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Infertilidade

A infertilidade é a incapacidade de engravidar na presença de relações sexuais regulares. Nas mulheres, as causas mais comuns estão relacionadas com a disfunção ovulatória ou obstrução tubar, enquanto que, nos homens, uma causa comum são as alterações do esperma. O diagnóstico de infertilidade envolve a avaliação laboratorial da função ovulatória e uma histerossalpingografia para determinar a permeabilidade tubar em mulheres, nos homens, deve-se analisar o sémen. O tratamento envolve a abordagem da patologia subjacente quando possível e pode incluir indutores da ovulação com relações sexuais programadas ou inseminação intrauterina (IIU), fertilização in vitro (FIV) e gâmetas de dador, ou barrigas de aluguer ou adoção.

Última atualização: 18 Jun, 2022

Responsibilidade editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Definição e Epidemiologia

Definição

A infertilidade define-se como a incapacidade de um casal conceber uma gravidez após 12 meses de relações sexuais regulares, nos casos de mulheres com < 35 anos, ou após 6 meses quando a mulher tem > 35 anos.

Epidemiologia

  • Fecundidade normal (a probabilidade de um ciclo resultar numa gravidez):
    • 25% nos 1ºs 3 meses
    • 15% do 4º ao 12º mês
    • Aproximadamente 80%–90% dos casais saudáveis engravidam em 12 meses.
  • Prevalência de infertilidade primária em mulheres:
    • 15-34 anos: 7%–9%
    • 35-39 anos: 25%
    • 40-44 anos: 30%

Etiologia e Fisiopatologia

Para ocorrer uma gravidez, a mulher deve ovular e ter as trompas de falópio permeáveis, bem como um útero recetivo, enquanto o homem deve produzir espermatozoides capazes de fertilizar o oócito.

Etiologia nos casais

  • Fator feminino isolado: 37%
  • Fator masculino isolado: 8%
  • Fatores feminino e masculino: 35%
  • Infertilidade inexplicada: 5%
  • A etiologia exata é muitas vezes difícil de determinar, a menos que estejam presentes fatores absolutos de infertilidade (por exemplo, obstrução tubar bilateral).
  • Tipicamente há mais do que 1 etiologia a contribuir para a infertilidade do casal.
Etiologias da infertilidade em casais (esquerda) e mulheres (direita)

Etiologias de infertilidade em casais (esquerda) e em mulheres (direita)

Imagem por Lecturio. Licença: CC BY-NC-SA 4.0

Etiologias na mulher e fisiopatologia

As causas de infertilidade feminina podem ser categorizadas em disfunção ovulatória, fatores tubários e fatores uterinos.

Revisão do eixo hipotálamo-hipófise-ovário (HPO, pela sigla em inglês):

O hipotálamo-hipófise-ovário

Eixo hipotálamo-hipófise-ovário (HPO, pela sigla em inglês)
GnRH: hormona libertadora de gonadotrofinas
FSH: hormona folículo-estimulante
LH: hormona luteinizante

Imagem por Lecturio. Licença: CC BY-NC-SA 4.0

Disfunção ovulatória:

Flutuações hormonais normais ao longo do ciclo menstrual

Flutuações hormonais normais ao longo do ciclo menstrual

Imagem por Lecturio. Licença: CC BY-NC-SA 4.0
  • Tipos de disfunção:
    • Oligoovulação: ovulação infrequente
    • Anovulação: ausência de ovulação
  • Hipogonadismo hipogonadotrófico:
    • Fisiopatologia:
      • Alteração da função hipotalâmica.
      • ↓ Hormona libertadora de gonadotrofinas (GnRH, pela sigla em inglês) → ↓ hormona folículo-estimulante (FSH, pela sigla em inglês) → ↓ maturação dos oócitos → anovulação
    • Exemplos:
      • Amenorreia hipotalâmica funcional: devido ao excesso de exercício, perturbações do comportamento alimentar, stress
      • Hipogonadismo hipogonadotrófico idiopático (IHH, pela sigla em inglês): défice congénito de GnRH, como na síndrome de Kallmann (IHH associado a anosmia)
      • Síndrome de Sheehan: hipopituitarismo causado pela isquemia que ocorre durante uma hemorragia pós-parto
      • Doença infiltrativa (por exemplo, sarcoidose)
      • Massa Selar
      • Sela vazia
  • Disfunção ovulatória normoestrogénica normogonadotrófica:
    • Fisiopatologia:
      • GnRH e estrogénios normais, mas ↓ da FSH
      • Frequentemente com oligomenorreia e ↑ dos andrógenos
    • Exemplos:
      • Síndrome do ovário poliquístico (SOP)
      • Hiperplasia congénita da suprarrenal não clássica
      • Síndrome de Cushing
  • Hipogonadismo hipergonadotrófico:
    • Fisiopatologia
      • Ovários não responsivos à FSH
      • ↑ GnRH → ↑ FSH → ausência de resposta ovárica → anovulação
    • Exemplo: insuficiência ovárica primária (IOP)
      • Síndrome de Turner
      • Permutação FMR1
      • Autoimunidade
      • Quimioterapia
      • Radiação
  • Outras etiologias de disfunção ovulatória:
    • Envelhecimento do oócito
    • Hiperprolactinemia
    • Hipotiroidismo
    • Neoplasias secretoras de estrogénio ou androgénio:
      • Tumores do estroma do cordão sexual
      • Tumores da suprarrenal
      • ↑ Estrogénios ou androgénios → ↓ FSH

Fatores tubários:

  • Impedem que o esperma alcance o óvulo devido a:
    • Oclusão (geralmente por aderências)
    • Inflamação
  • Causas:
    • Doença inflamatória pélvica: causada por clamídia ou gonorreia
    • Hidrossalpingite
    • Endometriose: a fertilidade é um desafio tanto devido às aderências tubárias como à inflamação
    • Cirurgia tubar prévia
    • História de gravidez ectópica
    • Infeções não-tubárias:
      • Apendicite
      • Doença inflamatória intestinal
      • TB pélvica

Fatores uterinos:

  • Obstáculo à implantação devido a:
    • Problemas mecânicos
    • ↓ Recetividade do endométrio
  • Causas:
    • Leiomioma (miomas uterinos) que cresce para a cavidade uterina
    • Pólipos endometriais
    • Sinéquias (tecido cicatricial de cirurgia prévia)
    • Alterações müllerianas (por exemplo, útero septado)
    • Estenose cervical

Etiologias no homem e fisiopatologia

Patologias endócrinas e sistémicas:

  • Causas congénitas/genéticas:
    • Síndrome IHH/Kallmann
    • Defeitos genéticos que afetam as gonadotrofinas
  • Patologias adquiridas com disfunção hipotalâmica ou hipofisária:
    • Massas selares
    • Doença infiltrativa (por exemplo, sarcoidose)
    • Hiperprolactinemia (por exemplo, fármacos)
    • Doenças da tiroide
    • Síndrome de Cushing
    • Tumores secretores de hormonas
  • Doença sistémica
  • Obesidade (pode ↓ a testosterona e a função testicular)

Defeitos testiculares na espermatogénese:

  • Definições:
    • Azoospermia : ausência de espermatozoides no ejaculado
    • Oligozoospermia : ↓ contagem de espermatozoides
      • Em 80% dos homens inférteis
      • A causa mais comum de infertilidade em homens
    • Astenozoospermia : ↓ motilidade dos espermatozoides
    • Teratozoospermia : ↑ número de espermatozoides com morfologia anormal
  • Causas genéticas:
    • Síndrome de Klinefelter (47,XXY): uma das causas mais comuns de hipogonadismo primário em homens
    • Microdeleções do Y
    • Criptorquidia: testículos que não desceram
  • Causas adquiridas:
    • Varicocelo: dilatação do plexo pampiniforme
    • Infeção:
      • Parotidite epidémica
      • Tuberculose
      • Lepra
      • Gonorreia e clamídia
    • Quimioterapia
    • Radiação
  • Muitos casos são idiopáticos.

Patologias do transporte do esperma e disfunção sexual:

  • Alterações congénitas, disfunção ou obstrução de:
    • Epidídimo
    • Ducto deferente
    • Ductos ejaculatórios
  • Disfunção sexual:
    • Disfunção erétil
    • Disfunção ejaculatória

Diagnóstico

Avaliação nas mulheres

Clínica:

História menstrual minuciosa: ciclos regulares com mastodinia (dor mamária de forma cíclica e dor na ovulação) sugerem fortemente a ovulação.

Estudos laboratoriais:

  • FSH, LH e estradiol no 3º dia do ciclo:
    • ↓ FSH com ↓ estrogénio → amenorreia hipotalâmica funcional
    • Razão LH:FSH > 2 com estrogénio normal → SOP
    • ↑ FSH com ↓ estrogénio → IOP
    • ↓ FSH com ↑ estrogénio → tumor secretor de estrogénio
  • Progesterona no 21º dia do ciclo: ↑ progesterona na fase lútea confirma a ocorrência de ovulação
  • Hormona anti-Mülleriana (AMH, pela sigla em inglês):
    • Teste da reserva ovárica
    • ↓ AMH → IOP
  • Outras alterações hormonais que contribuem para a disfunção ovulatória:
    • ↑ Prolactina → hiperprolactinemia
    • ↑ Hormona estimulante da tiroide → hipotiroidismo
    • ↑ Testosterona → SOP

Imagiologia:

  • Ecografia:
    • Contagem de folículos antrais (avaliação da reserva ovárica)
    • Leiomiomas
    • Ovários de aparência poliquística
    • Tumores ováricos
  • Histerossonografia de infusão salina (SIS, pela sigla em inglês):
    • Injeção de uma solução salina na cavidade uterina para distendê-la durante a ecografia
    • Serve para diagnosticar pólipos, septos uterinos, sinéquias
  • Histerossalpingografia:
    • Injetar contraste na cavidade uterina sob fluoroscopia.
    • O “preenchimento e extravasamento” bilateral do contraste confirma a permeabilidade tubar.
    • Algumas alterações uterinas podem ser visíveis.

Cirurgia:

  • Histeroscopia:
    • Uma alternativa ao SIS
    • Permite o diagnóstico e tratamento simultâneos
  • Laparoscopia com cromotubação
    • Injetar contraste nas trompas para avaliar a permeabilidade.
    • Permite a avaliação e tratamento da endometriose e de algumas aderências pélvicas

Avaliação nos homens

Análise do sémen:

  • Volume
  • pH
  • Concentração
  • Contagem
  • Motilidade
  • Morfologia
  • Contagem de leucócitos
  • Aglutinação
Tabela: Parâmetros normais da análise do sémen
Volume 1,5-5,0 mL
pH > 7,2
Viscosidade < 3
Sperm concentration > 15 milhões/mL
Total sperm count > 40 milhões/mL
Percentagem de espermatozoides móveis > 40%
Motilidade progressiva > 2 (baseado numa escala de 0 a 4)
Morfologia normal > 4% normais
Células redondas <5 milhões/mL
Aglutinação dos espermatozoides <2

Avaliação laboratorial e imagiologia quando a análise do sémen é anormal:

  • FSH, LH e testosterona total matinal:
    • ↑ FSH e LH com ↓ testosterona → hipogonadismo hipergonadotrófico (defeitos testiculares)
    • FSH e LH normais ou ↓ com ↓ testosterona → hipogonadismo hipogonadotrófico (defeitos hipotalâmicos ou hipofisários)
    • FSH normal com ↑ LH e testosterona → resistência parcial aos androgénios
    • ↓↓ LH com ↑ massa muscular → suspeita de abuso de androgénios
  • Testes genéticos (se houver suspeita de alterações):
    • Cariótipo → Síndrome de Klinefelter
    • Microdeleções do cromossoma Y
    • Mutações do regulador da condução transmembranar da fibrose quística (CFTR) → fibrose quística
  • Ecografia escrotal e transretal: vesículas seminais dilatadas → obstrução dos ductos ejaculatórios

Tratamento

Fatores do estilo de vida

  • Relações sexuais desprotegidas a cada 1-2 dias perto da ovulação
  • Cessação tabágica
  • Limitar a ingestão de álcool e cafeína.
  • Utilizar lubrificantes que favoreçam a fertilidade (muitas marcas comuns inibem a motilidade dos espermatozoides)
  • Perda de peso no caso de obesidade ou em mulheres com excesso de peso
  • Aumento de peso para mulheres que estão abaixo do peso ideal
  • Reduzir as toxinas ambientais: pesticidas, solventes de limpeza e metais pesados

Correção cirúrgica das alterações uterinas

  • Miomas
  • Pólipos
  • Sinéquias
  • Septo

Indução da ovulação, hiperestimulação ovárica e inseminação

  • Requisitos:
    • Ovários normofuncionantes
    • Trompas patentes
    • Espermatozoides
  • Letrozole:
    • Inibidor da aromatase que ↓ estrogénio → ↓ inibição na hipófise → ↑ FSH
    • Utilizado na disfunção ovulatória normoestrogénica normogonadotrófica
    • Não aprovado pela FDA, mas considerado como terapêutica de 1ª linha
    • ↓ Taxa de gémeos em comparação com o citrato de clomifeno
  • Citrato de clomifeno:
    • Modulador seletivo dos recetores de estrogénio → ↓ inibição na hipófise → ↑ FSH
    • Utilizado na disfunção ovulatória normoestrogénica normogonadotrófica
    • Tratamento clássico ainda utilizado, mas já não é considerado como a 1ª linha
  • Gonadotrofinas injetáveis (por exemplo, FSH):
    • Alto risco de gravidez múltipla, nomeadamente de números elevados
    • Utilizado na aquisição de óvulos antes da fertilização in vitro (FIV) e no hipogonadismo hipotalâmico
    • Requer uma monitorização frequente com procedimentos ecográficos
  • Outros tratamentos médicos:
    • Agentes sensibilizadores de insulina:
      • Metformina
      • Utilizada em doentes com excesso de peso e com resistência à insulina, bem como com SOP, em combinação com outros agentes indutores da ovulação
    • Agonistas da dopamina:
      • Bromocriptina
      • Cabergolina
      • Utilizados para ↓ os níveis de prolactina na hiperprolactinemia
  • Inseminação intrauterina (IUI, pela sigla em inglês)
    • Injeção de uma amostra de sémen processada no útero
    • Frequentemente combinada com a indução da ovulação para ↑ as taxas de gravidez
Processo de tecnologia de reprodução assistida

Inseminação intra-uterina

Imagem : “Assisted reproductive technology process” por BruceBlaus. Licença: CC BY 3.0

Fertilização in vitro

  • Para doentes com:
    • Falência da indução da ovulação/IUI
    • Doença tubária grave
    • Idade avançada
  • Procedimento:
    • Os oócitos são adquiridos cirurgicamente de forma ecoguiada.
    • A fecundação ocorre por:
      • Introdução de espermatozoides de uma amostra de sémen
      • Injeção intracitoplasmática de espermatozoides (ICSI, pela sigla em inglês)
    • Os embriões são cultivados numa placa de Petri e reimplantados no endométrio.
  • Opções adicionais, que são frequentemente combinadas com fertilização in vitro:
    • Diagnóstico genético pré-implantação (PGD, pela sigla em inglês): rastreio de euploidia ou de um defeito genético específico antes do reimplante dos blastocistos.
    • ICSI:
      • Injeção de um espermatozoide único num oócito adquirido
      • Utilizado em doentes com alterações da motilidade e morfologia dos espermatozoides

Outras opções de tratamentos de fertilidade

  • Gâmetas dadores (óvulos ou espermatozóides)
  • Embriões de dadores
  • Barrigas de aluguer
  • Adoção

Referências

  1. Schorge, J.O., Schaffer, J.I., et al. (2008). Williams Gynecology (1st ed. pp. 426-467).
  2. Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine. (2008). Definitions of infertility and recurrent pregnancy loss. Fertil Steril. 90(5 Suppl), S60 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19007647/ 
  3. Kuohung, W., Hornstein, M.D. (2020). Overview of infertility. In Eckler, K. (Ed.), UpToDate. Retrieved February 7, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/overview-of-infertility
  4. Kuohung, W., Hornstein, M.D. (2020). Causes of female infertility. In Eckler, K. (Ed.), UpToDate. Retrieved February 7, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/causes-of-female-infertility 
  5. Kuohung, W., Hornstein, M.D. (2020). Evaluation of female infertility. In Eckler, K. (Ed.), UpToDate. Retrieved February 7, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/evaluation-of-female-infertility
  6. Hornstein, M.D., Gibbons, W.E., Schenken, R.S. (2020). Optimizing natural fertility in couples planning pregnancy. In Eckler, K. (Ed.), UpToDate. Retrieved February 7, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/optimizing-natural-fertility-in-couples-planning-pregnancy
  7. Anawalt, B.D., Page, S.T. (2019). Approach to the male with infertility. In Martin, K.A. (Ed.), UpToDate. Retrieved February 7, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/approach-to-the-male-with-infertility 
  8. Anawalt, B.D., Page, S.T. (2020). Causes of male infertility. In Martin, K.A. (Ed.), UpToDate. Retrieved February 7, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/causes-of-male-infertility

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