Inflamação

A inflamação é um conjunto complexo de respostas contra infeções e lesões com envolvimento de leucócitos, sendo estes os principais mediadores celulares na defesa do organismo contra organismos patogénicos. A inflamação também pode ser observada em resposta à lesão tecidual no processo de cicatrização de feridas. Os 5 sinais cardinais da inflamação são a dor, calor, rubor, edema e perda de função. A principal resposta celular envolve neutrófilos e macrófagos que promovem a fagocitose e lise do microrganismo subjacente ou a reparação do tecido necrosado após lesão. A inflamação pode ser patológica se for prolongada ou quando processos normais desenvolvem uma resposta excessiva (como na aterosclerose). Existem vários mediadores de inflamação que se sobrepõem à imunidade inata quando respondem a estímulos prejudiciais. A inflamação pode tornar-se crónica, resultando na formação de granulomas, dano tecidual e perda da função do órgão.

Última atualização: Jun 28, 2022

Responsibilidade editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Introdução e Sinais Clássicos

A inflamação é um conjunto complexo de respostas à infeção e lesão, com envolvimento de leucócitos, sendo estes os principais mediadores celulares na defesa do organismo contra microrganismos patogénicos. A inflamação também pode ser observada como resposta a lesões de tecidos no processo de cicatrização de feridas.

Respostas inflamatórias

Tipos:

  • Fisiológica (e.g., cicatrização de feridas, infeção localizada)
  • Patológica (e.g., malignidade, inflamação crónica)

Desencadeantes da inflamação aguda:

  • Infeções/toxinas microbianas:
    • Bacteriana (maioritariamente)
    • Vírica
    • Fúngica
    • Parasitária
  • Lesões físicas ou químicas:
    • Lesão térmica
    • Radiação
    • Químicos ambientais
  • Corpos estranhos:
    • Farpas
    • Sujidade, vidro ou ferrugem em feridas
    • Suturas cirúrgicas
  • Tecido necrótico por isquemia ou trauma
  • Trombo
  • Ácido úrico (pela degradação do DNA nas células)
  • Mediadores de mastócitos, macrófagos e fibroblastos

Características da inflamação aguda:

  • Início imediato (minutos)
  • Curta duração: resolução em poucos dias
  • Sinais e sintomas clássicos
  • Resposta primária dos neutrófilos:
    • Remoção de agentes patogénicos e células/tecidos necróticos
    • Ponte para a imunidade inata
    • Início da reparação tecidual
    • Libertação de proteases que podem danificar tecidos normais

Características da inflamação crónica:

  • Início lento (dias)
  • Longa duração: meses ou anos
  • Sinais ou sintomas mais específicos
  • Os monócitos em circulação transformam-se em macrófagos nos tecidos → degradam detritos e medeiam o processo de resolução versus cicatrização

Inflamação inata:

  • Com controlo e equílibrio da resposta pró-inflamatória e anti-inflamatória
  • Com potencial para causar dano
Contraste inflamação aguda e crônica

Diferenças entre a inflamação aguda e crónica

Imagem por Lecturio.

Sinais clássicos (termos latinos)

  • Rubor (vermelhidão): por ↑ fluxo sanguíneo e acumulação no local de lesão ou inflamação
  • Calor: pela combinação do fluxo sanguíneo e da reação local
  • Tumor (edema/tumefação): pelos mediadores inflamatórios →↑ extravasamento de líquido → edema
  • Dor (dolor): mediada por citocinas, bradicinina e prostaglandinas
  • Perda de função (functio laesa): resulta de danos nos tecidos
Resposta inflamatória aguda

Resposta inflamatória aguda

Imagem por Lecturio.

Mediadores da Inflamação

Existem vários mediadores da inflamação que atraem células inflamatórias para os locais de lesão e se sobrepõem à imunidade inata em resposta a estímulos prejudiciais.

Resposta celular primária (leucócitos)

  • Neutrófilos
  • Macrófagos e monócitos
  • Mastócitos e basófilos

Mediadores da inflamação

  • Proteínas de fase aguda (e.g., proteína C reativa (PCR))
  • Citocinas: proteínas de sinalização libertadas pelas células imunes
    • Interleucinas:
      • Pró-inflamatórias: IL-1β, IL-6, IL-8, interferão (IFN)-γ
      • Anti-inflamatórias: IL-4, IL-10, IL-13
    • Fator de necrose tumoral (TNF, pela sigla em inglês)
  • Espécies reativas de oxigénio (ROS, pela sigla em inglês)
  • Fator ativador de plaquetas:
    • Constituído por fosfolípidos de membrana
    • Provoca vasodilatação, ↑ permeabilidade vascular e ativação plaquetária
    • Também é uma citocina
  • Metabolitos do ácido araquidónico (AA):
    • Prostaglandinas → vasodilatação; aumento da permeabilidade vascular
    • Prostaciclina (prostaglandina I2 (PGI2)) → vasodilatação; inibe a agregação plaquetária
    • Tromboxano A2 → vasoconstrição; promove a agregação plaquetária (efeito oposto da prostaciclina)
    • Leucotrienos (pró-inflamatórios) → vasoconstrição, broncoespasmo, ↑ permeabilidade vascular

Reagentes de fase aguda (RFAs)

  • Sob a influência de citocinas (IL-6), os hepatócitos produzem RFAs.
  • São produzidos > 30 RFAs.
  • Utilizados como marcadores laboratoriais de inflamação aguda
Tabela: Reagentes de fase aguda (RFAs) selecionados
Reagente Função
PCR
  • Ativa a cascata do complemento → promove a fagocitose
  • Sensível, mas não específica
  • ↑ em 12 horas após o início
  • Semi-vida: 24 horas
VS
  • Taxa a que os eritrócitos se depositam no fundo de um pequeno tubo
  • A taxa ↑ quando estão presentes proteínas inflamatórias
  • Não específica
Haptoglobina
  • Ligação ao ferro para ↓ disponibilidade para agentes patogénicos
  • Remove o heme livre da hemólise (o heme é um oxidante → dano celular)
ASA Promove o recrutamento de células imunes ao local da inflamação
VS: velocidade de hemossedimentação
ASA: amilóide sérica A

Fisiologia da Inflamação Aguda

Processo geral

  • Reconhecimento da lesão → fase de resposta vascular → fase de resposta celular (recrutamento de neutrófilos, fagocitose e morte, libertação de mediadores) → edema tecidual
  • Fases da defesa:
    • 1.º: os macrófagos residentes iniciam a fagocitose.
    • 2.º: extravasamento de neutrófilos induzido por quimiocinas
    • 3.º: extravasamento de monócitos → macrófagos teciduais (fagocitose)
    • 4.º: ↑ produção de células pela medula óssea

Reconhecimento de lesão tecidual

  • Dano tecidual → estimulação de padrões moleculares associados a agentes patogénicos (PAMPs, pela sigla em inglês)
  • Os neutrófilos migram em resposta à infeção e reconhecem estas moléculas:
    • PAMPs (de agentes patogénicos, como bactérias):
      • RNA de cadeia dupla (dsRNA, pela sigla em inglês)
      • Zonas de DNA não metilado (presente em bactérias, não em humanos)
      • Lipopolissacarídeos
      • Manose
      • Fosforilcolina
    • Padrões moleculares associados a danos (DAMPs, pela sigla em inglês):
      • Presentes em tecido morto; os neutrófilos respondem para degradar este tecido
      • Parte do sistema de defesa do hospedeiro
      • Também podem promover respostas inflamatórias patológicas em doenças inflamatórias crónicas (e.g., artrite reumatóide, lúpus eritematoso sistémico, aterosclerose, doença de Alzheimer e cancro)
    • Opsoninas: proteínas que induzem a fagocitose
      • IgG
      • Fragmentos de complemento
    • Recetores de reconhecimento de padrões (RRPs):
      • TLR: expresso em células sentinela, como os macrófagos
      • Pentraxinas: proteínas envolvidas em respostas imunológicas, incluindo a PCR e a amilóide sérica
    • Recetores imunológicos: recetores Fc, recetores do complemento
  • PAMPs e DAMPs → ativam citocinas e quimiocinas pró-inflamatórias →
    • As células endoteliais nos vasos sanguíneos libertam prostaglandinas e óxido nítrico.
    • Os mastócitos e os basófilos libertam histamina.
    • As plaquetas libertam prostaglandinas e serotonina.

Fase de resposta vascular

Vasodilatação:

  • Promove maior fluxo sanguíneo para o tecido
  • Permite a entrega de células e mediadores ao tecido lesado para resposta
  • Mediadores da resposta vascular:
    • Desgranulação de mastócitos → libertação de histamina → relaxamento do músculo liso (vasodilatação) → ↑ fluxo sanguíneo
    • Óxido nítrico (sintetizado pelo endotélio e macrófagos) → vasodilatação → ↑ fluxo sanguíneo
    • Eicosanóides (prostaglandinas e leucotrienos): também causam vasodilatação

Aumento da permeabilidade:

  • Causa deslocamento do líquido extracelular
  • Atrasa o fluxo sanguíneo e permite o recrutamento de células
  • Depósito de mediadores circulantes no local da lesão
  • Resposta precoce (em minutos) → lesão endotelial direta e mediada por:
    • Histamina
    • Bradicinina
    • Leucotrienos
  • A resposta tardia (horas mais tarde) ocorre por dano mediado por leucócitos através de:
    • Citocinas:
      • IL-1
      • TNF
    • ROS
    • Prostaglandinas
  • O edema ocorre por:
    • ↑ Permeabilidade endotelial
    • Dano endotelial
    • Vasodilatação e estase

A libertação celular de substâncias químicas provoca:

  • Vasoconstrição transitória devido à contração das células endoteliais
  • Seguida por retração das células endoteliais → vasodilatação
  • ↑ Permeabilidade vascular → exsudação de fluido e células no tecido → deslocamento de fluido

Fase de resposta celular

Recrutamento de neutrófilos:

  • Substâncias quimiotáticas:
    • N-formil metionina (na parede das células bacterianas)
    • Leucotrieno B4
    • Complemento C5a
    • Fator ativador de plaquetas
    • Quimiocinas:
      • Ativação de integrinas leucocitárias
      • Atração de leucócitos para remoção da corrente sanguínea
      • Ativação de funções antimicrobianas
  • Movimento e adesão:
    • As células endoteliais expressam E-seletina e P-seletina sob a influência de TNF e IL-1 →
    • Ligação à glicoproteína sialyl-Lewis X nos neutrófilos →
    • As células endoteliais expressam ICAM-1 (molécula de adesão intercelular 1, uma glicoproteína também conhecida como CD54) e quimiocinas que ativam as integrinas nos neutrófilos →
    • Ativação e adesão de neutrófilos
  • Transmigração:
    • Quimiotaxia: neutrófilos ativados por quimiocinas
    • Diapedese (também conhecida como extravasamento de leucócitos): os neutrófilos movem-se para o local da inflamação

Fagocitose e morte:

  • Transmigração de neutrófilos →
  • Fagocitose: os neutrófilos ligam-se aos RRPs → a membrana envolve o microrganismo →
  • Morte de leucócitos → destruição dos microrganismos por:
    • Explosão oxidativa: as ROS causam a morte dos agentes patogénicos
    • As proteases lisossómicas degradam os agentes patogénicos
  • Via do complemento → morte celular pela formação de um complexo de ataque à membrana (CAM)
    • Definição de complemento:
      • Uma coleção de proteínas circulantes do fígado e proteínas sintetizadas pelos macrófagos
      • Uma cascata de ativação desencadeada por complexos antigénio-anticorpo, polissacarídeos bacterianos, agregação de IgA
    • Os fragmentos do complemento ativados provocam:
      • Vasodilatação
      • ↑ Permeabilidade
      • Adesão leucocitária
      • Quimiotaxia
      • Ativação de neutrófilos
    • Os fragmentos do complemento são pró-inflamatórios:
      • C3a e C5a são agentes quimiotáticos potentes (recrutam e ativam neutrófilos).
      • C3b induz opsonização (reconhecimento e direcionamento de partículas invasoras para a fagocitose) → neutrófilos e macrófagos ligam-se e promovem a morte de agentes patogénicos
      • C3b e clivagem de outros fatores do complemento formam um CAM → lise de microrganismos

Libertação do mediador:

  • Estímulos inflamatórios nos fosfolípidos da membrana → cascata de metabolitos do AA:
    • A via COX é pró-inflamatória e produz:
      • Prostaglandinas → vasodilatação, ↑ permeabilidade vascular
      • PGI2 → vasodilatação, inibição da agregação plaquetária
      • Tromboxano A2 → vasoconstrição, promoção da agregação plaquetária (efeito oposto da prostaciclina)
    • A via da lipoxigenase produz:
      • Leucotrienos (pró-inflamatórios) → vasoconstrição, broncoespasmo, ↑ permeabilidade vascular
      • Lipoxinas (anti-inflamatórias) → inibição da adesão de neutrófilos e quimiotaxia
  • ROS: associadas a morte de leucócitos
  • Fator ativador de plaquetas: plaquetas ativadas desencadeiam cascatas de cininas e fatores da coagulação → dor e coagulação
Interação de várias quimiocinas

Interação de várias quimiocinas:
Vários ligandos e recetores ligam-se e promovem o extravasamento de neutrófilos.
C3a e C5a: complemento
ICAM-1: molécula de adesão intercelular 1
LPS: lipopolissacarídeos
TNF-α: fator de necrose tumoral alfa

Imagem por Lecturio.

Edema tecidual

  • O fluido no espaço intersticial apresenta ↑ quantidades de proteína e fibrinogénio:
    • O fibrinogénio promove a coagulação para conter o agente patogénico
    • Migração de granulócitos e monócitos → extravasamento para o tecido → edema
  • Fator XIIa (fator Hageman):
    • Ativa a cascata de cininas → bradicinina →
      • Dor
      • ↑ Permeabilidade vascular → edema
    • Ativa a via da coagulação → formação de coágulo
    • Ativa indiretamente o sistema fibrinolítico (anticoagulação) ao mesmo tempo que a coagulação →
      • Degradação da fibrina para limitar a coagulação
      • Ativação da cascata do complemento envolvida na fagocitose e morte
  • Fator IIa (trombina):
    • Desencadeia inflamação aguda
    • Clivagem do fibrinogénio em fibrina → produtos de divisão da fibrina

Consequências da Inflamação Aguda

A inflamação pode resolver, formar abcessos ou tornar-se crónica.

  • Resolução:
    • Mediada por IL-10 e fator de crescimento transformador beta (TGF-beta, pela sigla em inglês; citocinas anti-inflamatórias)
    • A maioria dos mediadores inflamatórios decompõe-se autonomamente (e.g., eicosanóides).
    • Neutrófilos:
      • Morte cerca de 10 horas após o extravasamento
      • Sofrem apoptose
      • Digestão por macrófagos
    • Os macrófagos teciduais removem os agentes patogénicos e detritos celulares → reparação tecidual → cicatrização de feridas
    • Sistema linfático → resolução do edema
  • A cicatrização pode ocorrer devido a:
    • Ausência de células estaminais
    • Substituição por tecido fibrótico
  • A formação de abcesso pode ocorrer:
    • Por microrganismos piogénicos
    • Mediada por IL-1 e TNF-alfa
    • Morte de neutrófilos, macrófagos e tecido necrosado resultam na formação de pus.
    • O pus é rodeado por tecido fibrótico com formação de uma cápsula fibrosa → abcesso
  • Efeitos sistémicos da inflamação aguda:
    • Sépsis
    • Hipotensão (pela vasodilatação induzida por citocinas)
    • Trombose (pelos mediadores que promovem a ativação de plaquetas e fatores de coagulação)
  • Inflamação crónica:
    • Mediada por IL-6 e IL-12
    • Associada à ativação de células T auxiliares → infiltração de tecido
    • Inflamação contínua e não controlada → dano tecidual e necrose

Inflamação Crónica

A inflamação aguda com lesão persistente pode condicionar inflamação crónica. A inflamação crónica também pode ocorrer em infeções víricas e patologias autoimunes.

Descrição geral da inflamação crónica

  • Os linfócitos e macrófagos são as principais células envolvidas.
  • Pode ser prolongada (semanas a anos)
  • É um componente central de várias patologias crónicas:
    • Doenças autoimunes, como:
      • Artrite reumatóide
      • Lúpus eritematoso sistémico
      • Esclerose múltipla
    • Doenças neurodegenerativas
    • Inflamação granulomatosa, como a tuberculose (TB)
    • Cancro
    • Doença pulmonar obstrutiva crónica (DPOC)
    • Doença inflamatória intestinal:
      • Doença de Crohn
      • Colite ulcerosa

Etiologia

  • Falha na remoção completa do agente patogénico (e.g., TB)
  • Estímulos persistentes (e.g., um corpo estranho inalado, como a sílica)
  • Resposta inflamatória com produção de dano oxidativo contínuo estimulando a inflamação crónica (e.g., aterosclerose)

Mediadores da inflamação crónica

  • Macrófagos:
    • Fonte de citocinas e quimiocinas
    • Produção de complemento e fatores de coagulação
    • Também produzem:
      • Proteases
      • ROS
      • Eicosanóides
  • Linfócitos T
  • Células B (células plasmáticas)
  • Eosinófilos, mastócitos
  • Citocinas:
    • IL-12
    • TNF

Tipos de inflamação crónica

  • Não específica:
    • Proliferativa
    • Tecido de granulação inespecífico → sobrecrescimento de fibroblastos
  • Inflamação granulomatosa:
    • Os granulomas são:
      • Uma agregação de macrófagos, células epitelióides e células gigantes
      • Rodeados por fibroblastos e linfócitos
    • Manutenção por TNF-alfa secretado por células epitelióides
    • Granuloma caseoso: núcleo necrotizante devido a material infecioso (e.g., TB)
    • Granuloma não caseoso: núcleo não necrotizante devido a dano celular imunomediado (e.g., sarcoidose)
Modelo de granuloma pulmonar de grânulo de antígeno ppd

(A) Representação esquemática e (B) aspeto histológico de um granuloma pulmonar artificial induzido em rato 4 dias após a injeção de grânulos revestidos com derivados de proteína purificada (DPP) (coloração H&E; ampliação: × 800)
rbead: raio do grânulo
rg: raio do granuloma

Imagem: “PPD antigen-bead pulmonary granuloma model” por Fallahi-Sichani, M., et al. Licença: CC BY 4.0

Consequências da inflamação crónica

  • Cicatrizes e fibrose dentro do órgão → dano e perda de função
  • Inflamação contínua → neoplasia
  • Amiloidose

Relevância Clínica

Exemplos de inflamação com transformação em resposta patológica:

  • Aterosclerose: uma forma comum de doença arterial em que ocorre a deposição de lípidos com formação de uma placa nas paredes dos vasos sanguíneos. A aterosclerose inicia-se com uma lesão endotelial secundária ao fluxo turbulento, seguida pela retenção lipídica através da resposta monocítica, levando à formação de células espumosas. Este processo acaba por resultar na formação de uma placa fibrosa. Esta placa diminui o lúmen e pode causar isquemia, resultando em enfarte do miocárdio, acidente vascular cerebral, doença renal crónica (DRC) e compromisso de outros órgãos.
  • Esclerose múltipla (EM): doença autoimune inflamatória crónica que provoca desmielinização do SNC. A inflamação ocorre quando os oligodendrócitos reconhecem a própria mielina como um antigénio estranho, resultando na remoção da bainha de mielina. Os sintomas surgem devido ao edema e à perda da função do tecido e incluem sintomas neurológicos que atingem a visão, a função motora, a sensibilidade e a função autonómica.
  • Fibrose pulmonar: um tipo de doença pulmonar intersticial. A exposição ambiental a inalantes, como o fumo, poluentes e poeiras, provoca um processo inflamatório no tecido pulmonar, resultando em fibrose com a reparação da lesão. Os indivíduos geralmente apresentam-se num estadio moderado a avançado com dispneia progressiva e tosse não produtiva. O diagnóstico é realizado com base nos achados de imagem e testes de função pulmonar. O transplante pulmonar é a única intervenção curativa.

Patologias por défice de certos mediadores da resposta inflamatória:

  • Defeitos na adesão: deficiência na adesão leucocitária I (LAD I, pela sigla em inglês) ocorre por defeito na síntese de integrina na fase de resposta celular e ligação deficiente às imunoglobulinas, resultando em infeções recorrentes. A deficiência na adesão leucocitária II (LAD II, pela sigla em inglês) é um distúrbio raro onde os neutrófilos apresentam défice na expressão de sialyl-Lewis X, necessária para o movimento na fase de resposta celular da inflamação. A deficiência na adesão leucocitária II é caracterizada por infeções recorrentes, leucocitose persistente e défices graves no desenvolvimento e crescimento.
  • Defeito na formação do fagolisossoma: a síndrome de Chediak-Higashi é uma doença autossómica recessiva causada por mutações que afetam uma proteína reguladora do tráfego lisossómico, em que as bactérias fagocitadas não são destruídas por enzimas lisossómicas. A quimiotaxia também é interrompida, resultando num fraco recrutamento e função dos neutrófilos. Os indivíduos apresentam infeções piogénicas recorrentes, hemorragia fácil, hematomas e manifestações neurológicas. O diagnóstico é baseado na análise do esfregaço sanguíneo ou de medula óssea do indivíduo e testes genéticos.
  • Defeito na atividade microbicida: doença granulomatosa crónica (DGC), observada em indivíduos com uma mutação genética na NADPH oxidase, responsável pela explosão oxidativa em leucócitos fagocitários. As infeções podem ser contidas; no entanto, não ocorre a lise, resultando na formação de granulomas crónicos. Os indivíduos com DGC apresentam maior risco de infeções potencialmente fatais por fungos e bactérias catalase-positivas.

Referências

  1. Hall, J. E., Guyton, A. C. (2011). Resistance of the body to infection I. Chapter 33 of Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology, 12th ed. Philadelphia: Saunders Elsevier, pp. 428–430.
  2. Kumar, V., Abbas, A. K., Aster, J. C. (2017). Inflammation and repair. Chapter 3 of Robbins Basic Pathology, 10th ed. Elsevier, pp. 57–70, 79–82.
  3. Johnston, R. B. (2021). An overview of the innate immune system. UpToDate. Retrieved September 14, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/an-overview-of-the-innate-immune-system
  4. Stone, W. L., Basit, H., Burns, B. (2020). Pathology, inflammation. StatPearls. Retrieved September 14, 2021, from https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK534820/

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