Inibidores da Anidrase Carbónica

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Os inibidores da anidrase carbónica (IAC) bloqueiam as enzimas da anidrase carbónica no túbulo contornado proximal, inibindo a reabsorção de bicarbonato de sódio (NaHCO ₃ ), o que resulta em diurese e acidose metabólica. Os inibidores da anidrase carbónica também bloqueiam a anidrase carbónica presente nos olhos e células gliais, o que resulta na diminuição do humor aquoso e da produção de LCR, respetivamente. A acetazolamida é o prototipo de IAC. Os inibidores da anidrase carbónica são usados principalmente para o tratamento da doença de altitude ("altitude sickness"), edema em doentes com alcalose metabólica, glaucoma e, às vezes, como tratamento adjuvante para certos tipos de epilepsia e aumento da pressão intracraniana. Os inibidores da anidrase carbónica não são usados para o tratamento da hipertensão.

Última atualização: Oct 1, 2023

Responsibilidade editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Conteúdo

Estrutura Química e Farmacodinâmica

Farmacocinética

Indicações

Efeitos Adversos e Contraindicações

Comparação de Medicamentos

Referências

Estrutura Química e Farmacodinâmica

Definição

Os inibidores da anidrase carbónica (IAC) são diuréticos que bloqueiam as enzimas da anidrase carbónica.

Os fármacos desta classe incluem:
- Acetazolamida (o prototipo de IAC)
- Metazolamida
As enzimas da anidrase carbónica são encontradas nos:
- Túbulos contornados proximais (TCPs) dos rins: envolvidos na reabsorção de HCO₃
- Olhos: envolvidos na produção de humor aquoso
- Células gliais no cérebro: envolvidas na produção de LCR

Estrutura química

A acetazolamida é uma sulfonamida.

Antecedentes: reabsorção de HCO ₃^– no túbulo proximal

O bicarbonato não pode ser reabsorvido diretamente pelos rins; deve ser convertido em CO ₂ no lúmen e depois reconvertido em HCO ₃^– dentro da célula. Esta reação ocorre pelos seguintes processos:

O trocador de iões Na ⁺ -H ⁺ 3 ( NHE3 ) reabsorve Na ⁺ e secreta H ⁺ .
O H ⁺ secretado combina-se com o HCO ₃ filtrado ^– para formar H ₂ CO ₃ no lúmen tubular.
H₂CO₃é convertido em H₂O e CO₂ pela anidrase carbónica apical-IV.
O CO ₂ se difunde livremente através da membrana apical de volta para a célula.
A anidrase carbónica intracelular-II converte CO ₂ e H ₂ O em H ₂ CO _3.
Depois a H ₂ CO ₃ dissocia-se em H ⁺ e HCO ₃^– :
- O H ⁺ é reciclado durante o processo através da secreção por NHE3.
- HCO ₃^– é absorvido através da membrana basolateral via:
  - Cotransportador Na ⁺ -HCO ₃^–
  - Trocador de cloreto HCO ₃^–
Resultados finais de todo o processo:
- Excreção de H ⁺
- Absorção de HCO ₃^–
Eficiência: 80% do HCO ₃^– filtrado é reabsorvido no túbulo contornado proximal em circunstâncias normais.

Reabsorção de bicarbonato no túbulo proximal
NHE3: trocador de iões Na ⁺ -H ⁺ 3
CA-IV: anidrase carbónica IV
CA-II: anidrase carbónica II

Imagem por Lecturio. Licença: CC BY-NC-SA 4.0

Mecanismo de ação dos IACs

Inibição não competitiva das anidrases carbónicas (CA-IV e CA-II) que catalisam a reação carbónica: H₂CO₃ ⇄ HCO₃^– + H ⁺ ⇄ CO₂ + H₂O
A anidrase carbónica catalisa ambos:
- Desidratação de H₂CO₃ no lúmen apical do túbulo contornado proximal
- Hidratação de CO₂ nas células epiteliais do túbulo contornado proximal
Inibição da anidrase carbónica:
- Mantém o HCO₃^– nos túbulos renais (em doses seguras máximas, os IACs inibem cerca de 45% da reabsorção de HCO₃^– total)
- Impede a secreção de HCO₃^– no humor aquoso nos olhos
- Impede a secreção de HCO₃^– do LCR no cérebro

Efeitos fisiológicos

Uso dos IACs resulta em:

↑ excreção de HCO ₃^– levando a:
- Acidose metabólica hiperclorémica
- Alcalinização da urina
↑ Excreção de Na ⁺ → água segue Na ⁺ → diurese:
- Devido à atividade reduzida do trocador Na ⁺ / H ⁺
- Após vários dias, a reabsorção compensatória de Na ⁺ aumenta em outras partes do nefrónio → a diurese diminui significativamente
↓ Pressão intraocular (PIO) devido à ↓ produção de humor aquoso
↓ Pressão intracraniana (PIC) devido à ↓ produção de LCR

Vídeos recomendados

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Diuretics – Drugs in Hypertension

3:39

Renal reabsorption of HCO3 – Acid Base Balance

Farmacocinética

**Tabela: Farmacocinética dos inibidores da anidrase carbónica**
Fármaco	Absorção	Distribuição	Metabolismo	Excreção
Acetazolamida	Rapidamente absorvido Biodisponibilidade:> 90% Início da atividade: Oral: 1‒2 horas IV: 2‒10 minutos	Ligação às proteínas: 95% V _d : 0,3 L / kg	Não metabolizado	Na urina, como fármaco inalterado Semi-vida: 2,5‒9 horas
Metazolamida	Absorção mais lenta em comparação com acetazolamida Pico da atividade: 6‒8 horas	Ligação às proteínas: 55% V _d : 17‒23 L	Lentamente no trato GI	Urina (25% como droga inalterada) Semi-vida: 14 horas

V _d: volume de distribuição

Indicações

Doentes com edema que apresentam alcalose metabólica
Doença de altitude:
- A hipóxia hipobárica leva à alcalose respiratória, que requer que os rins compensassem com ↑ da excreção de HCO ₃^– e / ou ↓ da excreção de H ⁺
- A acetazolamida leva à excreção de ↑ HCO ₃^–, o que melhora o equilíbrio ácido-base
- O aumento da carga de ácido permite que o corpo tenha ciclos respiratórios mais rápidos e profundos para aumentar O ₂ o suficiente sem elevar o pH sérico.
Glaucoma
Epilepsia centrencefálica (terapia adjuvante, funciona através de um mecanismo desconhecido)
Usos adicionais “off-label”:
- Hipertensão intracraniana idiopática e hidrocefalia de pressão normal
- Doença pulmonar obstrutiva crónica hipercápnica estável (usada como estimulante respiratório)
- Alcalose metabólica
- Prevenção de cálculos renais de cistina

Efeitos Adversos e Contraindicações

Efeitos adversos

Perturbações eletrolíticas e da glicose:
- Acidose metabólica
- Hipocalemia
- Hiponatremia
- Hiperglicemia ou hipoglicemia
Miopia / visão desfocada
Sintomas do SNC (sistema nervoso central):
- Tonturas
- Cefaleias
- Sonolência / fadiga
- Parestesias

Contraindicações

Alergias a fármacos “sulfa”
Doença hepática e / ou renal grave
Insuficiência Adrenocortical
Hiponatremia
Hipocalemia

Precauções

Os inibidores da anidrase carbónica devem ser usados com cautela nos seguintes grupos:

Doentes com acidose respiratória
Doentes nos quais uma alteração no estado da consciência não é aceitável (por exemplo, operadores de máquina)
Diabetes (pode alterar o controlo da glicose)
Doença hepática ou renal leve a moderada
Doentes idosos (podem ser mais sensíveis aos efeitos adversos)
Gravidez e aleitamento (os dados são limitados)

Comparação de Medicamentos

Alguns dos outros diuréticos mais comuns incluem diuréticos tiazídicos (por exemplo, hidroclorotiazida), diuréticos de ansa (por exemplo, furosemida), diuréticos poupadores de K ⁺ (por exemplo, espironolactona) e diuréticos osmóticos (por exemplo, manitol).

**Tabela: Comparação de diuréticos**
Fármaco	Mecanismo	Efeito fisiológico	Indicação
Diurético tiazídico: Hidroclorotiazida	↓ Reabsorção de NaCl no TCD através da inibição do cotransportador Na ⁺ / Cl ^–	↓ Pressão arterial ↓ Edema	Hipertensão arterial Edema
Diurético de ansa: Furosemida	Inibe o co-transportador luminal Na ⁺ / K ⁺ / Cl ^– no ramo ascendente espesso da ansa de Henle	↓ Edema ↓ Pressão arterial	Edema / ascite IC Hipertensão arterial
Diurético poupador de potássio: Espironolactona	↓ Reabsorção de Na através dos canais ENaC no ducto coletor (DC) Inibição dos recetores de aldosterona no DC	↓ Pressão arterial ↓ Edema Não causa ↑ excreção de K ⁺ Efeitos anti-androgénicos	IC Edema / ascite Hipertensão arterial Hirsutismo em mulheres Hiperaldosteronismo primário
Inibidor da anidrase carbónica: Acetazolamida	Inibe a hidratação de CO ₂ nas células epiteliais dos TCPs e a desidratação de H ₂ CO ₃ no lúmen dos TCPs; resulta na excreção de ↑ HCO ₃^– e Na ⁺	↑ Excreção urinária de HCO ₃^– → acidose metabólica ↓ Pressão intraocular	Edema em doentes com alcalose metabólica Doença de altitude ↑ Pressão intraocular Off label: hidrocefalia de pressão normal
Diuréticos osmóticos: Manitol	↑ Pressão osmótica no filtrado glomerular → ↑ fluido tubular e evita a reabsorção de água	↓ Água livre ↓ Volume de sangue cerebral	Aumento da pressão intracraniana Pressão intraocular aumentada

TCP: túbulo contornado proximal
TCD: túbulo contornado distal
IC: insuficiência cardíaca

Diuréticos — Os locais de ação dentro do nefrónio para as classes de fármacos diuréticos
Imagem por Lecturio. Licença: CC BY-NC-SA 4.0

Referências

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