Inmunidad Adaptativa Humoral

Descripción General

Sistema inmunológico: definición

El sistema inmunitario proporciona defensa (inmunidad) contra patógenos invasores que van desde virus hasta parásitos. Los componentes del sistema están interconectados por la circulación sanguínea y linfática.

2 líneas de defensa (que se superponen):

• Inmunidad innata (que no es específica)
• Inmunidad adaptativa (basada en el reconocimiento de antígenos específicos):
  • Inmunidad mediada por células: respuesta adaptativa en las células/tejidos que involucran a las células T
  • Inmunidad humoral: respuesta adaptativa en los fluidos (humores) que involucra células B e inmunoglobulinas

Inmunidad innata vs adaptativa

Componentes del Sistema Inmune Adaptativo

Responder a los invasores microbianos es responsabilidad del sistema inmunitario. A menudo, el sistema inmunológico innato tiene la capacidad de contener los patógenos, pero los invasores han desarrollado medios para evadir la inmunidad innata. La siguiente línea de defensa es el sistema inmunológico adaptativo.

Sistema inmune adaptativo: definición

• Compuesto por linfocitos (células T auxiliares, células T citotóxicas) y proteínas secretadas (anticuerpos producidos por las células B)
• La funcionalidad lleva días, pero una vez activados, los encuentros repetidos con el agente infractor provocan una respuesta más rápida.
• Los componentes, células B y T, tienen:
  • Diversidad: responder a millones de antígenos
  • Especificidad: respuesta inmunitaria adaptada al antígeno específico
  • Memoria: puede responder muchos años después

Inmunidad mediada por células

• Efectores primarios: células T
  • Células T CD4+ (auxiliares): diferentes subconjuntos realizan múltiples funciones (incluida la producción de citoquinas, la activación de macrófagos).
  • Células CD8+ T (citotóxicas): defienden contra bacterias y virus intracelulares a través de la destrucción de las células infectadas.
  • Células T de memoria: responden a la reexposición al antígeno
• Otros componentes:
  • Las células T dependen de las citocinas (proteínas solubles liberadas por diferentes células, que desempeñan funciones superpuestas tanto en la inmunidad innata como en la adaptativa).
  • Varias células (células dendríticas, macrófagos) del sistema inmunitario innato presentan antígenos a las células T.

Inmunidad adaptativa humoral

• Inmunidad mediada por anticuerpos
• Células B:
  • Diferenciarse en células plasmáticas, produciendo anticuerpos (con la ayuda de las células T)
  • Se diferencian en células de memoria, respondiendo rápidamente a la reinfección.
  • Actuar como células presentadoras de antígenos a las células T (expresando CMH II)
• Los anticuerpos, junto con el complemento, ayudan a las células del sistema innato contra las bacterias encapsuladas extracelulares.
• Los anticuerpos pueden neutralizar toxinas, como la toxina tetánica y los virus.

Desarrollo de Células B

Células B

• Surgen del progenitor linfoide común
• En etapas, las células B se desarrollan en la médula ósea:
  • Reordenamientos genéticos de los segmentos de la molécula de Ig
  • Ensamblaje de un receptor de células B maduras (BCR), del cual Ig es parte
• Una célula B ingenua madura con un BCR:
  • Sale de la médula ósea y migra a los órganos linfoides secundarios.
  • Expresa IgM e IgD una vez dentro de los tejidos linfoides secundarios

Receptor de células B (BCR)

• Consiste en la molécula de Ig y una molécula de señalización.
• La molécula de Ig está anclada a la superficie celular:
  • Tiene cadenas pesadas (μ, δ, γ, α o ε) unidas por disulfuro a cadenas ligeras (κ o λ)
  • Tiene una región constante y variable (donde se une el antígeno)
• Se necesitan reordenamientos de genes (que unen diferentes segmentos de genes) dentro de las células B para ensamblar la molécula de Ig.
• Este proceso también produce un repertorio de diversas células B y crea protección contra diferentes tipos de infecciones.

Activación de células B

Pasos necesarios para que la célula B funcione:

• Se necesitan 2 señales:
  • Señal 1: antígeno al BCR (cuantos más BCR entrecrucen con el antígeno, más fuerte es la señal)
  • Señal 2:
    • Las fuentes o antígenos inflamatorios presentan una amenaza para el huésped.
    • Sin la señal 2, las células B no se activan (esto evita la activación involuntaria por parte de antígenos inofensivos).
• Activación dependiente de células T :
  • El antígeno se une a BCR → endocitosado y degradado
  • El antígeno degradado se une a las moléculas del CHM II de la superficie.
  • La célula B circula a través de los ganglios linfáticos → se encuentra con las células auxiliares foliculares (Tfh) CD4+ T activadas
  • El complejo antígeno- CHM II es reconocido por las células Tfh → se activa la célula B → proliferación de células B
• Activación independiente de células T :
  • La activación no siempre necesita la ayuda de las células T.
  • Algunos antígenos, como los polisacáridos de una célula bacteriana (p. ej., Streptococcus pneumoniae y Haemophilus influenzae ), pueden estimular directamente las células B.
  • Respuestas de corta duración, principalmente con producción de IgM (sin memoria)
• Para producir una célula B diferenciada funcional después de la activación por un antígeno, los procesos que tienen lugar incluyen:
  • Proliferación
  • Maduración de la afinidad:
    • Ajuste fino de la afinidad del anticuerpo por el antígeno
    • Logrado por hipermutación somática (mutación programada que involucra genes de cadena ligera y pesada de Ig)
    • Produce BCR con capacidad mejorada para reconocer y unirse al antígeno
  • Cambio de clase:
    • La cadena pesada determina la clase de Ig (IgM, IgG, IgE, IgA, IgD).
    • Influenciado por citoquinas
  • Diferenciación en plasma o célula de memoria.

Células B en el Sistema Inmune

Células B activadas

• diferenciar en:
  • Células de plasma:
    • Producir miles de anticuerpos
    • Migrar a la médula ósea
  • Células de memoria:
    • Reaccionar a la estimulación antigénica (en respuesta a la reinfección)
    • Generar células plasmáticas que tienen anticuerpos de alta afinidad en respuestas inmunitarias secundarias
• Marcadores de superficie celular:
  • Yo G
  • CD19, CD20, CD21 (receptor importante para el virus de Epstein-Barr), CD40
  • B7

Respuestas inmunes

• Respuesta inmune primaria:
  • Primer encuentro del huésped con el antígeno, con células B activadas y, finalmente, células plasmáticas que producen anticuerpos.
  • Los anticuerpos se detectan en el suero dentro de los 7 a 10 días.
    • IgM: aparecen los primeros anticuerpos, luego se nota una disminución
    • Seguido por otros anticuerpos (p. ej., IgG, IgA) a medida que se produce el cambio de clase
  • La protección contra patógenos invasivos es lenta y parcialmente eficiente.
• Respuesta inmune secundaria:
  • Sigue a la activación de las células B de memoria
  • Más rápido y más efectivo para suprimir el progreso de la infección.
  • Las células B de memoria, que han experimentado una maduración de afinidad en la respuesta primaria, producen abundantes anticuerpos con afinidades de unión a antígeno aumentadas.
  • IgM e IgG aparecen en menos tiempo, con un aumento de IgG más rápido y en mayores cantidades que en la respuesta inmune primaria.

Anticuerpos

Inmunoglobulina (Ig)

• Moléculas de glicoproteínas producidas por las células plasmáticas que actúan en las respuestas inmunitarias al reconocer y unirse a antígenos particulares
• Componentes generales:
  • 2 cadenas pesadas idénticas y 2 cadenas ligeras idénticas (referidas a su peso molecular)
  • Los enlaces disulfuro unen las cadenas pesadas con las cadenas ligeras (formando una molécula en forma de Y)
  • Región bisagra (confiere flexibilidad)
  • Restos de carbohidratos (generalmente asociados con la región constante)
• Las cadenas pesadas (μ, δ, γ, α o ε) están unidas por disulfuro a las cadenas ligeras (κ o λ).
• Regiones:
  • Región variable (unión de antígeno)
    • La secuencia de aminoácidos en las puntas de la «Y», que incluye los extremos de las cadenas ligera y pesada.
    • Tiene región hipervariable o región determinante de complementariedad (CDR) en cada terminal amino
    • La CDR proporciona especificidad de antígeno, ya que tiene una estructura complementaria al determinante antigénico (epítopo).
  • Región constante (funciones efectoras)
    • Constituye el polipéptido restante.
    • Se une a los receptores Fc y al complemento.
• Fragmentos (determinados por el lugar donde la enzima papaína divide la Ig):
  • Fab (fragmento de unión a antígeno):
    • Contiene las regiones variables y partes de la región constante de cadenas pesadas y ligeras.
    • Interactúa con el antígeno.
  • Fc (fragmento cristalizable):
    • La parte restante (cola) del anticuerpo (solo cadena pesada)
    • Región constante, fracciones de carbohidratos
    • Enlace de complemento
    • Confiere isotipo Ig (p. ej., IgM, IgA)
• La composición de la cadena pesada (región constante y Fc) determina la clase/isotipo de Ig:
  • µ: IgM
  • δ: IgD
  • γ: IgG
  • α: IgA
  • ε: IgE

Propiedades

• Diversidad de anticuerpos lograda por:
  • Múltiples segmentos de cadenas pesadas y ligeras
  • Reordenamientos de los segmentos génicos de las cadenas.
  • Diversidad de unión (adición o eliminación de nucleótidos)
  • Diversidad combinatoria (combinación aleatoria de cadenas pesadas y ligeras)
  • Hipermutación somática
• Especificidad lograda por:
  • Hipermutación somática → maduración de afinidad (región variable)
  • Cambio de clase (región constante)

Funciones

Protección contra agentes infecciosos y sus productos mediante:

• Neutralización de toxinas y la infectividad de los patógenos:
  • Utiliza el Fab del anticuerpo, que forma una unión altamente específica al objetivo.
  • La unión previene la adherencia de patógenos.
• Activación del complemento que causa lisis celular e inflamación.
• Opsonización (con o sin complemento), favoreciendo la fagocitosis
• Citotoxicidad mediada por células dependiente de anticuerpos (ADCC): las células inmunitarias se estimulan a través de los receptores Fc, lo que provoca la lisis de las células diana.
• Aclaramiento de inmunocomplejos:
  • Los complejos antígeno/anticuerpo activan el sistema del complemento (las regiones Fc del anticuerpo en IgM e IgG se unen a C1q).
  • Los glóbulos rojos reconocen estos complejos y los transportan al hígado y al bazo para la fagocitosis.

Relevancia Clínica

• Agammaglobulinemia ligada al cromosoma X: resulta de mutaciones en el gen del cromosoma X que codifica para la tirosina quinasa de Bruton (BTK), que es esencial para el desarrollo y la maduración de las células B. La enfermedad se caracteriza por una ausencia de células B que conduce a infecciones recurrentes, principalmente por bacterias y virus encapsulados, que afectan los pulmones, los senos paranasales y la piel, así como el SNC. El tratamiento consiste en la administración de inmunoglobulina.
• Inmunodeficiencia común variable (CVID): caracterizada por células B fenotípicamente normales que no pueden producir anticuerpos. La inmunodeficiencia común variable puede estar asociada con varios defectos moleculares que afectan la producción de anticuerpos. La enfermedad se manifiesta en adultos con infecciones sinopulmonares recurrentes. El tratamiento es la terapia de reemplazo de inmunoglobulina.
• Síndrome de hiper-IgM: un grupo heterogéneo de condiciones que pueden ser de herencia autosómica recesiva o ligada al cromosoma X. Las formas ligadas al cromosoma X se caracterizan por células T auxiliares defectuosas que no pueden activar las células B para efectuar la recombinación de cambio de clase. Como resultado, las células B producen solo IgM, mientras que otras inmunoglobulinas, como IgG, IgA e IgE, son deficientes. Los pacientes presentan neutropenia e infecciones sinopulmonares recurrentes desde la infancia, y son susceptibles a neumonía por Pneumocystis jiroveci e infecciones por Cryptosporidium . Las formas recesivas autosómicas se caracterizan por niveles de IgM mucho más altos. Existe una propensión a la autoinmunidad y al desarrollo de linfomas de células B. El síndrome de hiper-IgM también puede ser secundario al síndrome de rubéola congénita y medicamentos como la fenitoína. El tratamiento incluye terapia de reemplazo de inmunoglobulina y antibióticos profilácticos.
• Síndrome de hiper-IgD (HIDS): trastorno autosómico recesivo asociado con mutaciones en el gen que codifica la mevalonato quinasa, una enzima que participa en la síntesis del colesterol. La enfermedad se manifiesta en la infancia con episodios recurrentes de escalofríos y fiebre, dolor abdominal, vómitos o diarrea, dolor de cabeza y artralgias. Los signos físicos incluyen linfadenopatía cervical, esplenomegalia, artritis, lesiones cutáneas y úlceras aftosas orogenitales. Los niveles séricos de IgD suelen ser muy altos, aunque ocasionalmente pueden estar dentro de los límites normales. Los antagonistas del receptor de interleucina-1 (IL-1R), los AINE y los corticosteroides se usan terapéuticamente. Los episodios febriles tienden a ser menos frecuentes en la edad adulta.