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Inmunoglobulinas: Tipos y Funciones

Las inmunoglobulinas (Ig), también conocidas como anticuerpos, son moléculas de glicoproteínas producidas por las células plasmáticas que actúan en las respuestas inmunitarias al reconocer y unirse a antígenos particulares. Los anticuerpos se someten a procesos que mejoran la afinidad por el antígeno y proporcionan una defensa adecuada mediante el cambio de clase. Las diversas clases de Ig son IgG (la más abundante), IgM, IgE, IgD e IgA, que difieren en sus características biológicas, estructura, especificidad por su objetivo y distribución. Las funciones generales incluyen opsonización, neutralización de la infectividad de los patógenos, citotoxicidad y activación del complemento. Las clases específicas tienen mecanismos defensivos únicos.

Última actualización: 5 Abr, 2022

Responsabilidad editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Descripción General

Inmunoglobulinas (Ig)

  • Moléculas de glicoproteínas producidas por las células plasmáticas que actúan en las respuestas inmunitarias al reconocer y unirse a antígenos particulares
  • Componentes generales:
    • 2 cadenas pesadas idénticas y 2 ligeras idénticas (en referencia a su peso molecular):
      • Cadenas ligeras: aproximadamente 25 kDa cada una
      • Cadenas pesadas: aproximadamente 50 kDa cada una
    • Los puentes disulfuro unen las cadenas pesadas con las cadenas ligeras (formando una molécula en forma de Y).
    • Región bisagra (confiere flexibilidad)
    • Fracciones de carbohidratos (asociados con la región constante)
  • Diferentes cromosomas codifican las cadenas:
    • Cadenas pesadas (μ, δ, γ, α o ε): codificadas por el cromosoma 14
    • Cadenas ligeras (κ o λ):
      • Cadena ligera κ: cromosoma 2
      • Cadena ligera λ: cromosoma 22

Regiones y fragmentos de Ig

  • Tanto las cadenas pesadas como las ligeras en las Ig tienen regiones variables y constantes.
  • Regiones:
    • Región variable (unión al antígeno):
      • La secuencia de aminoácidos en las puntas de la «Y», que incluye los extremos de las cadenas ligera y pesada
      • Tiene región hipervariable o región determinante de la complementariedad en cada terminal amino
      • La región determinante de la complementariedad proporciona especificidad de antígeno, ya que tiene una estructura complementaria al determinante antigénico (epítopo).
    • Región constante (funciones efectoras):
      • Constituye el polipéptido restante
      • Se une a los receptores Fc y al complemento
  • Las regiones de cadena pesada y cadena ligera se pliegan en segmentos 3-dimensionales llamados dominios.
    • La cadena ligera tiene 1 dominio variable y 1 dominio constante.
    • La cadena pesada tiene 1 dominio variable, pero tiene diferentes números de dominios constantes:
      • IgG, IgA, IgD: 3 dominios constantes
      • IgM e IgE: 4 dominios constantes
  • Fragmentos (determinados por el lugar donde la enzima papaína divide la Ig):
    • Fab (fragmento de unión al antígeno (en inglés)):
      • Contiene las regiones variables y partes de la región constante de cadenas pesadas y ligeras
      • Interactúa con el antígeno
    • Fc (fragmento cristalizable):
      • La parte restante (cola) del anticuerpo (solo cadena pesada)
      • Región constante, fracciones de carbohidrato
      • Se une al complemento
      • Confiere el isotipo de Ig (e.g., IgM, IgA)
  • La composición de la cadena pesada (región constante y Fc) determina la clase/isotipo de Ig:
    • µ: IgM
    • δ: IgD
    • γ: IgG
    • α: IgA
    • ε: IgE
Dominios de inmunoglobulina

Dominios de una inmunoglobulina:
Las cadenas pesadas y las cadenas ligeras se pliegan en estructuras en forma de dominios. La cadena ligera tiene 1 dominio variable y 1 dominio constante. La cadena pesada tiene 1 dominio variable, pero tiene diferentes dominios constantes dependiendo de la molécula de Ig (IgG, IgA e IgD tienen 3 dominios constantes, mientras que IgM e IgE tienen 4 dominios constantes).

Imagen por Lecturio.

Genes de Inmunoglobulina

Segmentos de genes de Ig

  • Los genes de cadena pesada (que se encuentran dentro de un locus de un solo gen, IgH), se ensamblan a partir de 4 segmentos de genes:
    • Región variable (V)
    • Región de diversidad (D)
    • Región de acoplamiento (J, por su nombre en inglés)
    • Región constante (C)
  • Los genes de cadena ligera (que se encuentran como 2 loci de genes separados: el locus κ (IgK) y el locus λ (IgL)) provienen de 3 segmentos de genes:
    • Región variable (V)
    • Región de acoplamiento (J)
    • Región constante (C)

Reordenamientos de genes

  • En los estadios de desarrollo de los linfocitos B, los reordenamientos genéticos proceden a ensamblar la molécula de Ig.
    • En las cadenas de IgH, el reordenamiento comienza con los segmentos D y J.
    • Entonces se produce la recombinación VDJ (regiones variable-diversidad-acoplamiento) del gen IgH, formando una célula pre-B.
    • Siguen los reordenamientos VJ de la cadena ligera.
  • A partir de este proceso, se expresa una molécula de anticuerpo IgM completa y se forma el linfocito B maduro.
  • Los reordenamientos de genes contribuyen a la diversidad de los anticuerpos.

Recombinación de cambio de clase

  • También llamado cambio de clase
  • Mecanismo biológico por el cual la producción de Ig por parte de los linfocitos B cambia de una clase a otra.
    • IgM a otras Ig → la región constante (C) de la cadena pesada cambia el segmento μ (IgM) a γ (IgG), ε (IgE) o α (IgA).
    • El cambio está influenciado por citocinas.
      • Factor de crecimiento transformante β: cambia preferentemente a IgA
      • IL-4: IgE
      • Interferón-γ, IL-4: IgG
  • La región constante de la cadena pesada de Ig cambia, pero la región variable permanece sin cambios.
  • Debido a que la región variable está intacta, la especificidad del anticuerpo no cambia.

Procesos de recombinación de cambio de clase

  • Escisión de exones:
    • Cuando se encuentran antígenos, los linfocitos B maduros IgM-positivos se someten a la recombinación de cambio de clase.
    • Se escinden los exones que codifican el segmento del gen codificante constante (Cμ) de la IgH.
    • Estos exones se reemplazan con un nuevo segmento de gen constante (e.g., Cγ, Cε o Cα).
    • Da como resultado que el linfocito B (que originalmente expresaba IgM) produzca IgG, IgE o IgA
  • Reacción de recombinación por deleción del ADN:
    • Están presentes áreas repetitivas de ADN llamadas regiones de cambio:
      • Guían a las enzimas modificadoras del ADN (desaminasa de citidina inducida por activación y uracilo nucleósido glicosilasa) en cuanto a dónde crear rupturas de doble cadena de ADN
      • Determinan dónde se une el segmento VDJ y la nueva región constante mediante una enzima reparadora
    • Se generan nuevas moléculas de Ig con una región constante diferente (pero con la misma afinidad/especificidad por el antígeno dado que la región variable está intacta).
Class-switch recombination

Recombinación de cambio de clase:
La cadena pesada tiene diferentes segmentos génicos: región variable (V), región de diversidad (D), región de acoplamiento (J) y región constante (C).
La región C de la cadena pesada determina la clase/isotipo de Ig. Cuando se encuentran antígenos, los linfocitos B maduros IgM-positivos se someten a recombinación de cambio de clase. Se escinden los exones que codifican el segmento del gen codificante constante (Cμ) de la IgH. Están presentes áreas repetitivas de ADN llamadas regiones de cambio (rombos negros).
Las regiones de cambio guían enzimas (e.g., desaminasa de citidina inducida por activación) en cuanto a dónde crear rupturas de doble cadena de ADN y dónde se une el segmento VDJ y la nueva región constante mediante una enzima reparadora. El Cμ se reemplaza con un nuevo segmento de gen constante (e.g., Cγ, Cε o Cα). En la imagen, Cγ1 se une al segmento VDJ, creando IgG1.

Imagen por Lecturio.

Diversidad y Especificidad de Anticuerpos

Los anticuerpos que se crean tienen propiedades importantes (diversidad y especificidad) que son esenciales en la respuesta inmune.

Diversidad de anticuerpos

Los mecanismos únicos que crean diversidad de anticuerpos incluyen:

  • Tener múltiples segmentos V, D y J:
    • Como ya se mencionó, en el desarrollo temprano de los linfocitos B, las cadenas pesadas y las cadenas ligeras tienen múltiples segmentos:
      • V, D, J y C para cadena pesada
      • V, J y C para cadena ligera
  • Reordenamientos de los segmentos V, D y J:
    • Las secuencias de ADN (llamadas secuencia señal de recombinación) flanquean cada segmento de gen.
    • Estas secuencias son sitios de reconocimiento para el proceso de acoplamiento.
    • Los complejos de enzimas recombinasa RAG1 y RAG2 (genes activadores de recombinación 1 y 2) reconocen la secuencia señal de recombinación y catalizan el proceso de acoplamiento.
    • La deficiencia en RAG1 o RAG2 puede producir linfocitos B no funcionales.
    • Después de los segmentos de cadena pesada, también se recombinan los segmentos de cadena ligera.
  • Diversidad de acoplamiento:
    • El acoplamiento de segmentos de genes de anticuerpos puede ser imprecisa.
    • Se pueden eliminar y/o insertar varios nucleótidos desde los extremos de los segmentos del gen recombinante.
  • Diversidad combinatoria:
    • La diversidad se crea mediante el emparejamiento aleatorio de las cadenas pesadas y ligeras.
  • Hipermutación somática:
    • Las mutaciones puntuales ocurren con la estimulación repetida de antígenos (de respuestas primarias a secundarias).
    • Aumenta la afinidad por el antígeno
    • Crea diversidad adicional al anticuerpo

Especificidad

  • La hipermutación somática conduce a la maduración de la afinidad (en la región variable), creando una mayor capacidad para reconocer y unirse al antígeno.
  • El cambio de clase (que afecta a la región constante) también contribuye a la especificidad del anticuerpo.
Procesos de activación y maduración de células b en el centro germinal

Procesos de activación y maduración de los linfocitos B que tienen lugar en el centro germinal:
Al activarse, el linfocito B se mueve desde la zona del manto y entra al centro germinal. Tiene lugar la proliferación de linfocitos B (expansión clonal) y la afinidad del anticuerpo por el antígeno aumenta a través del proceso de hipermutación somática. Los ciclos repetidos de proliferación e hipermutación afinan el receptor de linfocito B. Sin embargo, no todos los linfocitos B continúan diferenciándose, especialmente si la afinidad es débil. La apoptosis ocurre si la unión antígeno-anticuerpo no está optimizada. Los linfocitos B con fuerte afinidad sobreviven (selección), con la ayuda de las señales de supervivencia de las células dendríticas foliculares y los linfocitos T. Estos linfocitos B seleccionados pasan al cambio de clase y la diferenciación en células plasmáticas o células de memoria.

Imagen por Lecturio. Licencia: CC BY-NC-SA 4.0

Clases y Características

Clases

  • IgG:
    • Clase principal de Ig en el suero y espacios extravasculares
    • Subclases: IgG1 (65% de IgG), IgG2, IgG3, IgG4
    • Atraviesa la placenta; por lo tanto, es la Ig más abundante en los recién nacidos
  • IgM:
    • 1er anticuerpo en respuesta a un antígeno
    • La estructura pentamérica de IgM tiene 10 sitios de unión, lo que la convierte en la Ig con mayor capacidad de unión.
    • No atraviesa la placenta
  • IgA:
    • Ig principal para la inmunidad de las mucosas (que se encuentra en las secreciones de los tractos respiratorio, gastrointestinal y genitourinario)
    • Alrededor del 10%–15% de las Ig totales en el suero
    • Subclases: IgA1, IgA2
  • IgE:
    • Cantidad más baja en el suero
    • La región Fc se une a sus receptores en basófilos, eosinófilos y mastocitos.
  • IgD:
    • Cantidades bajas en el suero
    • Ig de superficie principal en linfocitos B maduros vírgenes

Monómeros y polímeros

  • El anticuerpo es una molécula pequeña (un monómero).
  • IgA e IgM forman polímeros de anticuerpos (formados a partir de monómeros unidos químicamente).
    • IgA:
      • Un monómero parecido a la IgG en el suero
      • En el moco, la IgA secretada forma dímeros, 2 monómeros con la cadena J (molécula estabilizadora) y un componente secretor.
    • IgM:
      • Polímeros secretados de 5 anticuerpos (pentámero) unidos por cadena J
      • Tiene 10 sitios de unión a antígeno idénticos
      • La estructura contribuye a la eficacia de los anticuerpos, la fijación del complemento y otras interacciones antígeno-anticuerpo

Interacción antígeno-anticuerpo

  • El área del antígeno reconocido por el anticuerpo se denomina epítopo.
    • Un solo antígeno puede tener varios epítopos.
    • Cada epítopo puede unirse a un anticuerpo diferente.
  • El anticuerpo se une al antígeno de forma no covalente (reversible):
    • Enlaces de hidrógeno
    • Interacciones electrostáticas
    • Fuerzas de Van der Waals
    • Interacciones hidrofóbicas
  • La afinidad es la fuerza del enlace formado entre el sitio de unión a antígeno del anticuerpo y el epítopo del antígeno (entre 2 moléculas).
  • La avidez es la fuerza total o combinada de las interacciones antígeno-anticuerpo (ya que el antígeno puede tener múltiples epítopos) y depende de:
    • Número de sitios de unión a antígeno en el anticuerpo (valencia del anticuerpo)
    • Afinidad de los sitios de unión para el antígeno
    • Disposición estructural de partes que interactúan entre anticuerpo-antígeno

Funciones

Funciones generales

  • Neutralización de toxinas e infectividad de patógenos:
    • Las toxinas bacterianas se neutralizan y los efectos se inactivan.
    • Los anticuerpos neutralizantes usan el Fab (que forma una unión altamente específica a los sitios de unión o receptores objetivos) → previene la adherencia de patógenos
    • Algunas Ig hacen que los organismos se agreguen (IgA → aglutinación → atrapamiento en moco)
    • Después de la unión, se puede inhibir la fusión con las membranas del huésped.
  • Activación del complemento y generación del complejo de ataque a la membrana que causa lisis celular e inflamación
    • Los anticuerpos (principalmente IgM e IgG) activan el sistema del complemento.
    • Complejo de ataque a la membrana:
      • Los componentes del complemento activado son C5b, C6, C7, C8 y C9.
      • Introduce grandes poros en la superficie del patógeno, lo que lleva a la muerte del patógeno
  • Opsonización (con o sin complemento) para la fagocitosis
    • Implica el recubrimiento de patógenos por moléculas que mejoran la fagocitosis.
    • Los anticuerpos, especialmente IgG, pueden funcionar como opsoninas (como C3b).
  • Citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos:
    • Involucra células inmunitarias portadoras de Fc (e.g., células asesinas naturales) capaces de producir moléculas tóxicas
    • Estas células son estimuladas a través de receptores Fc por Ig (particularmente IgG).
    • La activación de la célula inmunitaria libera moléculas tóxicas que provocan la lisis de la célula diana.
    • IgE también desencadena citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos:
      • El eosinófilo (con el receptor Fc) reconoce la IgE.
      • La IgE unida a helmintos estimula la desgranulación de los eosinófilos y los gránulos citotóxicos matan a los parásitos que son demasiado grandes para ser fagocitados.
  • Aclaramiento de inmunocomplejos:
    • Los complejos antígeno-anticuerpo activan el sistema del complemento:
      • Las regiones Fc del anticuerpo en IgM e IgG se unen a C1q.
      • Los inmunocomplejos se opsonizan con fragmentos C3b.
    • Los complejos inmunes, que contienen fragmentos C3b, se unen al receptor del complemento 1 en los eritrocitos.
    • Luego, los eritrocitos llevan los complejos inmunitarios al hígado y al bazo, donde los macrófagos fagocitan los complejos.

Funciones de las diferentes clases de Ig

  • IgG:
    • Anticuerpo principal en la respuesta inmunitaria secundaria
    • Las funciones se ven afectadas por la subclase, pero, en general, IgG:
      • Fija el complemento
      • Participa en la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (unión a receptores Fc)
      • Mejora la fagocitosis (opsonina)
    • Capacidad de atravesar la placenta, mediada por receptores en las células placentarias para la Fc de IgG.
      • Los anticuerpos IgG producidos en la madre contra los patógenos que encuentra se transmiten al feto.
      • La IgG materna disminuye de 6–12 meses después del nacimiento.
  • IgM
    • La forma de monómero sirve como receptor de linfocito B en linfocitos B vírgenes.
    • Facilita la activación de los linfocitos B al unirse a los linfocitos T colaboradores
    • Producido en la respuesta inmune primaria
    • Fija el complemento, lo que conduce a la lisis de los microorganismos
    • Aglutinina: puede aglutinar patógenos, facilitando así la eliminación de los mismos
  • IgA:
    • Se agrega un componente secretor que permite el transporte de IgA a través de la mucosa.
    • La forma secretora (dímero) previene la colonización bacteriana de las superficies mucosas.
    • Mayor Ig en secreciones: lágrimas, saliva, calostro, moco
  • IgE:
    • La unión del alérgeno a la IgE desencadena la liberación de mediadores inflamatorios de los mastocitos y basófilos (respuesta alérgica)
    • Importante en la eliminación de parásitos (los eosinófilos se unen a los helmintos recubiertos de IgE, lo que provoca la muerte del parásito)
  • IgD:
    • Junto con la IgM, constituye el receptor de linfocito B de los linfocitos B vírgenes

Relevancia Clínica

  • Agammaglobulinemia ligada al cromosoma X: resulta de mutaciones en el gen del cromosoma X que codifica la tirosina quinasa de Bruton, que es esencial para el desarrollo y la maduración de los linfocitos B. La enfermedad se caracteriza por la ausencia de linfocitos B, lo que da lugar a infecciones recurrentes, principalmente por bacterias y virus encapsulados, que afectan a los pulmones, los senos paranasales y la piel, así como al SNC. El tratamiento consiste en la administración de inmunoglobulina.
  • Inmunodeficiencia común variable: también conocida como inmunodeficiencia humoral. La inmunodeficiencia común variable es un trastorno del sistema inmunológico caracterizado por niveles séricos reducidos de IgG, IgA e IgM. Las causas subyacentes de la inmunodeficiencia común variable se desconocen en gran medida. Los individuos con esta afección son propensos a infecciones en el tracto gastrointestinal y en las vías respiratorias superiores e inferiores. La inmunodeficiencia común variable también se asocia con un mayor riesgo de desarrollar trastornos autoinmunitarios, enfermedades granulomatosas y malignidad. El tratamiento es la terapia de reemplazo de inmunoglobulina.
  • Síndrome de hiper-IgM: caracterizado por niveles normales o elevados de IgM con niveles disminuidos o ausentes de otras Ig. Hay tipos de síndrome de hiper-IgM ligado al cromosoma X y autosómico recesivo. El síndrome se presenta con infecciones sinopulmonares recurrentes, diarrea crónica e hiperplasia linfoide. El diagnóstico se verifica mediante pruebas genéticas. El tratamiento incluye terapia de reemplazo con Ig y antibióticos profilácticos. El trasplante de células madre hematopoyéticas es otra opción.
  • Deficiencia de IgA: caracterizada por niveles bajos de IgA con niveles normales de IgG e IgM. La deficiencia de IgA es la inmunodeficiencia primaria más común. Muchas personas son asintomáticas; sin embargo, existe la posibilidad de infecciones recurrentes, así como de enfermedades autoinmunes. Los individuos pueden ser propensos a reacciones transfusionales anafilácticas debido a la presencia de IgA en los productos sanguíneos. Algunos de estos casos eventualmente progresan a inmunodeficiencia común variable. El tratamiento implica antibióticos profilácticos y evitar productos sanguíneos que contengan IgA.

Referencias

  1. Forthal, D.N. (2014) Functions of antibodies. Microbiology Spectrum 2(4):1–17. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4159104
  2. Matthews, A.J., Zheng, S., DiMenna, L.J., Chaudhuri, J. (2014). Regulation of immunoglobulin class-switch recombination: choreography of noncoding transcription, targeted DNA deamination, and long-range DNA repair. Advances in Immunology 122:1–57. https://doi.org/10.1016/B978-0-12-800267-4.00001-8
  3. Riedel, S., Hobden, J.A., Miller, S., Morse, S.A., Mietzner, T.A., Detrick, B., Mitchell, T.G., Sakanari, J.A., Hotez, P., Mejia, R. (Eds.). (2019). Immunology. Chapter 8 of Jawetz, Melnick, & Adelberg’s Medical Microbiology, 28th ed. McGraw-Hill. https://accessmedicine.mhmedical.com/content.aspx?bookid=2629&sectionid=217769996
  4. Schroeder, H.W., Jr., Cavacini, L. (2010). Structure and function of immunoglobulins. Journal of Allergy and Clinical Immunology 125(2 Suppl 2):S41–S52. https://doi.org/10.1016/j.jaci.2009.09.046

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