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Inflamación

La inflamación es un complejo conjunto de respuestas a infecciones y lesiones que involucran a los leucocitos como principales mediadores celulares en la defensa del cuerpo contra organismos patógenos. La inflamación también se considera una respuesta a la lesión tisular en el proceso de cicatrización de heridas. Los 5 signos cardinales de la inflamación son dolor, calor, eritema, edema y pérdida de función. La principal respuesta celular involucra a los neutrófilos y macrófagos para fagocitar y lisar el organismo dañino o reparar el tejido necrosado después de la lesión. La inflamación puede ser patológica si se prolonga o cuando los procesos normales crean una respuesta excesiva (como en la aterosclerosis). Existen múltiples mediadores de la inflamación que se superponen con la inmunidad innata cuando responden a estímulos nocivos. La inflamación puede volverse crónica, dando como resultado la formación de granulomas, daño tisular y la pérdida de la función de los órganos.

Última actualización: 11 Abr, 2022

Responsabilidad editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Introducción y Signos Clásicos

La inflamación es un conjunto complejo de respuestas a infecciones y lesiones, que involucra a los leucocitos como los principales mediadores celulares en la defensa del cuerpo contra organismos patógenos. La inflamación también se considera una respuesta a la lesión tisular en el proceso de cicatrización de heridas.

Respuestas inflamatorias

Tipos:

  • Fisiológicas (e.g., cicatrización de heridas, localización de infecciones)
  • Patológicas (e.g., malignidad, inflamación crónica)

Desencadenantes de la inflamación aguda:

  • Infecciones/toxinas microbianas:
    • Bacterianas (principalmente)
    • Virales
    • Fúngicas
    • Parasitarias
  • Lesión física o química:
    • Lesión térmica
    • Radiación
    • Productos químicos ambientales
  • Cuerpos extraños:
    • Astillas
    • Tierra, vidrio u óxido en una herida
    • Suturas quirúrgicas
  • Tejido necrótico debido a isquemia o traumatismo
  • Trombo
  • Ácido úrico (procedente de la descomposición del ADN en las células)
  • Mediadores de mastocitos, macrófagos y fibroblastos

Características de la inflamación aguda:

  • Instauración inmediata (minutos)
  • Corta duración: se resuelve en días
  • Signos y síntomas clásicos
  • Respuesta primaria de los neutrófilos:
    • Eliminar patógenos y células/tejidos necróticos
    • Puente a la inmunidad innata
    • Iniciar la reparación tisular
    • Liberar proteasas que pueden dañar los tejidos normales

Características de la inflamación crónica:

  • Instauración lenta (días)
  • Larga duración: meses o años
  • Signos o síntomas más específicos
  • Los monocitos en la circulación se convierten en macrófagos en los tejidos → degradan los desechos y organizan la curación versus la cicatrización

Inflamación innata:

  • Tiene controles y equilibrios proinflamatorios y antiinflamatorios
  • Tiene potencial para causar daño
Contraste de inflamación aguda y crónica

Contraste de inflamación aguda y crónica

Imagen por Lecturio.

Signos clásicos (términos en latín)

  • Rubor (eritema): debido al ↑ flujo sanguíneo y acumulación en el punto de lesión o inflamación
  • Calor (calor): debido a una combinación de flujo sanguíneo y reacción local
  • Tumor (edema): por mediadores inflamatorios → ↑ extravasación de líquido → edema
  • Dolor (dolor): mediado por citoquinas, bradiquinina y prostaglandinas
  • Functio laesa (pérdida de función): resulta del daño tisular
Respuesta inflamatoria aguda

Respuesta inflamatoria aguda

Imagen por Lecturio.

Mediadores de la Inflamación

Existen múltiples mediadores de la inflamación que llevan a las células inflamatorias hacia los sitios de lesión y se superponen con la inmunidad innata cuando responden a estímulos dañinos.

Respuesta celular primaria (leucocitos)

  • Neutrófilos
  • Macrófagos y monocitos
  • Mastocitos y basófilos

Mediadores de la inflamación

  • Proteínas de fase aguda (e.g., PCR)
  • Citoquinas: proteínas de señalización liberadas por las células inmunitarias
    • Interleuquinas:
      • Proinflamatorios: IL-1β, IL-6, IL-8, interferón (IFN)-γ
      • Antiinflamatorios: IL-4, IL-10, IL-13
    • Factor de necrosis tumoral (TNF, por sus siglas en inglés)
  • Especies reactivas de oxígeno
  • Factor activador de plaquetas:
    • Hecho de fosfolípidos de membrana
    • Provoca vasodilatación, ↑ permeabilidad vascular y activación plaquetaria
    • También es una citoquina
  • Metabolitos del ácido araquidónico:
    • Prostaglandinas → vasodilatación; aumento de la permeabilidad vascular
    • Prostaciclina (prostaglandina I2) → vasodilatación; inhibe la agregación plaquetaria
    • Tromboxano A2 → vasoconstricción; promueve la agregación plaquetaria (efecto opuesto de la prostaciclina)
    • Leucotrienos (proinflamatorios) → vasoconstricción, broncoespasmo, ↑ permeabilidad vascular

Reactantes de fase aguda

  • Bajo la influencia de las citoquinas (IL-6), los hepatocitos producen reactantes de fase aguda.
  • Se producen > 30 reactantes de fase aguda.
  • Se emplean como marcadores de laboratorio de inflamación aguda
Tabla: Reactantes de fase aguda selectos
Reactante Función
PCR
  • Activa la cascada del complemento → promueve la fagocitosis
  • Sensible, pero inespecífico
  • ↑ Dentro de las 12 horas posteriores al inicio
  • Vida media: 24 horas
VES
  • La velocidad a la que los eritrocitos se depositan en el fondo de un tubo delgado
  • La velocidad ↑ cuando hay proteínas inflamatorias
  • Inespecífico
Haptoglobina
  • Se une al hierro para ↓ disponibilidad para patógenos
  • Elimina el hemo libre de la hemólisis (el hemo es un oxidante → daño celular)
SAA Provoca el reclutamiento de células inmunitarias en el sitio de la inflamación.
VES: velocidad de eritrosedimentación
SAA: amiloide sérico A (en inglés)

Fisiología de la Inflamación Aguda

Proceso general

  • Reconocimiento de la lesión → fase de respuesta vascular → fase de respuesta celular (reclutamiento de neutrófilos, fagocitosis y eliminación, liberación de mediadores) → inflamación del tejido
  • Líneas de defensa:
    • 1ra: los macrófagos residentes comienzan la fagocitosis.
    • 2da: extravasación de neutrófilos inducida por quimioquinas
    • 3ra: extravasación de monocitos → macrófagos tisulares (fagocitosis)
    • 4ta: ↑ producción de células por la médula ósea

Reconocimiento de la lesión tisular

  • Daño tisular → estimula patrones moleculares asociados a patógenos
  • Los neutrófilos migran en respuesta a la infección y luego reconocen estas moléculas:
    • Patrones moleculares asociados a patógenos (de patógenos como bacterias):
      • ARN de doble cadena
      • Islas no metiladas de ADN (que se encuentran en bacterias, no en humanos)
      • Lipopolisacáridos
      • Manosa
      • Fosforilcolina
    • Patrones moleculares asociados al daño:
      • Encontrado en tejido muerto; los neutrófilos responden para degradarlo
      • Parte del sistema de defensa del huésped
      • También puede promover respuestas inflamatorias patológicas en enfermedades inflamatorias crónicas (e.g., artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, aterosclerosis, enfermedad de Alzheimer y cáncer)
    • Opsoninas: proteínas que inducen la fagocitosis
      • IgG
      • Fragmentos de complemento
    • Receptores de reconocimiento de patrones:
      • Receptor tipo Toll: expresado en células centinela como los macrófagos
      • Pentraxinas: proteínas involucradas en las respuestas inmunológicas, incluida la PCR y el amiloide sérico
    • Receptores inmunes: receptores Fc, receptores del complemento
  • Patrones moleculares asociados a patógenos y patrones moleculares asociados al daño → activan citoquinas y quimioquinas proinflamatorias →
    • Las células endoteliales de los vasos sanguíneos liberan prostaglandinas y óxido nítrico.
    • Los mastocitos y los basófilos liberan histamina.
    • Las plaquetas liberan prostaglandinas y serotonina.

Fase de respuesta vascular

Vasodilatación:

  • Aporta más flujo sanguíneo al tejido
  • Permite la entrega de células y mediadores al tejido lesionado para la respuesta
  • Mediadores de la respuesta vascular:
    • Desgranulación de mastocitos → liberación de histamina → relajación del músculo liso (vasodilatación) → ↑ flujo sanguíneo
    • Óxido nítrico (sintetizado por endotelio y macrófagos) → vasodilatación → ↑ flujo sanguíneo
    • Eicosanoides (prostaglandinas y leucotrienos): también causan vasodilatación

Mayor permeabilidad:

  • Provoca desplazamiento del líquido extracelular
  • Disminuye el flujo sanguíneo y permite el reclutamiento celular
  • Deposita mediadores circulantes en el lugar de la lesión
  • Respuesta temprana (en minutos) → lesión endotelial directa e impulsada por:
    • Histamina
    • Bradiquinina
    • Leucotrienos
  • La respuesta tardía (horas más tarde) es por daño mediado por leucocitos a través de:
    • Citoquinas:
      • IL-1
      • TNF
    • Especies reactivas de oxígeno
    • Prostaglandinas
  • El edema se observa debido a:
    • ↑ Permeabilidad endotelial
    • Daño endotelial
    • Vasodilatación y estasis

La liberación celular de sustancias químicas provoca:

  • Vasoconstricción transitoria debida a la contracción de las células endoteliales
  • Seguido de retracción de células endoteliales → vasodilatación
  • ↑ Permeabilidad vascular → exudación de líquido y células en el tejido → desplazamiento de líquido

Fase de respuesta celular

Reclutamiento de neutrófilos:

  • Sustancias quimiotácticas:
    • N-formil metionina (en las paredes celulares bacterianas)
    • Leucotrieno B4
    • Complemento C5a
    • Factor activador de plaquetas
    • Quimioquinas:
      • Activan las integrinas leucocitarias
      • Atraen leucocitos para salir del torrente sanguíneo
      • Activan funciones antimicrobianas
  • Rodamiento y adhesión:
    • Las células endoteliales expresan selectina E y selectina P bajo la influencia de TNF e IL-1 →
    • Se une a la glicoproteína sialil-Lewis X en los neutrófilos →
    • Las células endoteliales expresan la molécula de adhesión intercelular 1 (ICAM-1, por sus siglas en inglés; una glicoproteína también conocida como CD54) y las quimioquinas activan las integrinas en los neutrófilos →
    • Activación y adhesión del neutrófilo
  • Transmigración:
    • Quimiotaxis: neutrófilos activados por quimioquinas
    • Diapédesis (también conocida como extravasación de leucocitos): los neutrófilos se mueven al sitio de la inflamación

Fagocitosis y eliminación:

  • Los neutrófilos han transmigrado →
  • Fagocitosis: los neutrófilos se unen a los receptores de reconocimiento de patrones → la membrana se envuelve y engulle al microorganismo →
  • Eliminación por leucocitos → destrucción de los microorganismos engullidos por:
    • Explosión oxidativa: las especies reactivas de oxígeno eliminan a los patógenos.
    • Las proteasas lisosomales degradan a los patógenos.
  • Vía del complemento → muerte celular por formación de un complejo de ataque a la membrana
    • Definición de complemento:
      • Una colección de proteínas circulantes del hígado y proteínas sintetizadas por macrófagos
      • Una cascada de activación desencadenada por complejos antígeno-anticuerpo, polisacáridos bacterianos, agregación de IgA
    • Los fragmentos de complemento activados causan:
      • Vasodilatación
      • ↑ Permeabilidad
      • Adhesión leucocitaria
      • Quimiotaxis
      • Activación de neutrófilos
    • Los fragmentos del complemento son proinflamatorios:
      • C3a y C5a son potentes agentes quimiotácticos (reclutan y activan neutrófilos).
      • C3b induce la opsonización (reconociendo y apuntando a las partículas invasoras para la fagocitosis) → los neutrófilos y los macrófagos se unen y matan a los patógenos
      • C3b y la escisión de otros factores del complemento forman un complejo de ataque a la membrana → lisis de microbios

Liberación de mediadores:

  • Estímulos inflamatorios sobre fosfolípidos de membrana → cascada de metabolitos del ácido araquidónico:
    • La vía COX es proinflamatoria y produce:
      • Prostaglandinas → vasodilatación, ↑ permeabilidad vascular
      • Prostaglandina I2 → vasodilatación, inhibe la agregación plaquetaria
      • Tromboxano A2 → vasoconstricción, promueve la agregación plaquetaria (efecto opuesto de la prostaciclina)
    • La vía de la lipoxigenasa produce:
      • Leucotrienos (proinflamatorios) → vasoconstricción, broncoespasmo, ↑ permeabilidad vascular
      • Lipoxinas (antiinflamatorias) → inhiben la adhesión y la quimiotaxis de los neutrófilos
  • Especies reactivas de oxígeno: implicados en la eliminación por parte de leucocitos
  • Factor activador de plaquetas: las plaquetas activadas desencadenan cascadas de quininas y factores de coagulación → dolor y coagulación
Interacción de varias quimiocinas

Interacción de varias quimioquinas:
Varios ligandos y receptores se unen y promueven la extravasación de neutrófilos.
C3a y C5a: complemento
ICAM-1: molécula de adhesión intercelular 1 (en inglés)
LPS: lipopolisacáridos
TNF-α: factor de necrosis tumoral alfa (en inglés)

Imagen por Lecturio.

Edema tisular

  • El líquido en el espacio intersticial tiene ↑ cantidades de proteína y fibrinógeno:
    • El fibrinógeno promueve la coagulación para contener el patógeno
    • Migración de granulocitos y monocitos → extravasado en el tejido → edema
  • Factor XIIa (factor de Hageman):
    • Activa la cascada de quininas → bradiquinina →
      • Dolor
      • ↑ Permeabilidad vascular → edema
    • Activa la vía de la coagulación → coagulación
    • Activa indirectamente el sistema fibrinolítico (anticoagulación) al mismo tiempo que la coagulación →
      • Descompone la fibrina para limitar la cantidad de coagulación
      • Activa la cascada del complemento implicada en la fagocitosis y la eliminación
  • Factor IIa (trombina):
    • Desencadena la inflamación aguda
    • Escinde el fibrinógeno en fibrina → productos de división de fibrina

Resultados de la Inflamación Aguda

La inflamación puede resolverse, formar abscesos o volverse crónica.

  • Resolución:
    • Mediada por IL-10 y factor de crecimiento transformante beta (TGF-beta, por sus siglas en inglés; citoquinas antiinflamatorias)
    • La mayoría de los mediadores inflamatorios se descomponen por sí solos (e.g., eicosanoides).
    • Neutrófilos:
      • Muere aproximadamente 10 horas después de la extravasación
      • Sufre apoptosis
      • Digerido por macrófagos
    • Los macrófagos tisulares eliminan patógenos y desechos celulares → reparación tisular → cicatrización de las heridas
    • Sistema linfático → resuelve el edema
  • La cicatrización puede ocurrir debido a:
    • Falta de células madre
    • Reemplazo con tejido fibroso
  • La formación de abscesos puede ocurrir:
    • Debido a organismos piógenos
    • Mediada por IL-1 y TNF-alfa
    • Los neutrófilos muertos, los macrófagos y el tejido necrosado dan como resultado pus.
    • Pus que es aislado por fibrosis en una cápsula fibrosa → absceso
  • Efectos sistémicos de la inflamación aguda:
    • Sepsis
    • Hipotensión (debido a la vasodilatación inducida por citoquinas)
    • Trombosis (debido a mediadores que causan la activación de plaquetas y factores de coagulación)
  • Inflamación crónica:
    • Mediada por IL-6 e IL-12
    • Implica la activación de los linfocitos T auxiliares → tejido infiltrado
    • Inflamación continua y sin control → daño tisular y necrosis

Inflamación Crónica

La inflamación aguda con lesiones persistentes puede conducir a inflamación crónica. La inflamación crónica también se puede observar con infecciones virales y trastornos autoinmunes.

Descripción general de la inflamación crónica

  • Los linfocitos y los macrófagos son células clave involucradas.
  • Puede ser prolongada (semanas a años)
  • Es un componente central de varias afecciones crónicas:
    • Enfermedades autoinmunes, tales como:
      • Artritis reumatoide
      • Lupus eritematoso sistémico
      • Esclerosis múltiple
    • Enfermedades neurodegenerativas
    • Inflamación granulomatosa, como en la TB
    • Cáncer
    • Enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC)
    • Enfermedad inflamatoria intestinal:
      • Enfermedad de Crohn
      • Colitis ulcerosa

Etiología

  • Fracaso en la eliminación completa del patógeno (e.g., TB)
  • Estímulos persistentes (e.g., inhalación de un cuerpo extraño, como sílice)
  • Respuesta inflamatoria que produce daño oxidativo continuo que estimula la inflamación crónica (e.g., aterosclerosis)

Mediadores de la inflamación crónica

  • Macrófagos:
    • Fuentes de citoquinas y quimioquinas
    • Producen complemento y factores de coagulación
    • También producen:
      • Proteasas
      • Especies reactivas de oxígeno
      • Eicosanoides
  • Linfocitos T
  • Linfocitos B (células plasmáticas)
  • Eosinófilos, mastocitos
  • Citoquinas:
    • IL-12
    • TNF

Tipos de inflamación crónica

  • Inespecífica:
    • Proliferativa
    • Tejido de granulación inespecífico → crecimiento excesivo de fibroblastos
  • Inflamación granulomatosa:
    • Los granulomas son:
      • Una agregación de macrófagos, células epitelioides y células gigantes
      • Rodeado por fibroblastos y linfocitos
    • Mantenido por TNF-alfa secretado por células epitelioides
    • Granuloma caseificante: núcleo necrosante debido a material infeccioso (e.g., TB)
    • Granuloma no caseificante: núcleo no necrosado debido a daño celular inmunomediado (e.g., sarcoidosis)
Modelo de granuloma pulmonar con perlas de antígeno ppd

(A) Representación esquemática y (B) apariencia histológica de un granuloma pulmonar artificial inducido en un ratón 4 días después de la inyección de microesferas recubiertas de derivado proteico purificado (PPD, por sus siglas en inglés) (tinción H&E; aumento: ×800)
rbead: radio de la esfera
rg: radio del granuloma

Imagen: “PPD antigen-bead pulmonary granuloma model” por Fallahi-Sichani, M., et al. Licencia: CC BY 4.0

Resultado de la inflamación crónica

  • Cicatrización y fibrosis dentro del órgano → daño y pérdida de función
  • Inflamación continua → neoplasia
  • Amiloidosis

Relevancia Clínica

Ejemplos de inflamación que se convierte en una respuesta patológica:

  • Aterosclerosis: forma común de enfermedad arterial en la que el depósito de lípidos forma una placa en las paredes de los vasos sanguíneos. La aterosclerosis comienza con una lesión endotelial secundaria al flujo turbulento y es seguida por la retención de lípidos a través de la respuesta monocítica, lo que lleva a la formación de células espumosas. Este proceso finalmente da como resultado la formación de una placa fibrosa. La placa estrecha la luz y puede causar isquemia, lo que resulta en infarto de miocardio, accidente cerebrovascular, ERC y compromiso de otros órganos.
  • Esclerosis múltiple: trastorno autoinmune inflamatorio crónico que conduce a la desmielinización del SNC. La inflamación se produce cuando el oligodendrocito reconoce la propia mielina como un antígeno extraño y provoca la eliminación de la vaina de mielina. Los síntomas surgen debido a la inflamación más la pérdida de la función tisular e incluyen síntomas neurológicos que afectan la visión, las funciones motoras, la sensación y la función autonómica.
  • Fibrosis pulmonar: tipo de enfermedad pulmonar intersticial. La exposición ambiental a inhalantes diminutos como el humo, los contaminantes y el polvo provoca un proceso inflamatorio dentro del tejido pulmonar, lo que resulta en fibrosis al reparar la lesión. Los individuos a menudo se presentan en un estadio de moderado a avanzado con disnea progresiva y tos no productiva. El diagnóstico se realiza con base en los hallazgos de la imagenología y las pruebas de función pulmonar. El trasplante de pulmón es la única intervención curativa.

Trastornos por deficiencia en algunos mediadores de la respuesta inflamatoria:

  • Defectos en la adhesión: la deficiencia de adhesión leucocitaria tipo I se debe a la síntesis defectuosa de la integrina en la fase de respuesta celular y la unión deficiente a las inmunoglobulinas, lo que resulta en infecciones recurrentes. La deficiencia de adhesión leucocitaria tipo II es un trastorno raro en el que los neutrófilos son deficientes en la expresión de sialil-Lewis X, que es necesario para el rodamiento en la fase de respuesta celular de la inflamación. La deficiencia de adhesión leucocitaria tipo II se caracteriza por infecciones recurrentes, leucocitosis persistente y deficiencias graves en el desarrollo y el crecimiento.
  • Defecto en la formación del fagolisosoma: el síndrome de Chediak-Higashi es un trastorno autosómico recesivo causado por mutaciones que afectan a una proteína reguladora del tráfico lisosomal, por lo que las enzimas lisosomales no destruyen las bacterias fagocitadas. La quimiotaxis también se interrumpe, lo que da como resultado un reclutamiento y una función deficientes de los neutrófilos. Los individuos exhiben infecciones piógenas recurrentes, hemorragia y equimosis fáciles, y manifestaciones neurológicas. El diagnóstico se basa en el análisis del frotis de sangre o de médula ósea del individuo y en las pruebas genéticas.
  • Defecto en la actividad microbicida: la enfermedad granulomatosa crónica, que se observa en personas con una mutación genética para la NADPH oxidasa, que es responsable del estallido respiratorio en los leucocitos fagocíticos. Las infecciones pueden contenerse; sin embargo, no se produce lisis, lo que da como resultado la formación de granulomas crónicos. Las personas con enfermedad granulomatosa crónica tienen un mayor riesgo de infecciones potencialmente mortales por hongos y bacterias catalasa positivas.

Referencias

  1. Hall, J. E., Guyton, A. C. (2011). Resistance of the body to infection I. Chapter 33 of Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology, 12th ed. Philadelphia: Saunders Elsevier, pp. 428–430.
  2. Kumar, V., Abbas, A. K., Aster, J. C. (2017). Inflammation and repair. Chapter 3 of Robbins Basic Pathology, 10th ed. Elsevier, pp. 57–70, 79–82.
  3. Johnston, R. B. (2021). An overview of the innate immune system. UpToDate. Retrieved September 14, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/an-overview-of-the-innate-immune-system
  4. Stone, W. L., Basit, H., Burns, B. (2020). Pathology, inflammation. StatPearls. Retrieved September 14, 2021, from https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK534820/

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