Histiocitosis de Células de Langerhans

La histiocitosis de células de Langerhans (HCL) es un trastorno neoplásico idiopático poco frecuente de las células dendríticas causado por mutaciones somáticas de los genes BRAF, MAP2K1, RAS y ARAF. Los síntomas generalizados pueden incluir fiebre, fatiga y pérdida de peso. La HCL pulmonar se presenta con disnea, dolor torácico pleurítico y tos no productiva. Las manifestaciones no pulmonares de la HCL dependen del órgano afectado (por ejemplo, dolor óseo, endocrinopatías). El enfoque diagnóstico implica una anamnesis y una exploración física exhaustivas, con pruebas de laboratorio de referencia y pruebas de imagen (por ejemplo, radiografías). La tomografía por emisión de positrones (PET)-CT de cuerpo entero detecta la actividad de la enfermedad, y la biopsia de las lesiones confirma el diagnóstico. El tratamiento depende de la extensión de la enfermedad. Los métodos de tratamiento incluyen terapia localizada (por ejemplo, curetaje de la lesión para la enfermedad ósea, radioterapia) y terapia sistémica (por ejemplo, agentes quimioterapéuticos, terapia dirigida).

Última actualización: May 15, 2023

Responsabilidad editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Contenido

Descripción General

Clasificación

Etiología y Fisiopatología

Presentación Clínica

Diagnóstico

Tratamiento y Pronóstico

Diagnóstico Diferencial

Referencias

Descripción General

Definición

La histiocitosis de células de Langerhans (HCL) es un trastorno neoplásico idiopático poco frecuente de las células dendríticas (células de Langerhans), que intervienen en la presentación de antígenos a las células T.

Epidemiología

Trastorno histiocítico más frecuente
Incidencia estimada:
- Niños (< 15 años de edad):
  - 5-8 casos por millón y año
  - Más frecuente en niños de 1-3 años
- Adultos: 1-2 casos por millón y año
Más frecuente en varones que en mujeres
La incidencia es mayor en la población blanca.
Fumar en exceso aumenta el riesgo de HCL pulmonar monosistémica.

Clasificación

Tanto la Histiocyte Society como la OMS disponen de clasificaciones para los trastornos histiocíticos.

La clasificación de la Histiocyte Society incluye trastornos malignos y no malignos.
La clasificación de la OMS solo aborda los trastornos malignos.

Clasificación de la Histiocyte Society

La Histiocyte Society divide los trastornos histiocíticos en 5 categorías basadas en lo siguiente:

Características clínicas
Características histológicas
Características inmunofenotípicas
Características moleculares

**Tabla: Clasificación de la Histiocyte Society**
Grupo de trastornos histiocíticos	Trastornos
Grupo de Langerhans (L)	Histiocitosis de células de Langerhans (HCL) Enfermedad de Erdheim-Chester Mixto LCH/Erdheim-Chester Histiocitosis de células indeterminadas Xantogranuloma juvenil extracutáneo
Grupo cutáneo y mucocutáneo (C)	Xantogranuloma juvenil Xantogranuloma del adulto Enfermedad cutánea de Rosai-Dorfman Otros trastornos histiocíticos localizados en la piel o las mucosas que no cumplen los criterios diagnósticos de la HCL
Grupo de la enfermedad de Rosai-Dorfman (R)	Enfermedad de Rosai-Dorfman Histiocitosis no cutáneas diversas que no cumplen los criterios diagnósticos de la HCL
Grupo de histiocitosis malignas (M)	Histiocitosis malignas primarias con afectación multisistémica Histiocitosis malignas secundarias a otros linfomas y leucemias
Grupo de linfohistiocitosis hemofagocítica (H)	Linfohistiocitosis hemofagocítica primaria Síndromes de activación macrofágica (SAM)

Etiología y Fisiopatología

Etiología

La HCL está causada por mutaciones somáticas de genes que regulan la vía de señalización MAPK/ERK, como:

BRAF
MAP2K1
RAS
ARAF

Fisiopatología

Mutaciones genéticas → activación de la vía MAPK → expansión clonal de precursores mieloides.
Las células dendríticas proliferan y se acumulan debido a la continua estimulación inmunológica.
A continuación, las células dendríticas que proliferan anormalmente se infiltran en ≥ 1 órgano → manifestaciones clínicas

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Presentación Clínica

Sitios implicados

La HCL puede presentarse como un trastorno monosistémico o multisistémico.

LCH monosistémica:

Los síntomas sistémicos suelen estar ausentes.
Los órganos afectados pueden presentar una afectación unifocal o multifocal.
A menudo incluye:
- Hueso
- Piel
- Pulmones
- Hipófisis
- SNC
- Ganglios linfáticos

HCL multisistémica:

Afecta a ≥ 2 órganos
La combinación de órganos implicados varía, pero puede incluir:
- Hueso
- Piel
- Hipotálamo-hipofisario
- Ganglios linfáticos
- Pulmones
- SNC
- Hígado
- Bazo
- Mucosa oral
En niños menores de 3 años, la HCL suele ser una enfermedad multisistémica.

HCL pulmonar

Enfermedad pulmonar histiocítica más frecuente
Anteriormente conocida como granuloma eosinofílico de pulmón
Más común en adultos
Asociada al tabaquismo (el 90% de los pacientes son ex fumadores o fumadores actuales)
Se evidencian síntomas constitucionales (por ejemplo, fiebre, pérdida de peso) en el 20% de los casos.

HCL no pulmonar

Los signos y síntomas dependen del número y la localización de las zonas afectadas.

**Tabla: Presentación clínica de la HCL por localización**
Sistema	Manifestaciones (pueden incluir cualquiera de las siguientes):
General	Disminución del apetito Malestar Palidez cutánea Infecciones frecuentes Fiebre Fácil aparición de hematomas Pérdida de peso Retraso del crecimiento (niños)
Pulmonar	Dolor torácico pleurítico Tos no productiva Disnea Hemoptisis Cianosis
Hueso	Tumor o hinchazón indolora o dolorosa Fracturas frecuentes Dolor óseo Exoftalmos (cavidad orbitaria) Secreción del oído, pérdida de audición (hueso temporal)
Cutáneo	Puede producirse una amplia gama de erupciones: Erupción eccematosa Pápulas marrón-púrpura Lesiones ulcerosas También pueden ser pustulosas, purpúricas, petequiales o vesiculares Pueden tener descamación, costras o supuración Decoloración y endurecimiento de las uñas Puede verse afectada cualquier parte del cuerpo.
Oral	Hipertrofia gingival Enfermedad periodontal Masa intraoral Úlceras mucosas Dientes flojos
Hematológico	Anemia Leucopenia Trombocitopenia
Tracto gastrointestinal	Dolor abdominal Vómitos Diarrea Malabsorción Sangre en las heces
Hígado/bazo	Distensión abdominal Ictericia Prurito Hepatomegalia y/o esplenomegalia
Endocrino	Polidipsia Poliuria Retraso del crecimiento y de la pubertad Aumento de peso (afectación hipofisaria) Síntomas de hipotiroidismo (afectación de la glándula tiroides)
Sistema nervioso central	Movimientos corporales descoordinados Ataxia Disartria Trastornos visuales Nistagmo Dolor de cabeza Vértigo Convulsiones Cambios de conducta Alteraciones de la memoria y el aprendizaje Deficiencias hormonales hipofisarias (por ejemplo, diabetes insípida central)
Auricular	Secreción Erupción roja y pruriginosa en el conducto auditivo externo Otalgia Déficit auditivo
Ocular	Exoftalmos Trastornos visuales Ceguera (poco frecuente)
Linfático	Ganglios linfáticos inflamados y sensibles La afectación mediastínica puede dar lugar a: Tos Disnea Cianosis Síndrome de la vena cava superior

Proptosis por células de langerhans — Exoftalmos derecho por afectación de la pared orbitaria por histiocitosis de células de Langerhans
Imagen: «*Proptosis due to Langerhans Cell*» por Turkish Journal of Ophthalmology. Licencia: CC BY 2.5

Langerhans que presenta una masa mal definida en la pared orbitaria lateral — Exoftalmos derecho por afectación de la pared orbitaria por histiocitosis de células de Langerhans
Imagen: «*Proptosis due to Langerhans Cell*» por Turkish Journal of Ophthalmology. Licencia: CC BY 2.5

Complicaciones

Las complicaciones dependen del sistema orgánico afectado, pero pueden incluir:

Neumotórax
Enfermedad vascular pulmonar
Disfunción pulmonar crónica
Fractura ósea patológica
Cirrosis hepática
Perforación intestinal
Hemorragia digestiva
Neoplasias malignas secundarias como la leucemia linfoblástica aguda
Ceguera (poco frecuente)

Diagnóstico

Estudios de laboratorio

Los estudios de laboratorio suelen mostrar hallazgos coherentes con los sistemas orgánicos implicados y ayudan a descartar otros diagnósticos (la lista no es exhaustiva):

Exámenes generales:
- Hemograma completo (con diferencial) → evaluar la afectación de la médula ósea:
  - Anemia
  - Trombocitopenia
  - Leucopenia
- Tiempo de protrombina (TP) y tiempo de tromboplastina parcial activado (TTPa) → coagulopatía (especialmente con afectación hepática).
- Electrolitos → pueden demostrar anomalías relacionadas con trastornos endocrinos.
- Pruebas de función renal → evaluar la afectación renal.
- Perfil hepático → ↑ con afectación hepatobiliar.
Una evaluación endocrina detallada puede incluir:
- Hormona estimulante de la tiroides (TSH), T4 libre
- Prolactina y factor de crecimiento similar a la insulina 1 (IGF-1)
- Cortisol sérico, hormona adrenocorticotrópica (ACTH)
- Osmolalidad sérica y urinaria
- Hormona foliculoestimulante (FSH) y hormona luteinizante (LH)
- Testosterona (hombres)
- Estradiol (mujeres)

Imagenología y estudios auxiliares adicionales

Radiografía basal en la presentación inicial:
- Radiografía de tórax → imagen inicial para síntomas pulmonares:
  - Nódulos mal definidos o estrellados
  - Patrón reticulonodular bilateral difuso (zonas media y superior)
  - Quistes o patrón en panal en la zona superior
  - Volumen pulmonar conservado
  - Conservación del ángulo costofrénico
- Radiografía del hueso/articulación afectado: Las lesiones suelen ser osteolíticas (aspecto «perforado»).
PET-TC de cuerpo entero con fluorodesoxiglucosa (FDG):
- La HCL es ávida de FDG, por lo que la PET-TC detecta la afectación orgánica.
- Superior a la radiografía, la TC o la RM en la detección de lesiones óseas de HCL
- Realizada en pacientes ≥ 2 años de edad.
- Recomendada para el estadiaje
Otros estudios dependen de los lugares afectados:
- RM cerebral con contraste de gadolinio:
  - Para afectación del SNC
  - Detecta lesiones de la masa craneal
  - Útil para evaluar la hipófisis
- TC:
  - Puede evaluar la afectación gastrointestinal, hepática, esplénica, mediastínica y pulmonar.
  - En la HCL pulmonar se observan opacidades reticulonodulares y quistes (zonas media y superior).
- Pruebas de función pulmonar:
  - Evaluan la afectación pulmonar
  - Pueden ser normales en enfermedad temprana
  - Pueden mostrar una capacidad de difusión reducida con anomalías obstructivas, restrictivas o mixtas.
- Ultrasonido: puede utilizarse en la evaluación de hígado/tiroides.

Hallazgos de pet en histiocitosis pulmonar nodular de células de langerhans — Hallazgos de PET en histiocitosis de células de Langerhans pulmonar nodular:
Las imágenes de TC torácica de los paneles superior e inferior izquierdos muestran múltiples nódulos pulmonares. Las imágenes PET correspondientes en los paneles superior e inferior de la derecha muestran la captación PET. Los nódulos pulmonares de mayor tamaño (puntas de flecha en las imágenes de TC) muestran una intensa captación de PET, mientras que otros nódulos (flechas más pequeñas en las imágenes de TC) son negativos para PET.
Imagen: «PET findings in nodular PLCH», por la División de Medicina Pulmonar y Cuidados Críticos, Mayo Clinic, Rochester, MN, EE.UU. Licencia: CC BY 2.0

Histiocitosis de células de langerhans localizada enmascarada como absceso de brodie — Hallazgos de PET en histiocitosis de células de Langerhans pulmonar nodular:
Las imágenes de TC torácica de los paneles superior e inferior izquierdos muestran múltiples nódulos pulmonares. Las imágenes PET correspondientes en los paneles superior e inferior de la derecha muestran la captación PET. Los nódulos pulmonares de mayor tamaño (puntas de flecha en las imágenes de TC) muestran una intensa captación de PET, mientras que otros nódulos (flechas más pequeñas en las imágenes de TC) son negativos para PET.
Imagen: «PET findings in nodular PLCH», por la División de Medicina Pulmonar y Cuidados Críticos, Mayo Clinic, Rochester, MN, EE.UU. Licencia: CC BY 2.0

Patología

Examen de la médula ósea (especialmente con un hemograma anormal)
Biopsia de la lesión/tumor recomendada en todos los casos:
- Ejemplos:
  - Lesión ósea osteolítica
  - Lesión cutánea
  - Lavado broncoalveolar
  - Biopsia de pulmón
- Las características histopatológicas varían en función del lugar de la biopsia, mostrando tejido:
  - Células de Langerhans (núcleos plegados o estriados, con citoplasma moderadamente abundante)
  - Células inflamatorias circundantes (por ejemplo, eosinófilos)
  - Diversos grados de fibrosis
  - Atipia citológica en células neoplásicas
- La inmunohistoquímica → puede ser positiva para:
  - CD1a
  - CD207 (langerina)
  - S100
- Genética:
  - Prueba de mutación BRAF V600E (positiva en > 50%)
  - Considerar la secuenciación de nueva generación para la vía de señalización MAPK-ERK

Inmunohistoquímica de la histiocitosis de células de langerhans — Histopatología de biopsia cutánea (hematoxilina y eosina × 100) que muestra agregados de células histiocíticas con abundante citoplasma eosinófilo y granular.
Imagen: «*Skin biopsy histopathology*» por la Unidad de Cirugía Pediátrica, *Al Diwaniya General Teaching Hospital, Al Qadisiya, Iraq*. Licencia: CC BY 4.0

Tratamiento y Pronóstico

La elección del tratamiento de la HCL se basa en el tipo de HCL, la presentación clínica, los órganos afectados, la extensión de la afectación y la función orgánica. El tratamiento suele estar dirigido por un oncólogo (y potencialmente por otros especialistas).

Tratamiento de la HCL pulmonar

Tratamiento de soporte:
- Cese de tabaquismo
- Evaluación periódica de la función pulmonar
- Broncodilatadores inhalados y/o glucocorticoides para la limitación reversible del flujo aéreo
- Rehabilitación pulmonar en pacientes con disnea de esfuerzo
- Vacunación antineumocócica y de la influenza estacional
Función pulmonar levemente sintomática/deteriorada: observación
HCL pulmonar sintomática/progresiva:
- Glucocorticoides sistémicos
- Opciones de quimioterapia:
  - Cladribina
  - Citarabina

Tratamiento de la HCL no pulmonar

Abordaje:

Factores que afectan el manejo:
- Afectación del SNC
- Otros órganos implicados
- Enfermedad monosistémica o multisistémica
- Afectación unifocal o multifocal
- Presencia y grado de los síntomas
Principios generales:
- Unifocal, un solo sistema sin afectación de órganos críticos (SNC, corazón, hígado, bazo, médula ósea):
  - Terapia local
  - Observación
- Multifocal, multisistémica o unifocal con afectación de órganos críticos:
  - Terapia sistémica
  - Si está asintomático o sin disfunción orgánica, puede considerarse la observación.

Afectación multisistémica en niños:

Vinblastina
Prednisona

Afectación multisistémica en adultos:

Opciones de quimioterapia:
- citarabina
- cladribina
Terapia dirigida para mutaciones genéticas conocidas:
- Inhibidores de BRAF (por ejemplo, vemurafenib o dabrafenib)
- Inhibidores de MEK (por ejemplo, cobimetinib)

Afectación monosistemica:

Lesión ósea única (riesgo no de SNC):
- Curetaje
- Radioterapia:
  - Para una lesión recurrente o persistente
  - No se utiliza en niños
- El tratamiento con bifosfonatos puede reducir el dolor.
Lesiones óseas múltiples:
- Terapia sistémica (quimioterapia y terapias dirigidas similares a las utilizadas para la afectación multisistémica)
- Tratamientos complementarios:
  - Cirugía
  - Radioterapia
Dermatológicos:
- La HCL solo cutánea puede remitir espontáneamente o evolucionar a HCL multisistémica.
- Pacientes asintomáticos: observación
- Sintomática o con afectación cutánea extensa:
  - Esteroides tópicos o mostaza nitrogenada
  - Metotrexato, que puede combinarse con otros agentes inmunosupresores (por ejemplo, prednisolona, 6-mercaptopurina, hidroxiurea).
  - Lenalidomida
  - Talidomida

Pronóstico

La evolución clínica y el pronóstico de los pacientes con HCL son variables:
- Se asocia a un buen pronóstico:
  - Enfermedad unifocal o monosistémica
  - Afectación de un único ganglio o enfermedad cutánea aislada
  - Ausencia de lesiones 1 año después del seguimiento
  - HCL pulmonar (sin tabaquismo)
- Se asocia a un peor pronóstico:
  - Enfermedad multifocal o pacientes de alto riesgo
  - HCL con mutaciones BRAF (mayor probabilidad de recaída)
  - Afectación de órganos de alto riesgo (por ejemplo, SNC, médula ósea, hígado, bazo)
La HCL focal crónica puede evolucionar a enfermedad multifocal o diseminada.

Diagnóstico Diferencial

Mieloma múltiple: neoplasia en la que las células plasmáticas proliferan de forma anormal en la médula ósea, provocando el desplazamiento de las líneas celulares hematopoyéticas. La presentación clínica puede incluir dolor óseo, fracturas patológicas y signos de insuficiencia renal. Las lesiones óseas osteolíticas pueden verse en las imágenes. Las características diagnósticas distintivas son la proteína monoclonal en suero y orina, la histología (por ejemplo, células plasmáticas con abundante citoplasma basófilo) y el inmunofenotipo. El tratamiento incluye corticosteroides, quimioterapia y/o agentes inmunomoduladores.
Enfermedad de Erdheim-Chester: a menudo una enfermedad del adulto, esta enfermedad es un trastorno histiocítico multisistémico. Los infiltrados xantogranulomatosos afectan a ≥ 1 sistema orgánico (por ejemplo, piel, pulmón, hueso, cerebro, hipófisis, retroperitoneo, sistema cardiovascular). Se observa osteosclerosis en los huesos largos, y el diagnóstico se confirma por las características patológicas, como histiocitos espumosos y células gigantes de Touton (histiocitos multinucleados) en un fondo de fibrosis (CD1a no se expresa).
Sarcoma de células de Langerhans: neoplasia de alto grado que se presenta con afectación de un solo órgano o multisistémica. La presentación clínica es similar a la de la HCL, pero puede distinguirse por el análisis citológico. El sarcoma de células de Langerhans se caracteriza por una citología maligna (atipia celular y mitosis atípicas).
Xantogranuloma juvenil: forma más frecuente de HCL no HCL. El xantogranuloma juvenil afecta predominantemente a niños y se presenta clínicamente con lesiones cutáneas solitarias o múltiples. La dermatoscopia ayuda al diagnóstico. La afección puede resolverse espontáneamente o requerir escisiones cutáneas curativas.
Enfermedad de Rosai-Dorfman: proliferación anormal y acumulación de histiocitos en los ganglios linfáticos, con rara aparición de afectación extraganglionar. Los individuos pueden presentar linfadenopatía (cervical), fiebre, palidez, pérdida de peso, malestar y rinitis crónica. El diagnóstico implica el examen histopatológico (negativo para CD1a y CD207). Puede producirse una remisión espontánea. Los tratamientos incluyen terapia de soporte, administración de esteroides o interferón alfa, o quimioterapia.

Referencias

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Emile, J. F., Abla, O., Fraitag, S., Horne, A., Haroche, J., Donadieu, J., Requena-Caballero, L., Jordan, M. B., Abdel-Wahab, O., Allen, C. E., Charlotte, F., Diamond, E. L., Egeler, R. M., Fischer, A., Herrera, J. G., Henter, J. I., Janku, F., Merad, M., Picarsic, J., Rodriguez-Galindo, C., … Histiocyte Society. (2016). Revised classification of histiocytoses and neoplasms of the macrophage-dendritic cell lineages. Blood, 127(22), 2672–2681. https://doi.org/10.1182/blood-2016-01-690636
Goyal, G., Young, J. R., Koster, M. J., Tobin, W. O., Vassallo, R., Ryu, J. H., Davidge-Pitts, C. J., Hurtado, M. D., Ravindran, A., Sartori Valinotti, J. C., Bennani, N. N., Shah, M. V., Rech, K. L., Go, R. S., Mayo Clinic Histiocytosis Working Group. (2019). The Mayo Clinic Histiocytosis Working Group consensus statement for the diagnosis and evaluation of adult patients with histiocytic neoplasms: Erdheim-Chester disease, Langerhans cell histiocytosis, and Rosai-Dorfman disease. Mayo Clinic Proceedings, 94(10), 2054–2071. https://doi.org/10.1016/j.mayocp.2019.02.023
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Jezierska, M., Stefanowicz, J., Romanowicz, G., Kosiak, W., Lange, M. (2018). Langerhans cell histiocytosis in children—a disease with many faces: recent advances in pathogenesis, diagnostic examinations and treatment. Advances in Dermatology and Allergology, 35(1), 6–17. https://doi.org/10.5114/pdia.2017.67095
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Go, R. S., et al. (2021). Histiocytic neoplasms, version 2.2021, NCCN clinical practice guidelines in oncology. JNCCN, 19(11), 1277–1303. https://doi.org/10.6004/jnccn.2021.0053
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