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Inhibidores de la Anhidrasa Carbónica

Los inhibidores de la anhidrasa carbónica bloquean las enzimas de la anhidrasa carbónica en el túbulo contorneado proximal, inhibiendo la reabsorción de bicarbonato de sodio (NaHCO3), lo que provoca diuresis y acidosis metabólica. Los inhibidores de la anhidrasa carbónica también bloquean la anhidrasa carbónica presente en los ojos y en las células gliales, lo que provoca una disminución en la producción de humor acuoso y de líquido cefalorraquídeo (LCR) respectivamente. La acetazolamida es el prototipo de los inhibidores de la anhidrasa carbónica. Los inhibidores de la anhidrasa carbónica se utilizan principalmente para el tratamiento de la enfermedad de las alturas, edema en pacientes con alcalosis metabólica, glaucoma y, a veces, como tratamiento adyuvante para ciertos tipos de epilepsias y pacientes con aumento de la presión intracraneal. Los inhibidores de la anhidrasa carbónica no se utilizan para el tratamiento de la hipertensión.

Última actualización: 10 Jun, 2022

Responsabilidad editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Estructura Química y Farmacodinamia

Definición

Los inhibidores de la anhidrasa carbónica son diuréticos que bloquean las enzimas de la anhidrasa carbónica.

  • Los medicamentos de esta clase incluyen:
    • Acetazolamida (el prototipo de inhibidor de la anhidrasa carbónica)
    • Metazolamida
  • Las enzimas de la anhidrasa carbónica se encuentran en:
    • Túbulos contorneados proximales de los riñones: participan en la reabsorción de HCO3
    • Ojos: participan en la producción del humor acuoso
    • Células gliales del cerebro: participan en la producción del LCR

Estructura química

La acetazolamida es una sulfonamida.

Estructura química de la acetazolamida

Estructura química de la acetazolamida

Imagen: “Acetazolamida” por Ayacop. Licencia: Dominio Público

Visión General: Reabsorción de HCO3 en el túbulo proximal

El bicarbonato no puede ser reabsorbido directamente por los riñones; primero debe ser convertido en CO2 en el lumen y luego reconvertido en HCO3 una vez dentro de la célula. Esta reacción se produce a través de los siguientes procesos:

  • El antiportador de Na+-H+ 3 reabsorbe Na+ y secreta H+.
  • El H+ secretado se combina con el HCO3 para formar H2CO3 en el lumen tubular.
  • El H2CO3 es convertido en H2O y CO2 por la anhidrasa carbónica-IV en la región apical.
  • El CO2 se difunde libremente a través de la membrana apical de vuelta a la célula.
  • La anhidrasa carbónica intracelular II convierte el CO2 y el H2O en H2CO3.
  • El H2CO3 se disocia entonces en H+ y HCO3:
    • El H+ se recicla mediante su secreción a través del antiportador de Na+-H+ 3.
    • El HCO3 se absorbe a través de la membrana basolateral vía:
      • Cotransportador Na+-HCO3
      • Intercambiador cloruro–HCO3
  • Efectos netos de todo el proceso:
    • Excreción de H+
    • Absorción de HCO3
  • Eficiencia: el 80% del HCO3 filtrado se reabsorbe en el túbulo contorneado proximal en condiciones normales.
Reabsorción de bicarbonato en el túbulo proximal

Reabsorción de bicarbonato en el túbulo proximal
NHE3: Intercambiador de Na+-H+ 3
CA-IV: anhidrasa carbónica IV
CA-II: anhidrasa carbónica II


Imagen por Lecturio. Licencia: CC BY-NC-SA 4.0

Mecanismo de acción de los inhibidores de la anhidrasa carbónica

  • Inhiben de manera no competitiva las anhidrasas carbónicas (CA-IV y CA-II) que catalizan la reacción carbónica: H2CO3 ⇄ HCO3 + H+ ⇄ CO2 + H2O
  • La anhidrasa carbónica cataliza dos procesos:
    • Deshidratación de H2CO3 en el lumen apical del túbulo contorneado proximal
    • Hidratación del CO2 en las células epiteliales del túbulo contorneado proximal
  • Inhibición de la anhidrasa carbónica:
    • Mantiene el HCO3 en los túbulos renales (a dosis máximas seguras, los inhibidores de la anhidrasa carbónica inhiben alrededor del 45% de la reabsorción total de HCO3)
    • Evita la secreción de HCO3 en el humor acuoso de los ojos
    • Evita la secreción de HCO3 en el LCR del cerebro

Efectos fisiológicos

El uso de los inhibidores de la anhidrasa carbónica causa:

  • ↑ Excreción de HCO3 que conduce a:
    • Acidosis metabólica hiperclorémica
    • Alcalinización de la orina
  • ↑ Excreción de Na+ → el agua sigue al Na+ → diuresis:
    • Debido a la reducción de la actividad del intercambiador Na+/H+
    • Después de varios días, la reabsorción compensatoria de Na+ aumenta en otras partes de la nefrona → la diuresis se ralentiza significativamente
  • ↓ Presión intraocular (PIO) debido a ↓ producción de humor acuoso
  • ↓ Presión intracraneal (PIC) debido a ↓ producción de LCR

Farmacocinética

Tabla: Farmacocinética de los inhibidores de la anhidrasa carbónica
Medicamento Absorción Distribución Metabolismo Excreción
Acetazolamida
  • Se absorbe rápidamente
  • Biodisponibilidad: > 90%
  • Inicio de acción:
    • Oral: 1‒2 horas
    • Intravenosa: 2‒10 minutos
  • Unión a proteínas: 95%
  • Vd: 0,3 L/kg
No se metaboliza
  • En la orina, como medicamento inalterado
  • Vida media: 2,5‒9 horas
Metazolamida
  • Absorción más lenta en comparación con la acetazolamida
  • Pico de acción: 6‒8 horas
  • Unión a proteínas: 55%
  • Vd: 17‒23 L
Lento, dentro del tracto gastrointestinal
  • Orina (25% como medicamento inalterado)
  • Vida media: 14 horas
Vd: volumen de distribución

Indicaciones

  • Pacientes con edema que tienen alcalosis metabólica
  • Enfermedad de las alturas:
    • La hipoxia hipobárica conduce a una alcalosis respiratoria, provocando que los riñones compensen con una excreción ↑ de HCO3 y/o una excreción ↓ de H+
    • La acetazolamida provoca una excreción ↑ de HCO3, mejorando el estado ácido-base
    • El aumento de la carga ácida permite que el cuerpo realice respiraciones más rápidas y profundas para aportar suficiente O2 sin elevar el pH sérico.
  • Glaucoma
  • Epilepsia centroencefalica (terapia adyuvante, actúa a través de un mecanismo desconocido)
  • Usos adicionales distintos al de la ficha técnica:
    • Hipertensión intracraneal idiopática e hidrocefalia de presión normal
    • Enfermedad pulmonar obstructiva crónica estable e hipercápnica (utilizada como estimulante respiratorio)
    • Alcalosis metabólica
    • Prevención de cálculos renales de cistina

Efectos Secundarios y Contraindicaciones

Efectos secundarios

  • Alteraciones electrolíticas y de la glucosa:
    • Acidosis metabólica
    • Hipopotasemia
    • Hiponatremia
    • Hiperglucemia o hipoglucemia
  • Miopía/visión borrosa
  • Síntomas del sistema nervioso central (SNC):
    • Mareo
    • Cefalea
    • Somnolencia/fatiga
    • Parestesias

Contraindicaciones

  • Alergias a las sulfamidas
  • Enfermedad hepática y/o renal grave
  • Insuficiencia corticosuprarrenal
  • Hiponatremia
  • Hipopotasemia

Precauciones

Los inhibidores de la anhidrasa carbónica deben utilizarse con precaución en las siguientes poblaciones:

  • Pacientes con acidosis respiratoria
  • Pacientes que deben mantener una buena agudeza mental (e.g., operadores de máquinas)
  • Diabetes (puede alterar el control de la glucosa)
  • Enfermedad hepática o renal de leve a moderada
  • Pacientes de edad avanzada (pueden ser más sensibles a los efectos secundarios)
  • Embarazo y lactancia (evidencia limitada)

Comparación de Medicamentos

Algunos de los otros diuréticos más comunes son los diuréticos tiazídicos (e.g., hidroclorotiazida), diuréticos de asa (e.g., furosemida), diuréticos ahorradores de K+ (e.g., espironolactona) y diuréticos osmóticos (e.g., manitol).

Tabla: Comparación de los diuréticos
Medicamento Mecanismo Efecto fisiológico Indicación
Diurético tiazídico: Hidroclorotiazida ↓ Reabsorción de NaCl en el TCD a través de la inhibición del cotransportador de Na+/Cl
  • ↓ Presión arterial
  • ↓ Edema
  • Hipertensión
  • Edema
Diurético de asa: Furosemida Inhibe el cotransportador luminal de Na+/K+/Cl en la rama ascendente gruesa del asa de Henle
  • ↓ Edema
  • ↓ Presión arterial
  • Edema/ascitis
  • ICC
  • Hipertensión
Diurético ahorrador de potasio: Espironolactona
  • ↓ Reabsorción de Na a través de los canales ENaC en el túbulo colector
  • Inhibición de los receptores de aldosterona en el túbulo colector
  • ↓ Presión arterial
  • ↓ Edema
  • No causa ↑ en la excreción de K+
  • Efectos antiandrogénicos
  • ICC
  • Edema/ascitis
  • Hipertensión
  • Hirsutismo en las mujeres
  • Hiperaldosteronismo primario
Inhibidor de la anhidrasa carbónica: Acetazolamida Inhibe tanto la hidratación del CO2 en las células epiteliales del TCP como la deshidratación del H2CO3 en el lumen del TCP; provocando una excreción ↑ de HCO3 y Na+
  • ↑ Excreción urinaria de HCO3 → acidosis metabólica
  • ↓ Presión intraocular
  • Edema en pacientes con alcalosis metabólica
  • Enfermedad de las alturas
  • ↑ Presión intraocular
  • Uso distinto al de la ficha técnica: hidrocefalia de presión normal
Diuréticos osmóticos: Manitol ↑ Presión osmótica en el filtrado glomerular → ↑ líquido tubular e impide la reabsorción de agua
  • ↓ Agua libre
  • ↓ Volumen sanguíneo cerebral
  • Aumento de la presión intracraneal
  • Aumento de la presión intraocular
TCP: túbulo contorneado proximal
TCD: túbulo contorneado distal
ICC: insuficiencia cardíaca congestiva
Diuréticos

Los sitios de acción, dentro de la nefrona, para las clases de medicamentos diuréticos

Imagen por Lecturio. Licencia: CC BY-NC-SA 4.0

Referencias

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