Histiocitose de Células de Langerhans

A histiocitose das células de Langerhans (HCL) é uma doença neoplásica rara e idiopática das células dendríticas causada por mutações somáticas dos genes BRAF, MAP2K1, RAS e ARAF. Os sintomas generalizados podem incluir febre, fadiga e perda de peso. A HCL pulmonar apresenta dispneia, dor pleurítica torácica e uma tosse não produtiva. As manifestações da HCL não pulmonar dependem do órgão envolvido (e.g., dor óssea, endocrinopatias). A abordagem diagnóstica envolve a colheita de uma história completa e a realização do exame físico, com testes laboratoriais de base e imagiologia (e.g., ecografia). A tomografia por emissão de positrões (PET-TC) de corpo inteiro deteta a atividade da doença e a biópsia das lesões confirma o diagnóstico. O tratamento está dependente da extensão da doença. As opções terapêuticas incluem o tratamento local (e.g., curetagem da lesão se doença óssea, radioterapia) e a terapêutica sistémica (e.g., agentes quimioterápicos, terapêutica alvo).

Última atualização: May 15, 2023

Responsibilidade editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Descrição Geral

Definição

A histiocitose de células de Langerhans (HCL) é uma doença neoplásica idiopática rara das células dendríticas (células de Langerhans), que estão envolvidas na apresentação do antigénio às células T.

Epidemiologia

  • Doença histiocítica mais comum
  • Estimativa da incidência:
    • Crianças (< 15 anos):
      • 5-8 casos por milhão por ano
      • Mais comum em crianças dos 1-3 anos
    • Adultos: 1-2 casos por milhão por ano
  • Mais comum em homens do que nas mulheres
  • A incidência é maior nas populações leucodérmicas.
  • O tabagismo intenso aumenta o risco de HCL pulmonar isolada.

Classificação

A Histiocyte Society e a OMS têm ambas classificações para as doenças histiocíticas.

  • A classificação da Histiocyte Society inclui tanto as doenças malignas como as benignas.
  • A classificação da OMS aborda apenas as doenças malignas.

Classificação da Histiocyte Society

A Histiocyte Society divide as perturbações histiocíticas em 5 categorias, com base no seguinte:

  • Características clínicas
  • Características histológicas
  • Características imunofenotípicas
  • Características moleculares
Tabela: Classificação da Histiocyte Society
Grupo da doença histiocítica Perturbações
Grupo Langerhans (L)
  • Histiocitose de células de Langerhans (HCL)
  • Doença de Erdheim-Chester (DEC)
  • Misto de HCL/DEC
  • Histiocitose de células indeterminadas
  • Xantogranuloma juvenil extracutâneo
Grupo cutâneo e mucocutâneo (C)
  • Xantogranuloma juvenil
  • Xantogranuloma adulto
  • Doença cutânea de Rosai-Dorfman
  • Outras doenças histiocíticas localizadas na pele ou superfícies mucosas que não satisfazem os critérios de diagnóstico da HCL
Grupo da doença de Rosai-Dorfman (R)
  • Doença de Rosai-Dorfman
  • Histiocitoses não-cutâneas diversas que não satisfazem os critérios de diagnóstico da LCH
Grupo de histiocitose maligna (M)
  • Histiocitoses malignas primárias com envolvimento de múltiplos sistemas
  • Histiocitoses malignas secundárias a outros linfomas e leucemias
Grupo de linfohistiocitose hemofagocítica (H)
  • Linfohistiocitose hemofagocítica primária (LHF)
  • Síndromes de ativação macrofágica (SAM)

Etiologia e Fisiopatologia

Etiologia

A HCL é causada por mutações somáticas de genes que regulam a via de sinalização MAPK/ERK, como por exemplo:

  • BRAF
  • MAP2K1
  • RAS
  • ARAF

Fisiopatologia

  • Mutações genéticas → ativação da via MAPK → expansão clonal dos precursores mieloides
  • As células dendríticas proliferam e acumulam-se devido à estimulação imunitária contínua.
  • As células dendríticas com proliferação anormal, depois infiltram-se em ≥ 1 órgão → manifestações clínicas

Apresentação clínica

Sítios envolvidos

A HCL pode apresentar-se como uma doença de sistema único ou multissistema.

HCL de sistema único:

  • Os sintomas sistémicos estão frequentemente ausentes.
  • Os órgãos afetados podem apresentar-se com um envolvimento unifocal ou multifocal.
  • Muitas vezes afeta:
    • Osso
    • Pele
    • Pulmões
    • Hipófise
    • SNC
    • Gânglios linfáticos

Multisistema HCL:

  • Envolve ≥ 2 órgãos
  • A combinação de órgãos envolvidos varia, mas pode incluir:
    • Osso
    • Pele
    • Hipotalâmico-hipófise
    • Gânglios linfáticos
    • Pulmões
    • SNC
    • Fígado
    • Baço
    • Mucosa oral
  • Em crianças < 3 anos, a HCL é frequentemente uma doença multissistémica.

HCL pulmonar

  • Doença pulmonar histiocítica mais comum
  • Anteriormente conhecida como granuloma eosinofílico
  • Mais comum em adultos
  • Associada ao tabagismo (90% dos doentes são ex-fumadores ou fumadores atuais)
  • Os sintomas constitucionais (e.g., febre, perda de peso) são observados em 20% dos casos.

LCH não-pulmonar

Os sinais e sintomas dependem do número e da localização dos locais envolvidos.

Tabela: Apresentação clínica da HCL por localização
Sistema Manifestações (podem incluir qualquer uma das seguintes):
Geral
  • Diminuição do apetite
  • Mal-estar
  • Palidez cutânea
  • Infeções frequentes
  • Febre
  • Hematomas fáceis
  • Perda de peso
  • Atraso no crescimento (crianças)
Pulmonar
  • Dor pleurítica torácica
  • Tosse não produtiva
  • Dispneia
  • Hemoptise
  • Cianose
Osso
  • Edema ou tumefação, indolor ou dolorosa
  • Fraturas frequentes
  • Dor óssea
  • Exoftalmia (cavidade orbital)
  • Secreção auricular, perda de audição (osso temporal)
Cutâneo
  • Pode ocorrer uma vasta gama de erupções:
    • Eczema
    • Pápulas castanhas-púrpura
    • Lesões ulcerativas
    • Pode também ser pustular, purpúrica, petequial ou vesicular
    • Pode ser escamosa, com crosta, ou com secreções
  • Descoloração e endurecimento das unhas
  • Qualquer parte do corpo pode ser afetada.
Oral
  • Hipertrofia gengival
  • Doença periodontal
  • Massa intra-oral
  • Ulceração das mucosas
  • Dentes soltos
Hematologia
  • Anemia
  • Leucopenia
  • Trombocitopenia
Trato gastrointestinal
  • Dor abdominal
  • Vómito
  • Diarreia
  • Má absorção
  • Sangue nas fezes
Fígado
  • Distensão abdominal
  • Icterícia
  • Prurido
  • Hepatomegalia e/ou esplenomegalia
Endócrino
  • Polidipsia
  • Poliúria
  • Atraso do crescimento e da puberdade
  • Aumento de peso (envolvimento da glândula hipofisária)
  • Sintomas de hipotiroidismo (envolvimento da glândula tiroideia)
Sistema nervoso central
  • Movimentos corporais descoordenados
  • Ataxia
  • Disartria
  • Perturbações visuais
  • Nistagmo
  • Dor de cabeça
  • Vertigens
  • Convulsões
  • Alterações comportamentais
  • Alterações da memória e défice de aprendizagem
  • Défices hormonais hipofisários (e.g., diabetes insípida central)
Auricular
  • Secreções
  • Rash avermelhado, com prurido no canal auditivo externo
  • Dor de ouvido
  • Défice auditivo
Ocular
  • Exoftalmia
  • Perturbações visuais
  • Cegueira (raro)
Linfático
  • Gânglios linfáticos aumentados e sensíveis
  • O envolvimento mediastínico pode resultar em:
    • Tosse
    • Dispneia
    • Cianose
    • Síndrome da veia cava superior

Complicações

As complicações dependem dos sistemas de órgãos envolvidos, mas podem incluir:

  • Pneumotórax
  • Doença vascular pulmonar
  • Disfunção pulmonar crónica
  • Fratura óssea patológica
  • Cirrose hepática
  • Perfuração intestinal
  • Hemorragia GI
  • Doenças malignas secundárias, como a leucemia linfoblástica aguda
  • Cegueira (raro)

Diagnóstico

Avaliação laboratorial

Os estudos laboratoriais demonstram geralmente resultados consistentes com os sistemas de órgãos envolvidos e ajudam a excluir outros diagnósticos (a lista não é exaustiva):

  • Análises gerais:
    • Hemograma completo (com diferencial) → avaliar o envolvimento da medula óssea:
      • Anemia
      • Trombocitopenia
      • Leucopenia
    • Tempo de protrombina (TP) e tempo de tromboplastina parcial ativada (TTPa) → coagulopatia (particularmente se envolvimento hepático)
    • Eletrólitos → pode demonstrar perturbações relacionadas com doenças endócrinas
    • Testes de função renal → avaliar se envolvimento renal
    • Painel hepatobiliar → ↑ se envolvimento hepatobiliar
  • A avaliação endócrina detalhada pode incluir:
    • Hormona estimulante da tiroide (TSH, pela sigla em inglês), T4 livre
    • Prolactina e fator de crescimento semelhante à insulina 1 (IGF-1)
    • Cortisol sérico, hormona adrenocorticotrópica (ACTH, pela sigla em inglês)
    • Osmolalidade do soro e da urina
    • Hormona folículo-estimulante (FSH, pela sigla em inglês) e hormona luteinizante (LH, pela sigla em inglês)
    • Testosterona (homens)
    • Estrogénio (mulheres)

Imagiologia e estudos auxiliares adicionais

  • Radiografia de base na apresentação inicial:
    • Radiografia torácica → imagem inicial se sintomas pulmonares:
      • Nódulos mal definidos ou espiculados
      • Padrão reticulonodular bilateral difuso (zonas médias e superiores)
      • Quistos da zona superior ou favos de mel
      • Volume pulmonar conservado
      • Poupa dos ângulos costofrénicos
    • Radiografia do osso/articulação afetada: as lesões são tipicamente osteolíticas (aspeto “perfurado”).
  • PET-TC de corpo inteiro com fluorodesoxiglicose (FDG):
    • A HCL é ávida por FDG, pelo que a PET-TC deteta o envolvimento de órgãos.
    • Superior à radiografia, TC ou RMN na deteção de lesões ósseas HCL
    • Realizada em doentes com ≥ 2 anos
    • Recomendada para estadiamento
  • Outros estudos dependem dos locais de envolvimento:
    • RMN cerebral com contraste de gadolínio:
      • Se envolvimento do SNC
      • Deteta massas intra-cranianas
      • Útil na avaliação da glândula hipofisária
    • TC:
      • Pode avaliar o trato GI, fígado, baço, mediastino e envolvimento pulmonar
      • Na HCL pulmonar, observam-se opacidades e quistos reticulonodulares (zonas médias e superiores).
    • Testes de função pulmonar:
      • Avaliar o envolvimento pulmonar
      • Pode ser normal na doença precoce
      • Pode mostrar redução da capacidade difusão se anomalias obstrutivas, restritivas ou mistas
    • Ecografia: pode ser usada na avaliação do fígado/tiroide

Patologia

  • Exame de medula óssea (especialmente se hemograma anormal)
  • Biópsia da lesão/tumor recomendada em todos os casos:
    • Exemplos:
      • Lesão óssea osteolítica
      • Lesão cutânea
      • Lavado broncoalveolar
      • Biópsia pulmonar
    • As características histopatológicas variam consoante o local da biópsia, mostrando:
      • Células de Langerhans (núcleos dobrados ou ranhurados, com citoplasma moderadamente abundante)
      • Células inflamatórias circundantes (e.g., eosinófilos)
      • Graus variáveis de fibrose
      • Atipia citológica em células neoplásicas
    • Imunohistoquímica → pode ser positiva para:
      • CD1a
      • CD207 (langerina)
      • S100
    • Genética:
      • Teste de mutação BRAF V600E (positivo em > 50%)
      • Considerar a sequenciação de nova geração para a via de sinalização MAPK-ERK

Tratamento e Prognóstico

A escolha do tratamento da HCL baseia-se no tipo de HCL, apresentação clínica, órgãos envolvidos, grau de envolvimento e função dos órgãos. O tratamento é normalmente orientado por um oncologista (e eventualmente por outros especialistas).

Tratamento da HCL pulmonar

  • Tratamento de suporte:
    • Cessação tabágica
    • Avaliação regular da função pulmonar
    • Broncodilatadores inalados e/ou glicocorticoides se limitação reversível do fluxo de ar
    • Reabilitação pulmonar em doentes com dispneia de esforço
    • Vacinação contra a gripe sazonal e pneumocócica
  • Função pulmonar ligeiramente comprometida/ sintomas ligeiros: observação
  • HCL pulmonar sintomática/progressiva:
    • Glicocorticoides sistémicos
    • Opções de quimioterapia:
      • Cladribina
      • Citarabina

Tratamento da HCL não pulmonar

Abordagem:

  • Fatores que afetam o tratamento:
    • Envolvimento do SNC
    • Outros órgãos envolvidos
    • Doença de sistema único ou multissistémica
    • Envolvimento unifocal ou multifocal
    • Presença e grau dos sintomas
  • Princípios gerais:
    • Unifocal, sistema único, sem envolvimento de órgãos críticos (SNC, coração, fígado, baço, medula óssea):
      • Terapêutica local
      • Observação
    • Multifocal, multissistémico ou unifocal com envolvimento de órgãos críticos:
      • Terapêutica sistémica
      • Se assintomático ou sem disfunção de órgãos, pode ser considerada a observação.

Envolvimento multissistémico em crianças:

  • Vimblastina
  • Prednisona

Envolvimento multissistémico em adultos:

  • Opções de quimioterapia:
    • Citarabina
    • Cladribina
  • Terapêutica orientada para mutações genéticas conhecidas:
    • Inibidores de BRAF (e.g., vemurafenibe ou dabrafenibe)
    • Inibidores MEK (e.g., cobimetinibe)

Envolvimento de um único sistema:

  • Lesão óssea única (sem envolvimento do SNC):
    • Curetagem
    • Radioterapia:
      • Se lesão recorrente ou persistente
      • Não utilizado em crianças
    • A terapêutica com bisfosfonatos pode reduzir a dor.
  • Lesões ósseas múltiplas:
    • Terapêutica sistémica (quimioterapia e terapêuticas alvo semelhantes às utilizadas se envolvimento de múltiplos sistemas)
    • Tratamentos adjuvantes:
      • Tratamento cirúrgico
      • Radioterapia
  • Pele:
    • A HCL apenas cutânea pode regredir espontaneamente ou progredir para HCL multissistémica.
    • Doentes assintomáticos: observação
    • Sintomático ou com extenso envolvimento cutâneo:
      • Corticosteroides tópicos ou iperite
      • Metotrexato, que pode ser combinado com outros agentes imunossupressores (e.g., prednisolona, 6-mercaptopurina, hidroxiureia)
      • Lenalidomida
      • Talidomida

Prognóstico

  • O curso clínico e o prognóstico dos doentes com HCL são variáveis:
    • Associado a um bom prognóstico:
      • Doença unifocal ou doença de sistema único
      • Envolvimento nodular único ou doença cutânea isolada
      • Ausência de lesões após 1 ano de seguimento
      • HCL pulmonar (em não fumador)
    • Associado a pior prognóstico:
      • Doenças multifocais ou doentes de alto risco
      • HCL com mutações BRAF (maior probabilidade de recaída)
      • Envolvimento de órgãos de alto risco (e.g., SNC, medula óssea, fígado, baço)
  • A HCL crónica focal pode progredir para doença multifocal ou disseminada.

Diagnóstico diferencial

  • Mieloma múltiplo: doença maligna na qual os plasmócitos proliferam anormalmente na medula óssea, causando o desvio das linhas celulares hematopoiéticas. A apresentação clínica pode incluir dor óssea, fraturas patológicas e sinais de insuficiência renal. As lesões ósseas osteolíticas podem ser visualizadas por imagem. As características de diagnóstico distintivas incluem a presença de proteína monoclonal no soro e na urina, a histologia (e.g., plasmócitos com citoplasma basofílico abundante) e o perfil imunofenotípico. O tratamento inclui corticosteroides, quimioterapia e/ou agentes imunomoduladores.
  • Doença de Erdheim-Chester (DEC): frequentemente uma doença do adulto, a DEC é uma doença histiocítica multissistémica. Os infiltrados xantogranulomatosos afetam ≥ 1 sistema orgânico (e.g., pele, pulmão, osso, cérebro, glândula hipofisária, retroperitoneu, sistema cardiovascular). Observa-se osteosclerose nos ossos longos e o diagnóstico é confirmado pelas características patológicas, como histiócitos espumosos e células gigantes de Touton (histiócitos multinucleados) num fundo de fibrose (sem expressão de CD1a).
  • Sarcoma de células de Langerhans: neoplasia de alto grau que se apresenta com envolvimento de um único órgão ou de múltiplos sistemas. A apresentação clínica é semelhante à da HCL, mas pode ser distinguida pela análise citológica. O sarcoma de células de Langerhans é caracterizado por citologia maligna (atipias celulares e mitoses atípicas).
  • Xantogranuloma juvenil: forma mais comum de xantogranuloma não-HCL. O xantogranuloma juvenil afeta predominantemente as crianças e apresenta-se clinicamente com lesões cutâneas solitárias ou múltiplas. A dermoscopia ajuda no diagnóstico. A doença pode resolver-se espontaneamente ou pode exigir excisões cutâneas curativas.
  • Doença de Rosai-Dorfman: proliferação anormal e acumulação de histiócitos nos gânglios linfáticos, com rara ocorrência de envolvimento extranodal. Os indivíduos podem apresentar linfadenopatia (cervical), febre, palidez, perda de peso, mal-estar e rinite crónica. O diagnóstico envolve o exame histopatológico (negativo para CD1a e CD207). A remissão espontânea pode ocorrer. Os tratamentos incluem terapêutica de suporte, administração de corticosteroides, alfa-interferão ou quimioterapia.

Referências

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