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Imunodeficiência Combinada Severa

A imunodeficiência combinada severa (SCID, pela sigla em inglês), também denominada “doença do menino da bolha”, é um distúrbio genético raro no qual o desenvolvimento de células B e T funcionais é perturbado devido a várias mutações genéticas, que resultam na redução ou usência da função imunológica. É a forma mais grave de imunodeficiência primária e é caracterizada por disfunção nas resposta imune humoral e mediada por células. Múltiplas mutações podem resultar em tipos heterogéneos de SCID. Os doentes apresentam infeções graves e recorrentes nos primeiros meses de vida. O tratamento inclui imunoglobulinas IV e transplante de medula óssea. Se não for tratada, a SCID geralmente é fatal no primeiro ano de vida.

Última atualização: 29 Mar, 2022

Responsibilidade editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Epidemiologia e Etiologia

Epidemiologia

  • Prevalência: < 1 em 100.000 nados vivos
  • São encontradas taxas de prevalência mais altas em áreas e culturas nas quais o casamento consanguíneo é comum.
  • Incidência de 1 em 2.500 entre crianças Navajo e Apache

Etiologia

Pelo menos 12 genes são conhecidos por causar imunodeficiência combinada grave (SCID, pela sigla em inglês) se mutados, incluindo aqueles que codificam para o seguinte:

  • A cadeia γ comum compartilhada pelos recetores das citocinas IL-2, IL-4, IL-7, IL-9 e IL-15
    • A IL-7 é a citocina mais importante porque estimula a sobrevivência e a expansão de precursores de células B e T imaturas.
  • Adenosina desaminase (ADA)
  • Purina nucleosídeo fosforilase
  • Adenilato cinase mitocondrial 2
  • Janus cinase-3 (JAK3)
  • Genes RAG-1 e RAG-2

O padrão de hereditariedade depende do tipo de mutação genética envolvida:

  • Aproximadamente 50% dos casos seguem um padrão de hereditariedade recessivo ligado ao X e estão associados a mutações da cadeia γ comum.
  • Aproximadamente 40%50% dos casos seguem um padrão de hereditariedade autossómica recessiva e são frequentemente (50%) associados a mutações da ADA.

Fisiopatologia

  • O gene afetado determinará qual o tipo de célula que está ausente ou em défice, sendo as células T, as células B e as células NK as mais frequentemente afetadas.
  • Todos os tipos de SCID são caracterizados por um nível baixo ou ausência de células T.
  • Recetores com cadeia γ comum estão localizados na superfície de células imaturas na medula óssea e auxiliam na formação de linfócitos; regulam o crescimento e a maturação de vários subtipos de células T, células B e células natural killer; e regulam todo o sistema imunológico.
  • Mutações que afetam esses recetores levam a atrofia ou hipoplasia dos órgãos linfoides e linfopenia.
  • Assim, os doentes com SCID têm uma suscetibilidade extrema à infeção na infância.
Tabela: Possíveis fenótipos SCID
Fenótipo Defeito genético
TB+NK γC, JAK3
TBNK+ RAG-1, RAG-2, Artemis, DNA ligase IV, Cernunnos, DNA PKcs
TB+NK+ IL-7Rα, CD3δ, CD3ζ, Coronin-1A, ZAP-7O, CD45
TBNK ADA, AK2
Tabela: Tipos de SCID
Síndrome Defeito
Imunodeficiência Combinada Severa Ligada ao X Mutações no gene que codifica a cadeia γ comum, uma proteína que é compartilhada pelos recetores das interleucinas IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15 e IL-21
Deficiência da adenosina desaminase
  • Causada por uma enzima defeituosa, ADA, que é necessária para a quebra de purinas
  • Leva à acumulação de dATP, que inibe a atividade da ribonucleotídeo redutase (enzima que gera desoxirribonucleotídeos)
Deficiência de nucleosídeo fosforilase de purina (PNP, pela sigla em inglês) Doença autossómica recessiva que envolve mutações do gene PNP
Disgenesia reticular Incapacidade dos precursores de granulócitos formarem grânulos secundários devido ao mau funcionamento da adenilato cinase 2 mitocondrial
Síndrome de Omenn
  • Causada por uma perda parcial da função do gene RAG
  • Leva à perda ou recombinação genética defeituosa dos recetores de células T e B, o que resulta em alteração do reconhecimento do agente patogénico
Síndrome do linfócito nu
  • Condição autossómica recessiva na qual as moléculas de MHC são afetadas
  • Este tipo é notável por ter níveis normais de células B e T; a sua funcionalidade está prejudicada, mas o seu desenvolvimento não.
JAK3 JAK3 é uma enzima que medeia a transdução a jusante dos sinais γc.

Apresentação Clínica

A doença geralmente apresenta-se na primeira infância (2-6 meses). Nos indivíduos afetados observam-se infeções oportunistas graves e recorrentes.

  • Diarreia crónica
  • Dermatite
  • Falha no crescimento devido a infeções recorrentes e desnutrição
  • Infeções virais (e.g., citomegalovírus [CMV], rotavírus, varicela)
  • Meningite
  • Candidíase
  • Infeção pelo complexo Mycobacterium avium (MAC, pela sigla em inglês)
  • Pneumonia por Pneumocystis (apresentação comum em doentes sem células T)
  • Os gânglios, o timo e as amígdalas geralmente são hipoplásicos ou estão ausentes nestes doentes.

Diagnóstico

  • O diagnóstico precoce é possível através do rastreio neonatal da SCID.
    • Embora o rastreio não esteja disponível e não seja usado globalmente, todos os recém-nascidos nos Estados Unidos são rastreados para a SCID.
    • Sem rastreioneonatal, o diagnóstico é difícil e agrava o prognóstico.
    • O teste de rastreio neonatal da SCID mede os círculos de excisão do recetor de células T (TRECs, pela sigla em inglês), um subproduto do desenvolvimento de células T. A falta de TRECs confirma a presença de SCID.
  • Sintomas que criam a suspeita ou suportam o diagnóstico de SCID:
    • História familiar de óbitos infantis
    • Presença de tosse crónica
    • Presença de pulmões hiperinsuflados
    • Infeções recorrentes e persistentes
  • Para confirmar o diagnóstico:
    • Hemograma completo: níveis reduzidos de células T e células B ou células NK (ou ambas)
    • Citometria de fluxo: défice da subpopulação de células T (diagnóstico definitivo)
  • Exames auxiliares em doentes com SCID (se necessário):
    • Radiografia de tórax: ausência de timo
    • Biópsia de gânglio linfático: ausência de centros germinativos
Raio-x scid

Radiografia de tórax de um menino de 5 meses com SCID complicada por doença disseminada pelo bacilo Calmette-Guérin (BCG) a demostrar a ausência de timo e áreas bilaterais de opacidades

Imagem: “Chest X-ray” por Pediatric Intensive Care Unit, Hospital Dona Estefânia, 1169-045 Lisboa, Portugal. Licença: CC BY 3.0

Tratamento e Prognóstico

  • Transplante de medula óssea antes dos 3 meses de idade
    • Evitar a exposição pública antes do transplante.
    • O melhor dador é, idealmente, um irmão com uma correspondência tecidual próxima.
  • Infusão intravenosa de imunoglobulina (IVIG)
    • Substitui a imunoglobulina ausente na disfunção das células B devido à falta de células T
    • Os resultados da IVIG duram aproximadamente 3 semanas.
  • Profilaxia da pneumonia por Pneumocystis (PCP, pela sigla em inglês) com trimetoprim-sulfametoxazol (TMP/SMX) a partir do 1º mês de idade
  • Isolamento reverso
  • Reposição enzimática se deficiência de ADA
  • Terapêuticas em investigação incluem a terapia genética.
    • A SCID é a primeira doença em que a terapia genética substituiu com sucesso o gene mutado.
    • Ainda considerado experimental ou investigacional porque alguns dos doentes que receberam o tratamento desenvolveram posteriormente leucemia
  • Prognóstico:
    • Altamente fatal
    • A morte resulta de infeções repetidas antes dos 2 anos de idade

Diagnóstico Diferencial

As seguintes condições são diagnósticos diferenciais de SCID:

  • Síndrome de DiGeorge: condição causada por uma microdeleção num local designado q11.2 do cromossoma 22, devido ao desenvolvimento defeituoso da 3ª e 4ª bolsa faríngea, levando à hipoplasia do timo e da paratiroide (causando imunodeficiência de células T e hipocalcemia, respetivamente). Outras manifestações incluem características faciais distintivas, defeitos cardíacos congénitos, infeções frequentes e distúrbios neuropsiquiátricos.
  • Síndrome de CHARGE: distúrbio genético, raro, em crianças, que afeta quase todos os sistemas do corpo devido à disrupção da expressão génica resultado de mutações herdadas em genes específicos. CHARGE significa Coloboma, Heart defects, Atresia choanae, Growth retardation, Genital abnormalities, and Ear abnormalities (coloboma, defeitos cardíacos, atrésia das coanas, atrasos do crescimento, alterações genitais e do ouvido). A síndrome está, geralmente, associada a hipoplasia ou aplasia do timo, levando à imunodeficiência.
  • Síndrome de Wiskott-Aldrich: distúrbio, ligado ao X, misto de deficiência de células B e T. A síndrome de Wiskott-Aldrich é causada por uma mutação no gene WAS que leva ao comprometimento do citoesqueleto de actina, fagocitose e quimiotaxia, comprometimento do desenvolvimento plaquetário e, em geral, perda das respostas humorais e celulares. A síndrome apresenta-se com eczema, distúrbios hemorrágicos, infeções oportunistas recorrentes e autoimunidade.
  • Infeção por VIH e SIDA: causada por um vírus de RNA de cadeia simples da família Retroviridae; transmitida através da troca de fluidos corporais, como sémen e sangue. A apresentação é marcada por uma deterioração do sistema imunológico, começando com sintomas constitucionais, como linfadenopatia, e progredindo para doenças definidoras de SIDA, como as infeções oportunistas.
  • Imunodeficiência comum variável (IDCV): tipo de imunodeficiência primária caracterizada por níveis séricos reduzidos de imunoglobulinas G, A e M. As causas subjacentes são desconhecidas. Doentes com esta condição são propensos a infeções no trato gastrointestinal e nos tratos respiratórios superior e inferior e têm maior risco de desenvolver doenças autoimunes, granulomatosas e neoplásicas.

Referências

  1. National Institute of Allergy and Infectious Diseases (2019. https://www.niaid.nih.gov/diseases-conditions/severe-combined-immunodeficiency-scid
  2. American Academy of Asthma Allergy & Immunology. Retrieved August 28, 2020, from https://www.aaaai.org/conditions-and-treatments/primary-immunodeficiency-disease/severe-combined-immunodeficiency#:~:text=Severe%20Combined%20Immunodeficiency%20(SCID)%20is,be%20the%20most%20serious%20PIDD.
  3. Le, T., & Bhushan, V. (2020). First Aid for the USMLE Step 1 (30th anniversary edition) P. 117. New York: McGraw-Hill Medical.
  4. Kumar, V., Abbas, A. K., Aster, J. C., & Robbins, S. L. (2013). Robbins basic pathology, p. 142. Philadelphia, PA: Elsevier/Saunders.

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