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Imunoglobulinas: Tipos e Funções

As imunoglobulinas (Igs), também conhecidas como anticorpos, são moléculas de glicoproteínas produzidas por células plasmáticas que atuam nas respostas imunes reconhecendo e ligando-se a antigénios específicos. Os anticorpos passam por processos que aperfeiçoam a afinidade do antigénio e fornecem uma defesa adequada através da troca de classe. As várias classes de Ig são a IgG (a classe mais abundante), IgM, IgE, IgD e IgA, que diferem nas suas características biológicas, estrutura, especificidade do alvo e distribuição. As principais funções incluem opsonização, neutralização da infeciosidade dos agentes patogénicos, citotoxicidade e ativação do complemento. As classes específicas apresentam mecanismos defensivos únicos.

Última atualização: 29 Jun, 2022

Responsibilidade editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Descrição Geral

Imunoglobulinas (Igs)

  • Moléculas de glicoproteínas produzidas por células plasmáticas que atuam nas respostas imunes através do reconhecimento e ligação de antigénios específicos
  • Componentes estruturais:
    • 2 cadeias pesadas (H) idênticas e 2 cadeias leves (L) idênticas (nomeadas de acordo com o seu peso molecular):
      • Cadeias leves: aproximadamente 25 kDa cada
      • Cadeias pesadas: aproximadamente 50 kDa cada
    • As ligações dissulfeto ligam as cadeias pesadas às cadeias leves (formando uma molécula em forma de Y).
    • Região da dobradiça (que confere flexibilidade)
    • Porções de hidratos de carbono (geralmente associadas à região constante)
  • As cadeias são codificadas por diferentes cromossomas:
    • Cadeias pesadas (μ, δ, γ, α ou ε): codificadas pelo cromossoma 14
    • Cadeias leves (κ ou λ):
      • κ cadeia leve: cromossoma 2
      • λ cadeia leve: cromossoma 22

Regiões e fragmentos de Ig

  • Ambas as cadeias pesadas e leves nas Igs têm regiões variáveis e constantes.
  • Regiões:
    • Região variável (ligação ao antigénio):
      • Corresponde à sequência de aminoácidos nas pontas do “Y”, que inclui extremidades de cadeias leves e pesadas
      • Possui uma região hipervariável ou região determinante de complementaridade (CDR, pela sigla em inglês) em cada terminal
      • A CDR fornece especificidade ao antigénio, pois é estruturalmente complementar ao determinante antigénico (epítopo).
    • Região constante (funções efetoras):
      • Constitui o polipéptido restante
      • Liga-se a recetores Fc e complemento
  • As regiões da cadeia pesada e da cadeia leve são dobradas em segmentos tridimensionais chamados domínios.
    • A cadeia leve tem 1 domínio variável e 1 domínio constante.
    • A cadeia pesada tem 1 domínio variável, mas possui diferentes números de domínios constantes:
      • IgG, IgA, IgD: 3 domínios constantes
      • IgM e IgE: 4 domínios constantes
  • Fragmentos (determinados pelo local onde a enzima papaína divide a Ig):
    • Fab (fragmento de ligação ao antigénio):
      • Possui as regiões variáveis e partes da região constante das cadeias pesada e leve
      • Interage com o antigénio
    • Fc (fragmento cristalizável):
      • Constitui a parte restante (cauda) do anticorpo (apenas cadeia pesada)
      • Região constante, frações de hidratos de carbono
      • Complemento de ligação
      • Confere o isotipo de Ig (por exemplo, IgM, IgA)
  • A composição da cadeia pesada (região constante e Fc) determina a classe/isotipo de Ig:
    • µ: IgM
    • δ: IgD
    • γ: IgG
    • α: IgA
    • ε: IgE
Domínios de imunoglobulina

Domínios de imunoglobulinas:
As cadeias pesadas e cadeias leves são dobradas em estruturas chamadas domínios. A cadeia leve possui 1 domínio variável e 1 domínio constante. A cadeia pesada possui 1 domínio variável, mas dependendo da molécula de Ig pode possuir domínios constantes diferentes (IgG, IgA e IgD têm 3 domínios constantes, enquanto IgM e IgE têm 4 domínios constantes).

Imagem por Lecturio.

Genes de Imunoglobulinas

Segmentos de genes de Ig

  • Os genes da cadeia pesada (situados num único locus génico, IgH), são constituídos a partir de 4 segmentos de genes:
    • Região variável (V)
    • Região de diversidade (D)
    • Região de junção (J)
    • Região constante (C)
  • Os genes da cadeia leve (encontrados como 2 loci génicos separados – o locus κ (IgK) e o locus λ (IgL)) vêm de 3 segmentos de genes:
    • Região variável (V)
    • Região de junção (J)
    • Região constante (C)

Rearranjos genéticos

  • Nos estadios de desenvolvimento das células B, ocorrem rearranjos de genes para formar a molécula de Ig.
    • Nas cadeias de IgH, o rearranjo começa com os segmentos D e J.
    • A recombinação do gene IgH VDJ (variable-diversity-joining, pela sigla em inglês) ocorre então, formando uma célula pré-B.
    • Seguem-se os rearranjos VJ da cadeia leve.
  • A partir deste processo é expressa uma molécula de anticorpo IgM completa e forma-se uma célula B madura.
  • Os rearranjos de genes contribuem para a diversidade de anticorpos.

Recombinação de troca de classe (CSR, pela sigla em inglês)

  • Também denominada troca de classe
  • Mecanismo biológico pelo qual a produção de Igs pelas células B muda de uma classe para outra.
    • IgM para outras Igs → a região constante da cadeia pesada (C) altera o segmento μ (IgM) para γ (IgG), ε (IgE) ou α (IgA).
    • A comutação é influenciada por citocinas.
      • Fator de transformação do crescimento β (TGF-β): muda preferencialmente para IgA
      • IL-4: IgE
      • Interferão IFN-γ, IL-4: IgG
  • A região constante da cadeia pesada de Ig é alterada, mas a região variável permanece inalterada.
  • Como a região variável está intacta, a especificidade do anticorpo não muda.

Processos de recombinação de troca de classe

  • Excisão de exões:
    • Quando os antigénios são encontrados, as células B maduras IgM-positivas sofrem CSR.
    • Os exões que codificam o segmento de gene de codificação constante (Cμ) da IgH são excisados.
    • Estes exões são substituídos por um novo segmento de gene constante (por exemplo, Cγ, Cε ou Cα).
    • Resulta numa célula B (que expressa originalmente IgM) que produz IgG, IgE ou IgA
  • Reação de recombinação-deleção de DNA:
    • As áreas repetitivas de DNA, também conhecidas como regiões de comutação:
      • As enzimas modificadoras de DNA (citidina desaminase induzida por ativação (AICDA) e uracilo nucleosídeo glicosilase (UNG, pela sigla em inglês)) criam quebras da cadeia dupla de DNA (DSBs, pela sigla em inglês)
      • Determinam onde o segmento VDJ e a nova região constante são unidos por uma enzima de reparação
    • As novas moléculas de Ig são geradas com uma região constante diferente (mas com a mesma afinidade/especificidade para o antigénio, uma vez que a região variável está intacta).
Class-switch recombination

Recombinação de troca de classe (CSR):
A cadeia pesada possui diferentes segmentos de genes: região variável (V), região de diversidade (D), região de junção (J) e região constante (C).
A região C da cadeia pesada determina a classe/isótipo de Ig. Quando os antigénios são encontrados, as células B maduras IgM-positivas sofrem CSR. Os exões que codificam o segmento de gene de codificação constante (Cμ) da IgH são excisados. As áreas repetitivas de DNA, também conhecidas como regiões de troca (losangos negros) estão presentes.
As regiões de comutação guiam as enzimas, como a citidina desaminase induzida por ativação (AICDA), relativamente aos locais de rutura da cadeia dupla de DNA (DSBs) e onde o segmento VDJ e a nova região constante são unidos por uma enzima de reparação. O Cμ é substituído por um segmento novo de gene constante (por exemplo, Cγ, Cε ou Cα). Na imagem, Cγ1 é anexado ao segmento VDJ, formando IgG1.

Imagem por Lecturio.

Diversidade e Especificidade de Anticorpos

Os anticorpos criados possuem propriedades importantes (diversidade e especificidade) e essenciais na resposta imune.

Diversidade de anticorpos

Existem mecanismos específicos, que originam a grande diversidade de anticorpos existentes, tais como:

  • Vários segmentos V, D e J:
    • Como previamente mencionado, no início do desenvolvimento das células B, as cadeias pesadas e leves têm vários segmentos:
      • V, D, J e C para a cadeia pesada
      • V, J e C para a cadeia leve
  • Rearranjos dos segmentos V, D e J:
    • Sequências de DNA (chamadas sequência de sinal de recombinação (RSS, pela sigla em inglês)) que envolvem cada segmento de gene.
    • Estas sequências são locais de reconhecimento para o processo de junção.
    • Os complexos enzimáticos de recombinase RAG1 e RAG2 (genes ativadores de recombinação 1 e 2) reconhecem o RSS e catalisam o processo de união.
    • O défice de RAG1 ou RAG2 pode levar à produção de células B não funcionais.
    • Os segmentos de cadeia leve são recombinados após os segmentos de cadeia pesada.
  • Diversidade juncional:
    • A união de segmentos de genes de anticorpos é imprecisa.
    • Podem ser removidos e/ou inserido vários nucleótidos, a partir das extremidades dos segmentos de genes recombinados.
  • Diversidade combinatória:
    • A diversidade é criada pelo emparelhamento aleatório das cadeias pesada e leve.
  • Hipermutação somática:
    • As mutações pontuais ocorrem com a estimulação repetida do antigénio (das respostas primárias às secundárias).
    • Aumenta a afinidade ao antigénio
    • Contribui para a diversidade do anticorpo

Especificidade

  • A hipermutação somática leva à maturação da afinidade (na região variável), reforçando a capacidade de reconhecer e ligar o antigénio.
  • A mudança de classe (que afeta a região constante) também contribui para a especificidade do anticorpo.
Processos de ativação e maturação de células b no centro germinativo

Processos de ativação e maturação de células B que ocorrem no centro germinativo:
Na fase de ativação, a célula B desloca-se da zona do manto e entra no centro germinativo. Ocorre a proliferação de células B (expansão clonal) e a afinidade do anticorpo para o antigénio é aperfeiçoada através do processo de hipermutação somática. Os ciclos repetidos de proliferação e hipermutação ajustam o recetor de células B. No entanto, nem todas as células B se diferenciam, sobretudo se a afinidade for fraca. Se a ligação antigénio-anticorpo não for otimizada ocorre apoptose celular. As células B com forte afinidade sobrevivem (seleção), com a ajuda de sinais de sobrevivência de células dendríticas foliculares e células T. As células B selecionadas avançam para a mudança de classe e diferenciação em células plasmáticas ou células de memória.

Imagem por Lecturio. Licença: CC BY-NC-SA 4.0

Classes e Características

Classes

  • IgG:
    • Principal classe de Ig no sangue e espaços extravasculares
    • Subclasses: IgG1 (65% de IgG), IgG2, IgG3, IgG4
    • Atravessa a placenta, sendo a Ig mais abundante em recém-nascidos
  • IgM:
    • 1º anticorpo produzido em resposta a um antigénio
    • A estrutura pentamérica da IgM possui 10 locais de ligação, tornando-a a Ig com maior capacidade de ligação.
    • Não atravessa a placenta
  • IgA:
    • Principal Ig da imunidade da mucosa (encontrada nas secreções dos tratos respiratório, GI e genitourinário)
    • Cerca de 10%–15% do total de Igs no sangue
    • Subclasses: IgA1, IgA2
  • IgE:
    • Ig em menor quantidade no sangue
    • A região Fc liga-se aos seus recetores em basófilos, eosinófilos e mastócitos.
  • IgD:
    • Baixas quantidades no sangue
    • Principal Ig de superfície em células B “naive” maduras

Monómeros e Polímeros

  • A unidade do anticorpo é uma pequena molécula (um monómero).
  • As imunoglobulinas IgA e IgM formam polímeros de anticorpos (formados a partir de monómeros quimicamente ligados).
    • IgA:
      • Monómero semelhante à IgG
      • Nas secreções mucosas, a IgA secretada forma dímeros, 2 monómeros com a cadeia J (molécula estabilizadora) e um componente secretor.
    • IgM:
      • Polímeros secretados de 5 anticorpos (pentâmero), unidos pela cadeia J
      • Possui 10 locais de ligação idênticos ao antigénio
      • A estrutura contribui para a eficiência do anticorpo, fixação do complemento e outras interações anticorpo-antigénio

Interação antigénio-anticorpo

  • A área do antigénio reconhecida pelo anticorpo corresponde ao epítopo.
    • Um antigénio pode ter vários epítopos.
    • Cada epítopo pode ser ligado por um anticorpo diferente.
  • O anticorpo liga-se ao antigénio de forma não covalente (reversível):
    • Ligações de hidrogénio
    • Interações eletrostáticas
    • Interações de Van der Waals
    • Interações hidrofóbicas
  • A afinidade é a força da ligação formada entre o local de ligação ao antigénio do anticorpo e o epítopo do antigénio (entre 2 moléculas).
  • A avidez é a força geral ou combinada das interações anticorpo-antigénio (já que o antigénio pode ter vários epítopos) e depende de:
    • Número de locais de ligação ao antigénio do anticorpo (valência do anticorpo)
    • Afinidade do antigénio aos locais de ligação
    • Arranjo estrutural de partes interativas do anticorpo-antigénio

Funções

Funções gerais

  • Neutralização de toxinas e infeciosidade de agentes patogénicos:
    • As toxinas bacterianas são neutralizadas e os seus efeitos são inativados.
    • Os anticorpos neutralizantes usam a porção Fab (que forma uma ligação altamente específica nos locais ou recetores de fixação alvo) → impede a adesão do agente patogénico
    • Algumas Igs fazem com que os microorganismos se agreguem (IgA → aglutinação → aprisionamento no muco)
    • Após a fixação, pode ocorrer inibição da fusão com as membranas do hospedeiro.
  • Ativação do complemento e produção do complexo de ataque à membrana (MAC, pela sigla em inglês) levando à lise celular e inflamação
    • Os anticorpos (sobretudo IgM e IgG) ativam o sistema complemento.
    • MAC:
      • Os componentes ativados do complemento são C5b, C6, C7, C8 e C9.
      • Introduz grandes poros na superfície do agente patogénico, provocando a sua morte
  • Opsonização (com ou sem complemento) para fagocitose
    • Envolve o revestimento de agentes patogénicos por moléculas que aumentam a fagocitose
    • Alguns anticorpos, sobretudo IgG, podem atuar como opsoninas (como C3b).
  • Citotoxicidade celular dependente de anticorpos (ADCC, pela sigla em inglês):
    • Envolve células imunes portadoras de Fc (por exemplo, células natural killer) capazes de produzir moléculas tóxicas
    • Estas células são estimuladas através de recetores Fc por Igs (particularmente IgG).
    • A ativação da célula imune liberta moléculas tóxicas, causando a lise da célula alvo.
    • A IgE também desencadeia ADCC:
      • O eosinófilo (com o recetor Fc) reconhece a IgE.
      • A IgE ligada a helmintas estimula a desgranulação de eosinófilos e os grânulos citotóxicos matam os parasitas que são grandes demais para serem fagocitados.
  • Depuração de complexos imunes:
    • Os complexos antigénio-anticorpo ativam o sistema complemento:
      • As regiões Fc do anticorpo em IgM e IgG ligam-se a C1q.
      • Os complexos imunes são opsonizados com fragmentos C3b.
    • Os complexos imunes, que contêm fragmentos C3b, ligam-se ao recetor 1 do complemento (CR1) nos eritrócitos.
    • Os eritrócitos levam os complexos imunes para o fígado e baço, onde são fagocitado pelos macrófagos.

Funções das diferentes classes de Ig

  • IgG:
    • Anticorpo principal na resposta imune secundária
    • As suas funções dependem da subclasse, mas, no geral:
      • Fixa o complemento
      • Participa no ADCC (ligação de recetores Fc)
      • Aumenta a fagocitose (opsonina)
    • Capacidade de atravessar a placenta, mediado por recetores nas células placentárias para IgG Fc.
      • Os anticorpos IgG produzidos na mãe contra agentes patogénicos passam para o feto.
      • Os níveis de IgG materna nos recém-nascidos diminuem 6-12 meses após o nascimento.
  • IgM
    • A forma de monómero atua como um recetor de células B (BCR) em células B “naive”.
    • Facilita a ativação das células B, ligando-se às células T auxiliares
    • Produzida na resposta imune primária
    • Fixa o complemento, levando à lise dos microorganismos
    • Aglutinina: pode aglutinar agentes patogénicos, facilitando assim a sua eliminação
  • IgA:
    • A IgA apresenta uma componente secretora, que permite o seu transporte através de membranas mucosas.
    • A forma secretora (dímero) previne a colonização bacteriana das superfícies mucosas.
    • Principal Ig nas secreções: lágrimas, saliva, colostro/leite materno e muco
  • IgE:
    • A ligação do alergénio à IgE desencadeia a libertação de mediadores inflamatórios dos mastócitos e basófilos (resposta alérgica)
    • Importante na eliminação de parasitas (os eosinófilos ligam-se aos helmintas revestidos de IgE, levando à morte do parasita)
  • IgD:
    • Juntamente com IgM, constitui o BCR das células B “naive”

Relevância Clínica

  • Agamaglobulinemia ligada ao X: resulta de mutações no gene do cromossoma X que codifica a tirosina quinase de Bruton (BTK, pela sigla em inglês), essencial para o desenvolvimento e maturação das células B. A doença é caracterizada pela ausência de células B e consequentes infeções recorrentes, sobretudo por bactérias e vírus encapsulados, envolvendo os pulmões, seios da face e pele, e também SNC. O tratamento envolve a administração de imunoglobulina.
  • Imunodeficiência comum variável (ICV): caracterizada por células B fenotipicamente normais que não conseguem produzir anticorpos. A imunodeficiência comum variável pode estar associada a vários defeitos moleculares que afetam a produção de anticorpos. A doença manifesta-se em adultos com infeções sinopulmonares recorrentes. O tratamento envolve terapêutica de reposição de imunoglobulinas.
  • Síndrome de hiper-IgM: grupo heterogéneo de patologias de herança genética ligada ao X ou autossómica recessiva. As formas ligadas ao X são caracterizadas por células T auxiliares defeituosas que não podem ativar as células B para efetuar a recombinação de troca de classe. Como resultado, as células B produzem apenas IgM. Os pacientes apresentam neutropenia e infeções sinopulmonares recorrentes desde a infância e estão mais suscetíveis a pneumonia por Pneumocystis jiroveci e infeções por Cryptosporidium. As formas autossómicas recessivas são caracterizadas por níveis de IgM muito mais elevados, estando os indivíduos mais predispostos ao desenvolvimento de linfomas de células B e a autoimunidade. A síndrome de hiper-IgM pode ainda estar associada à síndrome da rubéola congénita e a fármacos como a fenitoína. O tratamento inclui terapêutica de reposição de imunoglobulina e antibioterapia profilática.
  • Défice de IgA: caracterizada por baixos níveis de IgA com níveis normais de IgG e IgM. O défice de IgA é a imunodeficiência primária mais comum. A maioria dos indivíduos é assintomática; contudo, existe risco de infeções recorrentes, assim como predisposição para doenças autoimunes. Os indivíduos podem estar mais propensos a reações transfusionais anafiláticas devido à presença de IgA nos produtos sanguíneos. Alguns destes casos podem evoluir para ICV. O tratamento envolve antibioterapia profilática e evicção de produtos sanguíneos que contenham IgA.

Referências

  1. Forthal, D.N. (2014) Functions of antibodies. Microbiology Spectrum 2(4):1–17. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4159104
  2. Matthews, A.J., Zheng, S., DiMenna, L.J., Chaudhuri, J. (2014). Regulation of immunoglobulin class-switch recombination: choreography of noncoding transcription, targeted DNA deamination, and long-range DNA repair. Advances in Immunology 122:1–57. https://doi.org/10.1016/B978-0-12-800267-4.00001-8
  3. Riedel, S., Hobden, J.A., Miller, S., Morse, S.A., Mietzner, T.A., Detrick, B., Mitchell, T.G., Sakanari, J.A., Hotez, P., Mejia, R. (Eds.). (2019). Immunology. Chapter 8 of Jawetz, Melnick, & Adelberg’s Medical Microbiology, 28th ed. McGraw-Hill. https://accessmedicine.mhmedical.com/content.aspx?bookid=2629&sectionid=217769996
  4. Schroeder, H.W., Jr., Cavacini, L. (2010). Structure and function of immunoglobulins. Journal of Allergy and Clinical Immunology 125(2 Suppl 2):S41–S52. https://doi.org/10.1016/j.jaci.2009.09.046

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