medicamentosas:
- Inhibidores del CYP3A4: ↑ concentración los medicamentos alcaloides de la vinca
- ↓ Efectos terapéuticos de las vacunas (vivas e inactivadas)
- ↑ Efectos tóxicos de las vacunas vivas

Inhibidores de la Topoisomerasa I

Descripción

Los inhibidores de la topoisomerasa I se derivan del árbol Camptotheca acuminata.
Farmacodinamia:
- Inhiben la enzima topoisomerasa I
- Inhiben la topoisomerasa I → no existe enzima para cortar y religar cadenas individuales de ADN → daño en el ADN
Farmacocinética:
- Las formas de dosificación dependen del medicamento, pero en general tiene formas intravenosas y orales.
- Metabolismo: hepático
- Excreción: renal
Medicamentos en esta clase:
- Irinotecán
- Topotecán

Irinotecán

Un promedicamento convertido en SN-38 (el metabolito activo que inhibe la topoisomerasa I) en el hígado mediante la enzima carboxilesterasa
Indicaciones:
- Cáncer colorrectal avanzado como parte del régimen de quimioterapia FOLFIRI (ácido folínico, fluorouracilo, irinotecán)
- También tiene usos distintos al de la ficha
Efectos secundarios:
- Mielosupresión
- Diarrea severa:
  - Temprana (< 24 horas): efecto colinérgico que se puede tratar con atropina
  - Tardía (2–10 días): más grave y puede conducir a alteraciones electrolíticas
- Toxicidad pulmonar
- Nefrotoxicidad
- Tromboembolismo
- Extravasación

Estructura del irinotecán — Estructura del irinotecán
Imagen: “Irinotecan” por Fvasconcellos. Licencia: Dominio Público

Topotecán

Se une al agregado de ADN/topoisomerasa I → estabiliza el complejo escindible, evitando la religación de la hebra de ADN escindida → daño al ADN
Indicaciones:
- Cáncer de ovario
- Cáncer de pulmón de células pequeñas
- Cáncer cervicouterino
Efectos secundarios:
- Mielosupresión
- Diarrea (similar al irinotecán)
- Toxicidad pulmonar
- ↑ Transaminasas, bilirrubina
- Enterocolitis neutropénica
- Extravasación

Contraindicaciones e interacciones medicamentosas

Contraindicaciones:
- Hipersensibilidad al medicamento
- Mielosupresión severa
- Insuficiencia renal grave
- Embarazo
Interacciones medicamentosas:
- Topotecán y factores estimulantes de colonias de granulocitos:
  - ↑ Toxicidad pulmonar/enfermedad pulmonar intersticial
  - ↑ Mielosupresión
- Irinotecán:
  - Inhibidores de CYP3A4: ↑ metabolitos activos del irinotecán
  - Azoles: ↑ metabolitos activos del irinotecán
- ↓ Efectos terapéuticos de las vacunas (vivas e inactivadas)
- ↑ Efectos tóxicos de las vacunas vivas

Estructura de topotecán — Estructura del topotecán
Imagen: “Topotecan” por Fvasconcellos. Licencia: Dominio Público

Inhibidores de la Topoisomerasa II

Descripción

La topoisomerasa II introduce una ruptura de doble cadena en el ADN para liberar el superenrollamiento.
Farmacodinamia:
- Inhiben la topoisomerasa II (que corta ambas hebras de ADN, libera el superenrollamiento del ADN y vuelve a ligar las hebras de ADN)
- Da como resultado daño en el ADN
Farmacocinética:
- Disponibles en formulaciones intravenosas y orales
- Metabolismo: hepático
- Excreción: renal (etopósido), heces por excreción biliar (antraciclinas)
- Medicamentos:
  - Antraciclinas
  - Etopósido
  - Tenipósido

Etopósido

Indicaciones:
- Cáncer de pulmón de células pequeñas
- Cáncer testicular
Efectos secundarios:
- Mielosupresión
- Alopecia
- Hipotensión (con infusión rápida)
- Extravasación
- Neoplasias malignas secundarias
Contraindicaciones:
- Hipersensibilidad al medicamento
- Mielosupresión severa
- Insuficiencia renal grave
- Insuficiencia hepática grave
Interacciones medicamentosas:
- Etopósido: ↑ efecto anticoagulante de los antagonistas de la vitamina K (e.g., warfarina)
- ↓ Efectos terapéuticos de las vacunas (vivas e inactivadas)
- ↑ Efectos tóxicos de las vacunas vivas

Estructura del etopósido — Estructura del etopósido
Imagen: “Etoposide” por Fvasconcellos. Licencia: Dominio Público

Tenipósido

Indicación: leucemia linfoblástica aguda
Efectos secundarios:
- Mielosupresión
- Alopecia
- Diarrea, náuseas, vómitos
- Extravasación
- Hipotensión (con infusión rápida)
Contraindicación: hipersensibilidad al medicamento
Interacciones medicamentosas:
- Pueden aumentar los efectos neurotóxicos de la vincristina
- ↓ Efectos terapéuticos de las vacunas (vivas e inactivadas)
- ↑ Efectos tóxicos de las vacunas vivas

Comparación con Otros Agentes Quimioterapéuticos

Comparación de quimioterapia — Diversos medicamentos de quimioterapia y sus efectos sobre el ciclo celular
Imagen por Lecturio.

**Tabla: Comparación de los medicamentos quimioterapéuticos independientes del ciclo celular**
Clase del medicamento	Mecanismo
Antibióticos antitumorales: Dactinomicina Mitomicina	Se intercalan entre bases, lo que provoca el bloqueo de la síntesis de ADN o ARN y la prevención de la replicación del ADN
Antraciclinas	Inhiben la topoisomerasa II Intercalación de ADN, lo que lleva a la inhibición de ADN y ARN Promueven la formación de especies reactivas de oxígeno
Agentes alquilantes	↓ Síntesis de ADN debido a la alquilación de ADN ↓ Replicación de ADN, síntesis de proteínas

**Tabla: Comparación de los medicamentos quimioterapéuticos dependientes del ciclo celular**
Clase del medicamento	Fase del ciclo celular afectada	Mecanismo de acción
Antifolatos	Detención del ciclo celular en la fase S	Inhiben: Dihidrofolato reductasa Timidilato sintasa
Bleomicina	Detiene del ciclo celular en la fase G2	Se une al ADN, lo que lleva a roturas de las cadenas simples y dobles
Fluoropirimidinas	Detienen el ciclo celular en la fase S	Inhiben la timidilato sintasa
Análogos de la desoxicitidina	Detienen el ciclo celular en la fase S	Inhiben: ADN polimerasa Ribonucleótido reductasa
Análogos de la purina	Detienen del ciclo celular en la fase S	Inhiben la síntesis de purinas de novo
Inhibidores de la topoisomerasa II	Detienen el ciclo celular en las fases S y G2	Inhiben la topoisomerasa II
Taxanos	Detienen el ciclo celular en la metafase de la fase M	Hiperestabilizan los microtúbulos
Alcaloides de la vinca	Detienen el ciclo celular durante la metafase de la fase M	Se unen a la beta-tubulina y previenen la polimerización de los microtúbulos

Referencias

Chu, E. (2021). Cancer chemotherapy. Chapter 54 in Katzung B. G., Vanderah T. W. (Eds.), Basic & Clinical Pharmacology, 15th ed. McGraw-Hill. https://accessmedicine.mhmedical.com/content.aspx?bookid=2988&sectionid=250603422
Lu, Y., Chen, J., Xiao, M., Li, W., Miller, D. (2012). An overview of tubulin inhibitors that interact with the colchicine binding site. Pharm Res 29, pp. 2943–2971. doi.org/10.1007/s11095-012-0828-z
Mukhtar, E., Adhami, V.M., Mukhtar, H. (2014). Targeting microtubules by natural agents for cancer therapy. Mol Cancer Ther 13, pp. 275–284. doi.org/10.1158/1535-7163.MCT-13-0791
Parker, A. L. (2014). Microtubules and their role in cellular stress in cancer. Frontiers. https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fonc.2014.00153/full
Perez, E.A. (2009). Microtubule inhibitors: differentiating tubulin-inhibiting agents based on mechanisms of action, clinical activity, and resistance. Mol Cancer Ther 8, pp. 2086–95. doi.org/10.1158/1535-7163.MCT-09-0366
Cabazitaxel (2021). UpToDate. Retrieved September 25, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/cabazitaxel-drug-information
Docetaxel (2021). UpToDate. Retrieved September 25, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/docetaxel-drug-information
Etoposide (2021). UpToDate. Retrieved September 26, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/etoposide-drug-information
Irinotecan (2021). UpToDate. Retrieved September 26, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/irinotecan-conventional-drug-information
Paclitaxel (2021). UpToDate. Retrieved September 24, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/paclitaxel-conventional-drug-information
Teniposide (2021). UpToDate. Retrieved September 26, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/teniposide-drug-information
Topotecan (2021). UpToDate. Retrieved September 26, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/topotecan-drug-information
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