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Inibidores da Anidrase Carbónica

Os inibidores da anidrase carbónica (CAIs, da sigla em inglês) bloqueiam as enzimas da anidrase carbónica no túbulo contornado proximal, inibindo a reabsorção de bicarbonato de sódio (NaHCO 3 ), o que resulta em diurese e acidose metabólica. Os inibidores da anidrase carbónica também bloqueiam a anidrase carbónica presente nos olhos e células gliais, o que resulta na diminuição do humor aquoso e da produção de LCR, respetivamente. A acetazolamida é o prototipo de CAI. Os inibidores da anidrase carbónica são usados principalmente para o tratamento da doença de altitude ("altitude sickness"), edema em doentes com alcalose metabólica, glaucoma e, às vezes, como tratamento adjuvante para certos tipos de epilepsia e aumento da pressão intracraniana. Os inibidores da anidrase carbónica não são usados para o tratamento da hipertensão.

Última atualização: 19 Apr, 2022

Responsibilidade editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Estrutura Química e Farmacodinâmica

Definição

Os inibidores da anidrase carbónica (CAIs) são diuréticos que bloqueiam as enzimas da anidrase carbónica.

  • Os fármacos desta classe incluem:
    • Acetazolamida (o prototipo de CAI)
    • Metazolamida
  • As enzimas da anidrase carbónica são encontradas nos:
    • Túbulos contornados proximais (PCTs, pela sigla em inglês) dos rins: envolvidos na reabsorção de HCO 3
    • Olhos: envolvidos na produção de humor aquoso
    • Células gliais no cérebro: envolvidas na produção de LCR

Estrutura química

A acetazolamida é uma sulfonamida.

Estrutura química da acetazolamida

Estrutura química da acetazolamida

Imagem: “Acetazolamide” por Ayacop. Licença: Public Domain

Antecedentes: reabsorção de HCO 3 no túbulo proximal

O bicarbonato não pode ser reabsorvido diretamente pelos rins; deve ser convertido em CO 2 no lúmen e depois reconvertido em HCO 3 dentro da célula. Esta reação ocorre pelos seguintes processos:

  • O trocador de iões Na + -H + 3 ( NHE3 ) reabsorve Na + e secreta H + .
  • O H + secretado combina-se com o HCO 3 filtrado para formar H 2 CO 3 no lúmen tubular.
  • H2CO3é convertido em H2O e CO2 pela anidrase carbónica apical-IV.
  • O CO 2 se difunde livremente através da membrana apical de volta para a célula.
  • A anidrase carbónica intracelular-II converte CO 2 e H 2 O em H 2 CO 3.
  • Depois a H 2 CO 3 dissocia-se em H + e HCO 3 :
    • O H + é reciclado durante o processo através da secreção por NHE3.
    • HCO 3 é absorvido através da membrana basolateral via:
      • Cotransportador Na + -HCO 3
      • Trocador de cloreto HCO 3
  • Resultados finais de todo o processo:
    • Excreção de H +
    • Absorção de HCO 3
  • Eficiência: 80% do HCO 3 filtrado é reabsorvido no túbulo contornado proximal em circunstâncias normais.
Reabsorção de bicarbonato no túbulo proximal

Reabsorção de bicarbonato no túbulo proximal
NHE3: trocador de iões Na + -H + 3
CA-IV: anidrase carbónica IV
CA-II: anidrase carbónica II


Imagem por Lecturio. Licença: CC BY-NC-SA 4.0

Mecanismo de ação dos CAIs

  • Inibição não competitiva das anidrases carbónicas (CA-IV e CA-II) que catalisam a reação carbónica: H 2 CO 3 ⇄ HCO 3 + H + ⇄ CO 2 + H 2 O
  • A anidrase carbónica catalisa ambos:
    • Desidratação de H 2 CO 3 no lúmen apical do túbulo contornado proximal
    • Hidratação de CO 2 nas células epiteliais do túbulo contornado proximal
  • Inibição da anidrase carbónica:
    • Mantém o HCO 3 nos túbulos renais (em doses seguras máximas, os CAIs inibem cerca de 45% da reabsorção de HCO 3 total)
    • Impede a secreção de HCO 3 no humor aquoso nos olhos
    • Impede a secreção de HCO 3 do LCR no cérebro

Efeitos fisiológicos

Uso dos CAIs resulta em:

  • ↑ excreção de HCO 3 levando a:
    • Acidose metabólica hiperclorémica
    • Alcalinização da urina
  • ↑ Excreção de Na + → água segue Na + → diurese:
    • Devido à atividade reduzida do trocador Na + / H +
    • Após vários dias, a reabsorção compensatória de Na + aumenta em outras partes do nefrónio → a diurese diminui significativamente
  • ↓ Pressão intraocular (PIO) devido à ↓ produção de humor aquoso
  • ↓ Pressão intracraniana (PIC) devido à ↓ produção de LCR

Farmacocinética

Tabela: Farmacocinética dos inibidores da anidrase carbónica
Fármaco Absorção Distribuição Metabolismo Excreção
Acetazolamida
  • Rapidamente absorvido
  • Biodisponibilidade:> 90%
  • Início da atividade:
    • Oral: 1‒2 horas
    • IV: 2‒10 minutos
  • Ligação às proteínas: 95%
  • V d : 0,3 L / kg
Não metabolizado
  • Na urina, como fármaco inalterado
  • Semi-vida: 2,5‒9 horas
Metazolamida
  • Absorção mais lenta em comparação com acetazolamida
  • Pico da atividade: 6‒8 horas
  • Ligação às proteínas: 55%
  • V d : 17‒23 L
Lentamente no trato GI
  • Urina (25% como droga inalterada)
  • Semi-vida: 14 horas
V d: volume de distribuição

Indicações

  • Doentes com edema que apresentam alcalose metabólica
  • Doença de altitude:
    • A hipóxia hipobárica leva à alcalose respiratória, que requer que os rins compensassem com ↑ da excreção de HCO 3 e / ou ↓ da excreção de H +
    • A acetazolamida leva à excreção de ↑ HCO 3, o que melhora o equilíbrio ácido-base
    • O aumento da carga de ácido permite que o corpo tenha ciclos respiratórios mais rápidos e profundos para aumentar O 2 o suficiente sem elevar o pH sérico.
  • Glaucoma
  • Epilepsia centrencefálica (terapia adjuvante, funciona através de um mecanismo desconhecido)
  • Usos adicionais “off-label”:
    • Hipertensão intracraniana idiopática e hidrocefalia de pressão normal
    • Doença pulmonar obstrutiva crónica hipercápnica estável (usada como estimulante respiratório)
    • Alcalose metabólica
    • Prevenção de cálculos renais de cistina

Efeitos Adversos e Contraindicações

Efeitos adversos

  • Perturbações eletrolíticas e da glicose:
    • Acidose metabólica
    • Hipocalemia
    • Hiponatremia
    • Hiperglicemia ou hipoglicemia
  • Miopia / visão desfocada
  • Sintomas do SNC (sistema nervoso central):
    • Tonturas
    • Cefaleias
    • Sonolência / fadiga
    • Parestesias

Contraindicações

  • Alergias a fármacos “sulfa”
  • Doença hepática e / ou renal grave
  • Insuficiência Adrenocortical
  • Hiponatremia
  • Hipocalemia

Precauções

Os inibidores da anidrase carbónica devem ser usados com cautela nos seguintes grupos:

  • Doentes com acidose respiratória
  • Doentes nos quais uma alteração no estado da consciência não é aceitável (por exemplo, operadores de máquina)
  • Diabetes (pode alterar o controlo da glicose)
  • Doença hepática ou renal leve a moderada
  • Doentes idosos (podem ser mais sensíveis aos efeitos adversos)
  • Gravidez e aleitamento (os dados são limitados)

Comparação de Medicamentos

Alguns dos outros diuréticos mais comuns incluem diuréticos tiazídicos (por exemplo, hidroclorotiazida), diuréticos de ansa (por exemplo, furosemida), diuréticos poupadores de K + (por exemplo, espironolactona) e diuréticos osmóticos (por exemplo, manitol).

Tabela: Comparação de diuréticos
Fármaco Mecanismo Efeito fisiológico Indicação
Diurético tiazídico: Hidroclorotiazida ↓ Reabsorção de NaCl no DCT através da inibição do cotransportador Na + / Cl
  • ↓ Pressão arterial
  • ↓ Edema
  • Hipertensão arterial
  • Edema
Diurético de ansa: Furosemida Inibe o co-transportador luminal Na + / K + / Cl no ramo ascendente espesso da ansa de Henle
  • ↓ Edema
  • ↓ Pressão arterial
  • Edema / ascite
  • ICC
  • Hipertensão arterial
Diurético poupador de potássio: Espironolactona
  • ↓ Reabsorção de Na através dos canais ENaC no ducto coletor (DC)
  • Inibição dos recetores de aldosterona no DC
  • ↓ Pressão arterial
  • ↓ Edema
  • Não causa ↑ excreção de K +
  • Efeitos anti-androgénicos
  • ICC
  • Edema / ascite
  • Hipertensão arterial
  • Hirsutismo em mulheres
  • Hiperaldosteronismo primário
Inibidor da anidrase carbónica: Acetazolamida Inibe a hidratação de CO 2 nas células epiteliais PCT e a desidratação de H 2 CO 3 no lúmen de PCT; resulta na excreção de ↑ HCO 3 e Na +
  • ↑ Excreção urinária de HCO 3 → acidose metabólica
  • ↓ Pressão intraocular
  • Edema em doentes com alcalose metabólica
  • Doença de altitude
  • ↑ Pressão intraocular
  • Off label: hidrocefalia de pressão normal
Diuréticos osmóticos: Manitol ↑ Pressão osmótica no filtrado glomerular → ↑ fluido tubular e evita a reabsorção de água
  • ↓ Água livre
  • ↓ Volume de sangue cerebral
  • Aumento da pressão intracraniana
  • Pressão intraocular aumentada
PCT: túbulo contornado proximal
DCT: túbulo contornado distal
ICC: insuficiência cardíaca congestiva
Diuréticos

Os locais de ação dentro do nefrónio para as classes de fármacos diuréticos

Imagem por Lecturio. Licença: CC BY-NC-SA 4.0

Referências

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    2. https://www.uptodate.com/contents/methazolamide-drug-information
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  6. Stuart, M.C., Kouimtzi, M., Hill, S.R. (Eds.). (2009). WHO Model Formulary 2008. World Health Organization. p. 439.
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  8. Low, EV, et al. (2012). Identifying the lowest effective dose of acetazolamide for the prophylaxis of acute mountain sickness: Systematic review and meta-analysis. BMJ. 345, e6779. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23081689/
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  11. Katayama, F., Miura, H., Takanashi, S. (2002). Long-term effectiveness and side effects of acetazolamide as an adjunct to other anticonvulsants in the treatment of refractory epilepsies. Brain Dev. 24 (3), 150‒154. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11934510/
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  14. Platt, D., Griggs, RC (2012). Use of acetazolamide in sulfonamide-allergic patients with neurologic channelopathies. Arch Neurol. 69 (4), 527‒529. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22158718/

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