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Imunidade Humoral Adaptativa

A imunidade humoral adaptativa faz parte integrante do sistema imunológico adaptativo, que confere uma defesa altamente específica contra agentes patogénicos, mas apresenta um maior período de resposta (em comparação com o sistema imunológico inato). A imunidade humoral é o braço do sistema imunológico que protege os fluidos extracelulares linfáticos (linfa), interstício e sistema circulatório (plasma) da contaminação microbiana mediada por moléculas solúveis. As células B desempenham um papel importante, produzindo anticorpos ou imunoglobulinas. A génese linfocitária B inicia-se na medula óssea, através de um progenitor linfoide comum, passando por diferentes estadios para constituir um recetor de células B. A ativação dependente de células T (que produz células de memória) ou independente de células T (produzindo uma resposta de curta duração) torna-o funcionalmente ativo. Quando ativadas, as células B passam por processos que potencializam a afinidade do antigénio, mudança de classe e diferenciação em células plasmáticas e células de memória. As células plasmáticas produzem os anticorpos, enquanto as células B de memória respondem à reinfeção. Existem diferentes isotipos de imunoglobulinas que conferem proteção imunológica através da ativação do complemento, opsonização, neutralização de toxinas ou vírus e indução da lise celular.

Última atualização: 2 Jun, 2022

Responsibilidade editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Descrição Geral

Sistema imunológico: definição

O sistema imunológico fornece defesa (imunidade) contra agentes patogénicos invasores que variam de vírus a parasitas. Os componentes do sistema estão interligados pelo sangue e pela circulação linfática.

Existem 2 linhas de defesa (que se sobrepõem):

  • Imunidade inata (que é inespecífica)
  • Imunidade adaptativa (com base no reconhecimento antigénico específico):
    • Imunidade mediada por células: resposta adaptativa nas células/tecidos, que envolve células T
    • Imunidade humoral: resposta adaptativa nos fluidos (humores), que envolve células B e imunoglobulinas

Imunidade inata vs. adaptativa

Tabela: Imunidade inata versus adaptativa
Imunidade inata Imunidade adaptativa
Genética Codificada pela linha germinativa Rearranjos de genes envolvidos no desenvolvimento de linfócitos
Resposta imune Inespecífica Altamente específica
Tempo de resposta Imediata (minutos a horas) Desenvolve-se por um longo período de tempo
Resposta de memória Sem resposta de memória Com resposta de memória, que responde rapidamente ao reconhecimento do antigénio
Reconhecimento do agente patogénico Os recetores de reconhecimento de padrões (PRRs), como os TLRs, reconhecem padrões moleculares associados a agentes patogénicos (PAMPs).
  • Células de memória (células T e B)
  • Células B ativadas
Componentes
  • Barreiras químicas e biológicas (por exemplo, ácido gástrico, flora vaginal)
  • Barreiras anatómicas (por exemplo, pele)
  • Células (por exemplo, granulócitos)
  • Proteínas secretadas:
    • Enzimas (por exemplo, lisozima)
    • Outros PRRs (por exemplo, péptidos antimicrobianos (AMPs))
    • Citocinas*
    • Sistema complemento*
  • Imunidade mediada por células: células T
  • Imunidade humoral: células B, imunoglobulinas
*Estes mediadores também desempenham papéis na imunidade adaptativa.

Componentes da Imunidade Adaptativa

O sistema imunológico é o principal responsável pela resposta a invasores microbianos. Muitas vezes, o sistema imunológico inato consegue conter os agentes patogénicos, mas os invasores apresentam meios para escapar. A linha de defesa seguinte é o sistema imunológico adaptativo.

Imunidade adaptativa: definição

  • Sistema composto por linfócitos (células T auxiliares, células T citotóxicas) e proteínas secretadas (anticorpos produzidos por células B)
  • A funcionalidade leva dias para desencadear uma resposta, mas, uma vez mobilizada, os encontros repetitivos com o agente ofensor provocam uma resposta mais rápida.
  • Os componentes, células B e T, apresentam:
    • Diversidade: respondem a milhões de antigénios
    • Especificidade: resposta imune adaptada ao antigénio específico
    • Memória: podem responder muitos anos depois

Imunidade mediada por células

  • Efetores primários: células T
    • Células T CD4+ (auxiliares): Subconjuntos diferentes realizam múltiplas funções (incluindo produção de citocinas, ativação de macrófagos).
    • Células T CD8+ (citotóxicas): Defendem-se contra bactérias e vírus intracelulares através da destruição de células infetadas.
    • Células T de memória: respondem à reexposição ao antigénio
  • Outros componentes:
    • As células T são dependentes de citocinas (proteínas solúveis libertadas por diferentes células, que desempenham papéis sobrepostos na imunidade inata e adaptativa).
    • Existem várias células apresentadoras de antigénios às células T (células dendríticas, macrófagos) no sistema imunológico inato.

Imunidade humoral adaptativa

  • Imunidade mediada por anticorpos
  • Células B:
    • Diferenciam-se em células plasmáticas, produzindo anticorpos (através da ajuda de células T)
    • Diferenciam-se em células de memória, respondendo rapidamente à reinfeção
    • Atuam como células apresentadoras de antigénios para as células T (expressando MHC II)
  • Os anticorpos, juntamente com o complemento, ajudam as células da imunidade inata contra bactérias extracelulares encapsuladas.
  • Os anticorpos podem neutralizar toxinas, como a toxina tetânica e vírus.

Desenvolvimento de células B

Células B

  • Surgem do progenitor linfóide comum
  • As células B desenvolvem-se em estadios na medula óssea:
    • Rearranjos de genes dos segmentos da molécula de Ig
    • Montagem de um recetor de células B maduras (BCR, pela sigla em inglês), do qual a Ig faz parte
  • Uma célula B naive madura com um BCR:
    • Sai da medula óssea e migra para os órgãos linfoides secundários
    • Expressa IgM e IgD nos tecidos linfoides secundários

Recetor de células B (BCR)

  • Consiste numa molécula de Ig e numa molécula de sinalização
  • A molécula de Ig está ancorada à superfície da célula:
    • Contém duas cadeias pesadas (μ, δ, γ, α ou ε), ligadas por dissulfeto às cadeias leves (κ ou λ)
    • Possui uma região constante e uma variável (onde o antigéio se liga)
  • São necessário rearranjos de genes (unindo diferentes segmentos génicos) dentro das células B para a montagem da molécula de Ig.
  • Este processo produz também diversas células B, criando proteção contra diferentes tipos de infeções.
Receptor de células b (bcr)

O recetor da célula B (RCB) consiste na molécula de Ig e na molécula sinalizadora:
A Ig contém 2 cadeias pesadas idênticas e 2 cadeias leves idênticas ligadas por uma ponte dissulfeto. A Ig ligada à membrana está ancorada à superfície celular.

Imagem: “Figure 42 02 06” por OpenStax. Licença: CC BY 4.0

Ativação de células B

Etapas necessárias para a célula B funcionar:

  • São necessário 2 sinais:
    • Sinal 1: antigénio para o BCR (quanto mais BCRs reticulados pelo antigénio, mais forte o sinal)
    • Sinal 2:
      • As fontes inflamatórias ou os antigénios representam uma ameaça para o hospedeiro.
      • Sem o sinal 2, as células B não são ativadas (evitando a ativação inadvertida por antigénios inofensivos).
  • Ativação dependente de células T:
    • O antigénio liga-se ao BCR → endocitose e degradação
    • O antigénio degradado liga-se às moléculas de MHC II da superfície.
    • A célula B circula pelos nódulos linfáticos → encontra células auxiliares foliculares T CD4+ ativadas (Tfh)
    • O complexo antigénio-MHC II é reconhecido por células Tfh → a célula B é ativada → proliferação de células B
  • Ativação independente de células T:
    • A ativação nem sempre precisa da ajuda das células T.
    • Alguns antigénios, como os polissacarídeos de uma célula bacteriana (por exemplo, Streptococcus pneumoniae e Haemophilus influenzae), podem estimular diretamente as células B.
    • Desencadeia respostas de curta duração, com produção maioritariamente de IgM (sem memória)
  • A produção de uma célula B diferenciada funcional após a ativação por um antigénio passa por diversos processos, nomeadamente:
    • Proliferação
    • Maturação de afinidade:
      • Ajuste da afinidade do anticorpo para o antigénio
      • Alcançada por hipermutação somática (mutação programada que envolve genes de cadeia pesada e leve de Ig)
      • Produz o BCR com capacidade aprimorada de reconhecimento e ligação ao antigénio
    • Troca de classe:
      • A cadeia pesada determina a classe de Ig (IgM, IgG, IgE, IgA, IgD).
      • Influenciada por citocinas
    • Diferenciação em plasma ou célula de memória
Fases de diferenciação da célula b

Fases de diferenciação da célula B:
Nos estadios independentes de antigénio, a produção de células B começa com a célula-tronco hematopoiética (HSC, pela sigla em inglês), que se torna um progenitor linfoide comum (CLP, pela sigla em inglês) e, de seguida, numa célula pré-pro-B ou célula progenitora B. Os próximos passos incluem o rearranjo de segmentos de genes para formar a molécula de Ig. As cadeias pesadas de imunoglobulinas começam com o rearranjo da diversidade e a junção de segmentos para formar a célula pró-B. Na etapa seguinte (célula pré-B), a recombinação da cadeia pesada de Ig (variabilidade, diversidade, junção) é completada e o recetor da célula pré-B é formado. O rearranjo da cadeia leve (kappa (κ) ou lambda (λ)) resulta na expressão de uma molécula de anticorpo IgM completa por uma célula B imatura. Segue-se a formação da célula B madura (“naive”) com IgM e IgD.
Os estadios dependentes de antigénio ocorrem em tecidos linfoides secundários. Uma vez que a célula B madura produz IgM e IgD, pode ocorrer uma mudança de classe para produzir IgE, IgG e IgA. As células B são ativadas e tornam-se células plasmáticas ou células de memória.

Imagem por Lecturio. Licença: CC BY-NC-SA 4.0

Células B no Sistema Imunológico

Células B ativadas

  • Diferenciam-se em:
    • Células plasmáticas:
      • Produzem milhares de anticorpos
      • Migram para a medula óssea
    • Células de memória:
      • Reagem à estimulação antigénica (em resposta à reinfeção)
      • Geram células plasmáticas que possuem anticorpos de alta afinidade em respostas imunes secundárias
  • Marcadores de superfície celular:
    • Ig
    • CD19, CD20, CD21 (recetor importante para o vírus Epstein-Barr), CD40
    • B7

Respostas imunes

  • Resposta imune primária:
    • 1º encontro do hospedeiro com o antigénio, com produção de anticorpos pelas células B ativadas e eventualmente plasmócitos
    • Os anticorpos são detetados no sangue num período de 7 a 10 dias.
      • IgM: primeiros anticorpos a surgir, que entram posteriormente em declínio
      • Seguido por outros anticorpos (por exemplo, IgG, IgA), à medida que a mudança de classe ocorre
    • A proteção contra agentes patogénicos invasivos é um processo lento e parcialmente eficiente.
  • Resposta imune secundária:
    • Segue a ativação das células B de memória
    • Resposta mais rápida e mais eficaz na supressão da progressão da infeção
    • As células B de memória, ao sofrerem maturação de afinidade na resposta primária, produzem muitos anticorpos com forte afinidade de ligação ao antigénio
    • As imunoglobulinas IgM e IgG surgem num curto período de tempo, sendo a subida da IgG mais rápida e em maior quantidade do que na resposta imune primária.
As respostas imunes primárias e secundárias

Resposta imune primária e secundária:
Numa resposta imune primária, as células B “naive” são estimuladas pelo antigénio. Ocorre a ativação das células B e, posteriormente, a diferenciação em células secretoras de anticorpos. Os anticorpos são específicos para o antigénio. Inicialmente são produzidos anticorpos IgM e, de seguida, IgG. Embora seja desencadeada uma resposta imune, a produção é de baixa quantidade. Na resposta imune secundária, o mesmo antigénio estimula as células B de memória, levando à produção de maiores quantidades de anticorpos específicos produzidos na resposta primária. A produção e libertação de IgG também ocorrem mais cedo.

Imagem por Lecturio.

Anticorpos

Imunoglobulina (Ig)

  • Moléculas de glicoproteínas produzidas por células plasmáticas que atuam nas respostas imunes, através do reconhecimento e ligação a antigénios específicos
  • Principais componentes:
    • 2 cadeias pesadas idênticas e 2 cadeias leves idênticas (nomeadas de acordo com o seu peso molecular)
    • As ligações dissulfeto ligam as cadeias pesadas às cadeias leves (formando uma molécula em forma de Y)
    • Região da dobradiça (que confere flexibilidade)
    • Porções de hidratos de carbono (geralmente associadas à região constante)
  • As cadeias pesadas (μ, δ, γ, α ou ε) são ligadas às cadeias leves (κ ou λ) por dissulfeto.
  • Regiões:
    • Região variável (ligação ao antigénio)
      • Corresponde à sequência de aminoácidos nas pontas do “Y”, que inclui extremidades de cadeias leves e pesadas
      • Possui uma região hipervariável ou região determinante de complementaridade (CDR, pela sigla em inglês) em cada terminal
      • A CDR fornece especificidade ao antigénio, pois é estruturalmente complementar ao determinante antigénico (epítopo).
    • Região constante (funções efetoras)
      • Constitui o polipéptido restante
      • Liga-se a recetores Fc e complemento
  • Fragmentos (determinados pelo local onde a enzima papaína divide a Ig):
    • Fab (fragmento de ligação ao antigénio):
      • Possui as regiões variáveis e partes da região constante das cadeias pesada e leve
      • Interage com o antigénio
    • Fc (fragmento cristalizável):
      • Constitui a parte restante (cauda) do anticorpo (apenas cadeia pesada)
      • Região constante, frações de hidratos de carbono de C
      • Complemento de ligação
      • Confere o isotipo de Ig (por exemplo, IgM, IgA)
  • A composição da cadeia pesada (região constante e Fc) determina a classe/isotipo de Ig:
    • µ: IgM
    • δ: IgD
    • γ: IgG
    • α: IgA
    • ε: IgE

Propriedades

  • Diversidade de anticorpos alcançada por:
    • Vários segmentos das cadeias pesada e leve
    • Rearranjos dos segmentos de genes das cadeias
    • Diversidade juncional (adição ou remoção de nucleótidos)
    • Diversidade combinatória (combinação aleatória de cadeias pesadas e leves)
    • Hipermutação somática
  • Especificidade alcançada por:
    • Hipermutação somática → maturação de afinidade (região variável)
    • Troca de classe (região constante)

Funções

Proteção contra agentes infeciosos e produtos através de:

  • Neutralização de toxinas e infetividade dos agentes patógenicos:
    • Utiliza o Fab do anticorpo, que forma uma ligação altamente específica com o alvo
    • A ligação impede a aderência de agentes patogénicos.
  • Ativação do complemento, levando à inflamação e lise celular
  • Opsonização (com ou sem complemento), promovendo a fagocitose
  • Citotoxicidade mediada por células dependente de anticorpos (ADCC, pela sigla em inglês): As células imunes são estimuladas através de recetores Fc, causando a lise das células-alvo.
  • Libertação de imunocomplexos:
    • Os complexos antigénio/anticorpo ativam o sistema complemento (as regiões Fc da IgM e IgG ligam-se a C1q).
    • As hemácias reconhecem os complexos, transportando-os para o fígado e baço para fagocitose.

Relevância Clínica

  • Agamaglobulinemia ligada ao X: resulta de mutações no gene do cromossoma X que codifica a tirosina quinase de Bruton (BTK, pela sigla em inglês), essencial para o desenvolvimento e maturação das células B. A doença é caracterizada pela ausência de células B e consequentes infeções recorrentes, sobretudo por bactérias e vírus encapsulados, envolvendo os pulmões, seios da face e pele, e também SNC. O tratamento envolve a administração de imunoglobulina.
  • Imunodeficiência comum variável (ICV): caracterizada por células B fenotipicamente normais que não conseguem produzir anticorpos. A imunodeficiência comum variável pode estar associada a vários defeitos moleculares que afetam a produção de anticorpos. A doença manifesta-se em adultos com infeções sinopulmonares recorrentes. O tratamento envolve terapêutica de reposição de imunoglobulinas.
  • Síndrome de hiper-IgM: grupo heterogéneo de patologias de herança genética ligada ao X ou autossómica recessiva. As formas ligadas ao X são caracterizadas por células T auxiliares defeituosas que não podem ativar as células B para efetuar a recombinação de troca de classe. Como resultado, as células B produzem apenas IgM. Os pacientes apresentam neutropenia e infeções sinopulmonares recorrentes desde a infância e estão mais suscetíveis a pneumonia por Pneumocystis jiroveci e infeções por Cryptosporidium. As formas autossómicas recessivas são caracterizadas por níveis de IgM muito mais elevados, estando os indivíduos mais predispostos ao desenvolvimento de linfomas de células B e a autoimunidade. A síndrome de hiper-IgM pode ainda estar associada à síndrome da rubéola congénita e a fármacos como a fenitoína. O tratamento inclui terapêutica de reposição de imunoglobulina e antibioterapia profilática.
  • Síndrome de hiper-IgD (HIDS, pela sigla em inglês): distúrbio autossómico recessivo associado a mutações no gene que codifica a mevalonato quinase, uma enzima que participa na síntese do colesterol. A doença manifesta-se na infância com episódios recorrentes de febre, tremores, dor abdominal, vómitos ou diarreia, cefaleia e artralgias. Ao exame objetivo podem estar presentes linfadenopatia cervical, esplenomegalia, lesões cutâneas, artrite e úlceras aftosas orogenitais. Os níveis séricos de IgD encontram-se tipicamente muito elevados, embora ocasionalmente possam estar dentro dos limites normais. O tratamento envolve corticoterapia, antagonistas do recetor da interleucina-1 (IL-1R) e AINEs. Os episódios febris são menos frequentes na idade adulta.

Referências

  1. Ballas, Z. (2021). Structure of immunoglobulins. UpToDate. Retrieved Aug 5, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/structure-of-immunoglobulins
  2. Carroll, MC., & Isenman, DE. (2012). Regulation of humoral immunity by complement. Immunity, 37(2):199-207. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22921118/
  3. Fernandez J. (2021). Hyper-IgM syndrome. MSD Manual. Merck & Co., Inc., Kenilworth, NJ, USA. Retrieved July 4, 2021, from https://www.merckmanuals.com/professional/immunology-allergic-disorders/immunodeficiency-disorders/hyper-igm-syndrome
  4. Kontzias, A. (2020). Hyper-IgD syndrome. MSD Manual. Merck & Co., Inc., Kenilworth, NJ, USA. Retrieved July 4, 2021, from https://www.merckmanuals.com/professional/pediatrics/hereditary-periodic-fever-syndromes/hyper-igd-syndrome
  5. Notarangelo, LD. (2021). Hyperimmunoglobulin M syndromes. UptoDate. Retrieved July 4, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/hyperimmunoglobulin-m-syndromes
  6. Romberg, N. (2021). The adaptive humoral immune response. UptoDate. Retrieved July 4, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/the-adaptive-humoral-immune-response
  7. Schroeder, HW, Jr, & Cavacini, L. (2010). Structure and function of immunoglobulins. J Allergy Clin Immunol, 125(2 Suppl 2):S41-52. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20176268/

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