Inhibidores de la Anhidrasa Carbónica

Los inhibidores de la anhidrasa carbónica bloquean las enzimas de la anhidrasa carbónica en el túbulo contorneado proximal, inhibiendo la reabsorción de bicarbonato de sodio (NaHCO₃), lo que provoca diuresis y acidosis metabólica. Los inhibidores de la anhidrasa carbónica también bloquean la anhidrasa carbónica presente en los ojos y en las células gliales, lo que provoca una disminución en la producción de humor acuoso y de líquido cefalorraquídeo (LCR) respectivamente. La acetazolamida es el prototipo de los inhibidores de la anhidrasa carbónica. Los inhibidores de la anhidrasa carbónica se utilizan principalmente para el tratamiento de la enfermedad de las alturas, edema en pacientes con alcalosis metabólica, glaucoma y, a veces, como tratamiento adyuvante para ciertos tipos de epilepsias y pacientes con aumento de la presión intracraneal. Los inhibidores de la anhidrasa carbónica no se utilizan para el tratamiento de la hipertensión.

Última actualización: Jul 9, 2023

Responsabilidad editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Contenido

Estructura Química y Farmacodinamia

Farmacocinética

Indicaciones

Efectos Secundarios y Contraindicaciones

Comparación de Medicamentos

Referencias

Estructura Química y Farmacodinamia

Definición

Los inhibidores de la anhidrasa carbónica son diuréticos que bloquean las enzimas de la anhidrasa carbónica.

Los medicamentos de esta clase incluyen:
- Acetazolamida (el prototipo de inhibidor de la anhidrasa carbónica)
- Metazolamida
Las enzimas de la anhidrasa carbónica se encuentran en:
- Túbulos contorneados proximales de los riñones: participan en la reabsorción de HCO₃^–
- Ojos: participan en la producción del humor acuoso
- Células gliales del cerebro: participan en la producción del LCR

Estructura química

La acetazolamida es una sulfonamida.

Visión General: Reabsorción de HCO₃^– en el túbulo proximal

El bicarbonato no puede ser reabsorbido directamente por los riñones; primero debe ser convertido en CO₂ en el lumen y luego reconvertido en HCO₃^– una vez dentro de la célula. Esta reacción se produce a través de los siguientes procesos:

El antiportador de Na⁺-H⁺ 3 reabsorbe Na⁺ y secreta H⁺.
El H⁺ secretado se combina con el HCO₃^{^–} para formar H₂CO₃ en el lumen tubular.
El H₂CO₃ es convertido en H₂O y CO₂ por la anhidrasa carbónica-IV en la región apical.
El CO₂ se difunde libremente a través de la membrana apical de vuelta a la célula.
La anhidrasa carbónica intracelular II convierte el CO₂ y el H₂O en H₂CO₃.
El H₂CO₃ se disocia entonces en H⁺ y HCO₃^{^–}:
- El H⁺ se recicla mediante su secreción a través del antiportador de Na⁺-H⁺ 3.
- El HCO₃^– se absorbe a través de la membrana basolateral vía:
  - Cotransportador Na⁺-HCO₃^–
  - Intercambiador cloruro–HCO₃^–
Efectos netos de todo el proceso:
- Excreción de H⁺
- Absorción de HCO₃^–
Eficiencia: el 80% del HCO₃^– filtrado se reabsorbe en el túbulo contorneado proximal en condiciones normales.

Reabsorción de bicarbonato en el túbulo proximal
NHE3: Intercambiador de Na⁺-H⁺ 3
CA-IV: anhidrasa carbónica IV
CA-II: anhidrasa carbónica II

Imagen por Lecturio. Licencia: CC BY-NC-SA 4.0

Mecanismo de acción de los inhibidores de la anhidrasa carbónica

Inhiben de manera no competitiva las anhidrasas carbónicas (CA-IV y CA-II) que catalizan la reacción carbónica: H₂CO₃ ⇄ HCO₃^{^–} + H⁺ ⇄ CO₂ + H₂O
La anhidrasa carbónica cataliza dos procesos:
- Deshidratación de H₂CO₃ en el lumen apical del túbulo contorneado proximal
- Hidratación del CO₂ en las células epiteliales del túbulo contorneado proximal
Inhibición de la anhidrasa carbónica:
- Mantiene el HCO₃^– en los túbulos renales (a dosis máximas seguras, los inhibidores de la anhidrasa carbónica inhiben alrededor del 45% de la reabsorción total de HCO₃^–)
- Evita la secreción de HCO₃^– en el humor acuoso de los ojos
- Evita la secreción de HCO₃^– en el LCR del cerebro

Efectos fisiológicos

El uso de los inhibidores de la anhidrasa carbónica causa:

↑ Excreción de HCO₃^– que conduce a:
- Acidosis metabólica hiperclorémica
- Alcalinización de la orina
↑ Excreción de Na⁺ → el agua sigue al Na⁺ → diuresis:
- Debido a la reducción de la actividad del intercambiador Na⁺/H⁺
- Después de varios días, la reabsorción compensatoria de Na⁺ aumenta en otras partes de la nefrona → la diuresis se ralentiza significativamente
↓ Presión intraocular (PIO) debido a ↓ producción de humor acuoso
↓ Presión intracraneal (PIC) debido a ↓ producción de LCR

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Farmacocinética

**Tabla: Farmacocinética de los inhibidores de la anhidrasa carbónica**
Medicamento	Absorción	Distribución	Metabolismo	Excreción
Acetazolamida	Se absorbe rápidamente Biodisponibilidad: > 90% Inicio de acción: Oral: 1‒2 horas Intravenosa: 2‒10 minutos	Unión a proteínas: 95% V_d: 0,3 L/kg	No se metaboliza	En la orina, como medicamento inalterado Vida media: 2,5‒9 horas
Metazolamida	Absorción más lenta en comparación con la acetazolamida Pico de acción: 6‒8 horas	Unión a proteínas: 55% V_d: 17‒23 L	Lento, dentro del tracto gastrointestinal	Orina (25% como medicamento inalterado) Vida media: 14 horas

V_d: volumen de distribución

Indicaciones

Pacientes con edema que tienen alcalosis metabólica
Enfermedad de las alturas:
- La hipoxia hipobárica conduce a una alcalosis respiratoria, provocando que los riñones compensen con una excreción ↑ de HCO₃^– y/o una excreción ↓ de H⁺
- La acetazolamida provoca una excreción ↑ de HCO₃^–, mejorando el estado ácido-base
- El aumento de la carga ácida permite que el cuerpo realice respiraciones más rápidas y profundas para aportar suficiente O₂ sin elevar el pH sérico.
Glaucoma
Epilepsia centroencefalica (terapia adyuvante, actúa a través de un mecanismo desconocido)
Usos adicionales distintos al de la ficha técnica:
- Hipertensión intracraneal idiopática e hidrocefalia de presión normal
- Enfermedad pulmonar obstructiva crónica estable e hipercápnica (utilizada como estimulante respiratorio)
- Alcalosis metabólica
- Prevención de cálculos renales de cistina

Efectos Secundarios y Contraindicaciones

Efectos secundarios

Alteraciones electrolíticas y de la glucosa:
- Acidosis metabólica
- Hipopotasemia
- Hiponatremia
- Hiperglucemia o hipoglucemia
Miopía/visión borrosa
Síntomas del sistema nervioso central (SNC):
- Mareo
- Cefalea
- Somnolencia/fatiga
- Parestesias

Contraindicaciones

Alergias a las sulfamidas
Enfermedad hepática y/o renal grave
Insuficiencia corticosuprarrenal
Hiponatremia
Hipopotasemia

Precauciones

Los inhibidores de la anhidrasa carbónica deben utilizarse con precaución en las siguientes poblaciones:

Pacientes con acidosis respiratoria
Pacientes que deben mantener una buena agudeza mental (e.g., operadores de máquinas)
Diabetes (puede alterar el control de la glucosa)
Enfermedad hepática o renal de leve a moderada
Pacientes de edad avanzada (pueden ser más sensibles a los efectos secundarios)
Embarazo y lactancia (evidencia limitada)

Comparación de Medicamentos

Algunos de los otros diuréticos más comunes son los diuréticos tiazídicos (e.g., hidroclorotiazida), diuréticos de asa (e.g., furosemida), diuréticos ahorradores de K⁺ (e.g., espironolactona) y diuréticos osmóticos (e.g., manitol).

**Tabla: Comparación de los diuréticos**
Medicamento	Mecanismo	Efecto fisiológico	Indicación
Diurético tiazídico: Hidroclorotiazida	↓ Reabsorción de NaCl en el TCD a través de la inhibición del cotransportador de Na⁺/Cl^–	↓ Presión arterial ↓ Edema	Hipertensión Edema
Diurético de asa: Furosemida	Inhibe el cotransportador luminal de Na⁺/K⁺/Cl^– en la rama ascendente gruesa del asa de Henle	↓ Edema ↓ Presión arterial	Edema/ascitis Insuficiencia cardíaca Hipertensión
Diurético ahorrador de potasio: Espironolactona	↓ Reabsorción de Na a través de los canales ENaC en el túbulo colector Inhibición de los receptores de aldosterona en el túbulo colector	↓ Presión arterial ↓ Edema No causa ↑ en la excreción de K⁺ Efectos antiandrogénicos	Insuficiencia cardíaca Edema/ascitis Hipertensión Hirsutismo en las mujeres Hiperaldosteronismo primario
Inhibidor de la anhidrasa carbónica: Acetazolamida	Inhibe tanto la hidratación del CO₂ en las células epiteliales del TCP como la deshidratación del H₂CO₃ en el lumen del TCP; provocando una excreción ↑ de HCO₃^– y Na⁺	↑ Excreción urinaria de HCO₃^– → acidosis metabólica ↓ Presión intraocular	Edema en pacientes con alcalosis metabólica Enfermedad de las alturas ↑ Presión intraocular Uso distinto al de la ficha técnica: hidrocefalia de presión normal
Diuréticos osmóticos: Manitol	↑ Presión osmótica en el filtrado glomerular → ↑ líquido tubular e impide la reabsorción de agua	↓ Agua libre ↓ Volumen sanguíneo cerebral	Aumento de la presión intracraneal Aumento de la presión intraocular

TCP: túbulo contorneado proximal
TCD: túbulo contorneado distal

Diuréticos — Los sitios de acción, dentro de la nefrona, para las clases de medicamentos diuréticos
Imagen por Lecturio. Licencia: CC BY-NC-SA 4.0

Referencias

UpToDate Lexicomp Drug Topic Pages: Acetazolamide; methazolamide. Retrieved June 17, 2021, from
1. https://www.uptodate.com/contents/acetazolamide-drug-information
2. https://www.uptodate.com/contents/methazolamide-drug-information
Ives, H.E. (2012). Agentes diuréticos. In Katzung, B.G., Masters, S.B., Trevor, A.J. (Eds.) Basic and Clinical Pharmacology, 12th Ed. pp. 256‒258.
Kassamali, R., Sica, D.A. (2011). Acetazolamide: A forgotten diuretic agent. Cardiol Rev. 19(6), 276‒278. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21983315/
Van Berkel, M.A., Elefritz, J.L. (2018). Evaluating off-label uses of acetazolamide. Am J Health Syst Pharm. 75(8), 524‒531. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29626002/
Smith, S.V., Friedman, D.I. (2017). The idiopathic intracranial hypertension treatment trial: A review of the outcomes. Headache. 57(8). 1303–1310. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28758206/
Stuart, M.C., Kouimtzi, M., Hill, S.R. (Eds.). (2009). WHO Model Formulary 2008. World Health Organization. p. 439.
World Health Organization. (2019). World Health Organization model list of essential medicines: 21st list 2019. Geneva: World Health Organization.
Low, E.V., et al. (2012). Identifying the lowest effective dose of acetazolamide for the prophylaxis of acute mountain sickness: Systematic review and meta-analysis. BMJ. 345, e6779. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23081689/
Saito, H., et al. (2011). Adverse effects of intravenous acetazolamide administration for evaluation of cerebrovascular reactivity using brain perfusion single-photon emission computed tomography in patients with major cerebral artery steno-occlusive diseases. Neurol Med Chir (Tokyo). 51(7), 479‒483. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21785240/
Coote, J.H. (1991). Pharmacological control of altitude sickness. Trends Pharmacol Sci. 12(12), 450‒455. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1792688/
Katayama, F., Miura, H., Takanashi, S. (2002). Long-term effectiveness and side effects of acetazolamide as an adjunct to other anticonvulsants in the treatment of refractory epilepsies. Brain Dev. 24(3), 150‒154. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11934510/
Zaidi, F.H., Kinnear, P.E. (2004). Acetazolamide, alternate carbonic anhydrase inhibitors, and hypoglycemic agents: Comparing enzymatic with diuresis induced metabolic acidosis following intraocular surgery in diabetes. Br J Ophthalmol. 88(5), 714‒715. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15090429/
Moviat, M., et al. (2006). Acetazolamide-mediated decrease in strong ion difference accounts for the correction of metabolic alkalosis in critically ill patients. Crit Care. 10(1), R14. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16420662/
Platt, D., Griggs, R.C. (2012). Use of acetazolamide in sulfonamide-allergic patients with neurologic channelopathies. Arch Neurol. 69(4), 527‒529. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22158718/

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