Hiperplasia Endometrial e Cancro Endometrial

Descrição Geral

Definição

A hiperplasia endometrial (HE) é um estado de proliferação excessiva de células endometriais, que resulta num aumento do rácio glândula-estroma.

O carcinoma endometrial (CE) refere-se à proliferação excessiva de células endometriais que são capazes de invadir os tecidos circundantes e metastatizar para locais à distância.

Epidemiologia

• O cancro do endométrio é o cancro ginecológico mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome comum nos países desenvolvidos (o cancro do colo do útero é mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome comum em países em desenvolvimento).
• Incidência:
  • HE: 133 por 100.000 mulheres-ano
  • CE: 25 por 100.000 mulheres-ano
• Risco ao longo da vida de CE em mulheres dos EUA: aproximadamente 2%
• Ambos são mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome comuns em mulheres na perimenopausa ou pós-menopausa precoce.
• Pico de idade ao diagnóstico:
  • HE: 50–54 anos
  • CE: 55–70 anos
  • Ambos são raros em < 40 anos.
• Discrepâncias de etnia/raça:
  • Maior risco de desenvolver CE em geral: mulheres caucasianas
  • Maior risco de desenvolver CE tipo 2: mulheres negras
  • Maior risco de mortalidade por CE: mulheres negras

Classificação, Estadiamento e Classificação

Classificação histológica da hiperplasia endometrial

Existem 2 sistemas de classificação primária para hiperplasia endometrial:

• 2014 World Health Organization (WHO)
• Sistema de classificação de neoplasia intraepitelial endometrial ( EIN EIN Atypical hyperplasia Endometrial Hyperplasia and Endometrial Cancer, pela sigla em inglês)

Classificação histológica do cancro endometrial

A classificação do CE é de acordo com o seu subtipo histológico. O adenocarcinoma endometrioide de baixo grau é conhecido como tipo 1 e todos os outros são do tipo 2.

• Cancros tipo 1:
  • Inclui apenas adenocarcinomas endometrioides graus 1 e 2
  • Constituem 80% dos CE
  • Têm resultados geralmente favoráveis
  • Cancros dependentes de estrogénio tipicamente derivados de EIN EIN Atypical hyperplasia Endometrial Hyperplasia and Endometrial Cancer
• Cancros tipo 2:
  • Incluir tipos histológicos:
    • Adenocarcinoma endometrioide grau 3
    • Carcinoma seroso (aproximadamente 10%)
    • Carcinoma de células claras (< 5)
    • Carcinoma indiferenciado
    • Carcinoma misto
  • Muito mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome agressivo com pior prognóstico
  • Não dependente de estrogénio
  • Normalmente exibem p53 e outras mutações genéticas

Classificação do carcinoma endometrial

O grau descreve a quantidade de crescimento glandular sólido. O cancro endometrial é classificado em 1 de 3 graus.

Estadiamento do carcinoma endometrial

O estadio descreve a extensão da disseminação do tumor Tumor Inflammation. O estadiamento tem em consideração o tamanho do tumor Tumor Inflammation, extensão da invasão local, envolvimento gnaglionar e metástases. Existem 4 estádios principais no CE. A doença é estadiada com base nos achados de maior grau “highest findings”. Por exemplo, um tumor Tumor Inflammation confinado ao colo do útero, mas com gânglios linfáticos positivos, é classificado como estadio III. Da mesma forma, a invasão direta do tumor Tumor Inflammation na mucosa da bexiga é estádio IV, independentemente do envolvimento dos gânglios linfáticos.

Etiologia e Fisiopatologia

Etiologia

• Hiperplasia endometrial benigna: exposição crónica ao estrogénio sem oposição da progesterona.
• EIN EIN Atypical hyperplasia Endometrial Hyperplasia and Endometrial Cancer e CE:
  • Mutações genéticas que levam à proliferação celular sem restrição
  • Em muitos casos, também contribui a exposição prolongada ao estrogénio sem oposição.

Fatores de risco

A maioria dos fatores de risco para HE e CE inclui qualquer fator que aumente a exposição ao estrogénio sem oposição.

• Obesidade: O tecido adiposo converte andrógenos em estrogénios.
• Síndrome dos ovários poliquísticos (SOP): uma condição de anovulação crónica → ↓ oposição da progesterona
• Nuliparidade
• Menarca precoce/menopausa tardia: mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome ciclos menstruais = ↑ exposição ao estrogénio
• Terapia de substituição hormonal (TSH) pós-menopausa sem progestativos adequados
• Tamoxifeno: antagonista de estrogénio na mama, com atividade estrogénio no endométrio
• Tumores ováricos secretores de estrogénio (por exemplo, tumores de células da granulosa)
• Síndrome de Lynch:
  • Também conhecido como cancro do cólon hereditário sem polipose ( HNPCC HNPCC Lynch syndrome, also called hereditary non-polyposis colorectal cancer (HNPCC), is the most common inherited colon cancer syndrome, and carries a significantly increased risk for endometrial cancer and other malignancies. Lynch syndrome has an autosomal dominant inheritance pattern involving pathogenic variants in one of the mismatch repair (MMR) genes or epithelial cell adhesion molecule (EpCAM). Lynch syndrome, pela sigla em inglês)
  • Aumento até 60% do risco de CE

Fatores de proteção

Os seguintes fatores diminuem o risco de HE/CE:

• Uso de contracetivos orais combinados
• Tabagismo

Patogénese da hiperplasia endometrial benigna

• O estrogénio estimula naturalmente a proliferação do tecido endometrial
• A progesterona (produzida pelo corpo lúteo somente após a ovulação) neutraliza o estrogénio/tem um efeito protetor no endométrio
• Excesso de estimulação estrogénica → hiperplasia difusa em toda a cavidade
• A alteração do meio hormonal (por exemplo, tratamento com progestativos e/ou remoção da estimulação estrogénica) pode levar à resolução da hiperplasia.

Patogénese da neoplasia intraepitelial endometrial e carcinoma endometrial

• Mutações genéticas levam a:
  • Proliferação descontrolada a partir de um único local
  • Ausência de morte celular programada
• As mutações clássicas incluem:
  • PTEN: supressor tumoral (comum no tipo 1 de CE)
  • p53: supressor tumoral
    • Presente em > 90% dos CE tipo 2
    • Piores resultados associados a mutações p53
  • Gene Gene A category of nucleic acid sequences that function as units of heredity and which code for the basic instructions for the development, reproduction, and maintenance of organisms. Basic Terms of Genetics POLE: envolvido na replicação e reparo do DNA DNA A deoxyribonucleotide polymer that is the primary genetic material of all cells. Eukaryotic and prokaryotic organisms normally contain DNA in a double-stranded state, yet several important biological processes transiently involve single-stranded regions. DNA, which consists of a polysugar-phosphate backbone possessing projections of purines (adenine and guanine) and pyrimidines (thymine and cytosine), forms a double helix that is held together by hydrogen bonds between these purines and pyrimidines (adenine to thymine and guanine to cytosine). DNA Types and Structure
  • Mutações da síndrome de Lynch ( genes Genes A category of nucleic acid sequences that function as units of heredity and which code for the basic instructions for the development, reproduction, and maintenance of organisms. DNA Types and Structure de reparação mismatch do DNA DNA A deoxyribonucleotide polymer that is the primary genetic material of all cells. Eukaryotic and prokaryotic organisms normally contain DNA in a double-stranded state, yet several important biological processes transiently involve single-stranded regions. DNA, which consists of a polysugar-phosphate backbone possessing projections of purines (adenine and guanine) and pyrimidines (thymine and cytosine), forms a double helix that is held together by hydrogen bonds between these purines and pyrimidines (adenine to thymine and guanine to cytosine). DNA Types and Structure)
• Progressão da doença (por ordem):
  • Proliferação endometrial descontrolada → EIN EIN Atypical hyperplasia Endometrial Hyperplasia and Endometrial Cancer → CE
  • Extensão direta para o miométrio e estruturas adjacentes
  • Invasão dos capilares linfáticos
  • Metástases para gânglios linfáticos regionais:
    • Gânglios linfáticos pélvicos
    • Gânglios linfáticos para-aórticos
  • Metástases à distância via disseminação linfática e hematogénica

Apresentação Clínica

Cerca de ¾ das mulheres diagnosticadas com CE estão na pós-menopausa. A apresentação clássica é uma mulher obesa de 60 e poucos anos com hemorragia pós-menopausa.

• Hemorragia uterina anormal (sintoma de apresentação mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome comum):
  • Hemorragia pós-menopausa
  • Ciclos menstruais anormais em mulheres na pré-menopausa
• Corrimento vaginal (claro ou branco) em mulheres na pós-menopausa
• Dor/pressão abdominal ou pélvica
• Dispareunia (dor durante a relação sexual)
• Sintomas urinários:
  • Disúria
  • Dificuldade em urinar
• Perda de peso involuntária
• HE/CE pode ser detetado pela primeira vez como um achado incidental:
  • Células endometriais num exame de rotina de esfregaço Papanicolau
  • Revestimento endometrial espessado em exames de imagem pélvicos feitos por outras indicações numa mulher na pós-menopausa
  • Identificado em amostra de uma histerectomia feita para outras indicações (por exemplo, miomas)

Diagnóstico

A biópsia é necessária para o diagnóstico definitivo de HE e CE. O exame pélvico geralmente é normal. Todas as mulheres que apresentem hemorragia anormal (especialmente hemorragia pós-menopausa) devem ser avaliadas com ecografia pélvica e/ou biópsia.

Biópsia

• Gold standard para diagnóstico de HE e CE
• Métodos:
  • Biópsia em consulta com “pipelle” endometrial ( mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome confiável quando ≥ 50% da cavidade é afetada → pode não detetar lesões focais)
  • Biópsia cirúrgica com dilatação e curetagem
• Achados histológicos:
  • Glândulas “back-to-back” sem estroma intermediário
  • Glândulas têm contorno liso e luminal
  • Podem ser observados padrões cribriformes (glândula dentro de glândula)

Imagiologia

• Métodos:
  • Ecografia pélvica transvaginal: método de imagem de escolha
  • Ecografia com infusão salina ( SIS SIS Infertility, pela sigla em inglês):
    • A solução salina é injetada no útero enquanto a ecografia é realizada em tempo real.
    • Distende a cavidade para permitir a avaliação de patologia intrauterina
    • Pode diferenciar o endométrio difusamente espessado (levanta suspeita de HE/CE) do pólipo endometrial
  • RM pélvica: pode ser indicada se a ecografia não for clara ou para avaliar a extensão da doença.
  • Radiografia de tórax: para procurar metástases
• Achados preocupantes para HE/CE:
  • Espessura endometrial ≥ 5 mm em mulher na pós-menopausa
  • Heterogeneidade do endométrio
  • Perda de delimitação distinta entre o endométrio e miométrio
  • Lesões quísticas no endométrio

Outras avaliações

• Exame pélvico:
  • Normalmente normal
  • Achados na doença mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome avançada:
    • Útero difusamente aumentado
    • Estruturas pélvicas fixas (não móveis)
• Papanicolau (deve estar atualizado)
• CA-125 CA-125 A carbohydrate antigen that occurs in tumors of the ovary as well as in breast, kidney, and gastrointestinal tract tumors and normal tissue. While it is tumor-associated, it is not tumor-specific and may have a protective function against particles and infectious agents at mucosal surfaces. Serum Tumor Markers:
  • Marcador tumoral serológico por vezes rastreado em mulheres com CE tipo 2
  • Pode ser usado para acompanhar a resposta ao tratamento e na vigilância pós-tratamento

Tratamento

Tratamento da hiperplasia endometrial benigna (hiperplasia sem atipia)

• Observação (em vez de terapia com progesterona) pode ser considerada em mulheres na pré-menopausa com:
  • Peso normal
  • Remoção de fator desencadeante conhecido (por exemplo, mulher anovulatória que agora se tornou ovulatória)
• Tratamento médico:
  • Candidatas:
    • Mulheres na pré-menopausa (1ª linha)
    • Pode ser considerado em mulheres na pós-menopausa
  • Como a HE benigna é um processo influenciado pelo estrogénio, o tratamento geralmente é com terapia de progestativos (que naturalmente se opõe aos efeitos dos estrogénios).
  • As opções de terapia com progesterona incluem:
    • Dispositivo intrauterino (DIU) de levonorgestrel Levonorgestrel A synthetic progestational hormone with actions similar to those of progesterone and about twice as potent as its racemic or (+-)-isomer (norgestrel). It is used for contraception, control of menstrual disorders, and treatment of endometriosis. Hormonal Contraceptives (1ª linha)
    • Terapia oral com progesterona: acetato de megestrol, medroxiprogesterona
    • Pílulas contracetivas orais combinadas (para mulheres que também desejam contraceção)
• Tratamento cirúrgico:
  • Histerectomia (tratamento definitivo)
  • Razoável em mulheres na pós-menopausa

Tratamento da neoplasia intraepitelial endometrial (hiperplasia atípica)

• Histerectomia: tratamento preferencial em todas as mulheres
• A terapia com progesterona pode ser uma alternativa em mulheres que:
  • Desejam fertilidade futura
  • Estão em alto risco de complicações cirúrgicas

Tratamento do carcinoma endometrial

O tratamento é principalmente cirúrgico, com potencial para radioterapia adjuvante. O tratamento da doença avançada é altamente individualizado.

• Tratamento cirúrgico:
  • Indicado em mulheres que se podem submeter a uma operação
  • Procedimento:
    • Histerectomia com salpingo-ooforectomia bilateral
    • Possível linfadenectomia dos gânglios linfáticos pélvicos e para-aórticos (estadio/grau superior)
  • A cirurgia é muitas vezes curativa na doença de baixo risco (definida como CE tipo 1 confinada ao endométrio).
  • Mulheres com cancro localmente avançado ou metastático, podem fazer cirurgia citorredutora ou paliativa.
• Radioterapia:
  • Frequentemente prescrita para mulheres com doença de risco intermediário ou alto
  • Tipos:
    • Braquiterapia vaginal (menor toxicidade)
    • Radioterapia pélvica (↑ toxicidade, incluindo complicações da bexiga e do intestino a longo prazo)
• Quimioterapia:
  • Pode ser indicada na doença de alto risco
  • Se usada, o esquema inclui:
    • Carboplatina
    • Paclitaxel Paclitaxel A cyclodecane isolated from the bark of the pacific yew tree, taxus brevifolia. It stabilizes microtubules in their polymerized form leading to cell death. Microtubule and Topoisomerase Inhibitors
• Terapia hormonal (progestativos): pode ser considerada em alguns casos
• Vigilância a longo prazo:
  • Exames pélvicos regulares
  • Pode-se considerar vigiar os níveis de CA-125 CA-125 A carbohydrate antigen that occurs in tumors of the ovary as well as in breast, kidney, and gastrointestinal tract tumors and normal tissue. While it is tumor-associated, it is not tumor-specific and may have a protective function against particles and infectious agents at mucosal surfaces. Serum Tumor Markers
  • Exames de imagem para qualquer suspeita de recorrência:
    • PET PET An imaging technique that combines a positron-emission tomography (PET) scanner and a ct X ray scanner. This establishes a precise anatomic localization in the same session. Nuclear Imaging/TC (preferencial)
    • RM

Prognóstico

• Risco de progressão de HE → CE:
  • HE benigno: < 10% de progressão para EC em 20 anos
  • EIN EIN Atypical hyperplasia Endometrial Hyperplasia and Endometrial Cancer (hiperplasia com atipia): 15%–40% progride para CE dentro de 20 anos
• Prognóstico CE por tipo:
  • Tipo 1:
    • Hemorragias no início da doença → hemorragia pós-menopausa é um sintoma “óbvio” → mulheres são diagnosticadas precocemente (geralmente estádio 1)
    • Apresenta um bom prognóstico
    • A cirurgia é muitas vezes curativa
  • A doença tipo 2 atua mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome como cancro do ovário:
    • Geralmente apresenta-se num estádio superior
    • Pior prognóstico
    • Maiores taxas de recorrência
• Taxas de sobrevivência aos 5 anos com base no estádio CE:
  • Estádio I: aproximadamente 80%–90%
  • Estádio II: aproximadamente 80%
  • Estádio III: aproximadamente 50%–65%
  • Estádio IV: aproximadamente 20%

Diagnóstico Diferencial

• Adenomiose: condição uterina benigna muito comum caracterizada pela presença de glândulas endometriais ectópicas e estroma dentro do miométrio. A adenomiose geralmente apresenta-se com hemorragia menstrual intensa e dismenorreia. O diagnóstico é clínico ou complementado por imagem pélvica, geralmente ecografia transvaginal ou, ocasionalmente, ressonância magnética. O tratamento é baseado na preferência da mulher em relação a gravidez futura e pode incluir histerectomia, outras opções cirúrgicas ou supressão hormonal médica com progestativos.
• Atrofia endometrial: condição benigna na qual o revestimento endometrial torna-se fino e atrófico devido a estados prolongados de baixo estrogénio. Com pouco ou nenhum líquido na cavidade, a fricção pode levar a micro-erosões e uma reação inflamatória subsequente que normalmente se apresenta com hemorragia leve na pós-menopausa ou spotting. A atrofia endometrial é diagnosticada na ecografia (que mostra um revestimento endometrial fino) com uma biópsia endometrial negativa. Não é necessário nenhum tratamento.
• Pólipos endometriais ou cervicais: projeções pedunculadas ou sésseis do endométrio que resultam do crescimento excessivo de glândulas endometriais e estroma em torno de um pedúnculo vascular central. Embora estes pólipos sejam geralmente benignos, podem ser malignos, principalmente em mulheres na pós-menopausa. Os pólipos endometriais ou cervicais apresentam hemorragia uterina, ou pós-menopausa anormal, embora muitos sejam assintomáticos. Os pólipos endometriais são melhor diagnosticados com ecografia com infusão salina ( SIS SIS Infertility, pela sigla em inglês) e são geralmente tratados com resseção histeroscópica.
• Leiomiomas (miomas uterinos): tumores benignos comuns que surgem de células musculares lisas no miométrio uterino. Os leiomiomas geralmente apresentam hemorragia anormal, dor pélvica e/ou sintomas de massa. Os miomas são identificados como uma massa hipoecoica, bem circunscrita e redonda na ecografia pélvica. Os leiomiomas da parede vaginal também são possíveis, embora extremamente raros.
• Leiomiossarcoma: raro, tumores malignos do músculo liso uterino que surgem de novo (ou seja, não da transformação maligna de fibroides). Apresentam-se de forma semelhante aos leiomiomas benignos (com hemorragia anormal, dor pélvica e sintomas da massa), o que dificulta o diagnóstico. Eles são geralmente diagnosticados em amostras de histerectomia pós-operatórias obtidas para miomas suspeitos. O tratamento envolve a excisão cirúrgica (se ainda não tiver sido feita) e possivelmente quimioterapia adjuvante.
• Cancro do colo do útero: cancro invasivo do colo do útero (e o cancro ginecológico mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome comum em todo o mundo). Existem 2 tipos histológicos principais de cancro do colo do útero: CEC e adenocarcinoma, a grande maioria dos quais são causados por infeções por HPV HPV Human papillomavirus (HPV) is a nonenveloped, circular, double-stranded DNA virus belonging to the Papillomaviridae family. Humans are the only reservoir, and transmission occurs through close skin-to-skin or sexual contact. Human papillomaviruses infect basal epithelial cells and can affect cell-regulatory proteins to result in cell proliferation. Papillomavirus (HPV) de alto risco. A neoplasia cervical precoce é assintomática, embora a doença mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome avançada possa apresentar hemorragia anormal (especialmente hemorragia por contacto). O diagnóstico é feito pelo teste do Papanicolau com citologia, teste de HPV HPV Human papillomavirus (HPV) is a nonenveloped, circular, double-stranded DNA virus belonging to the Papillomaviridae family. Humans are the only reservoir, and transmission occurs through close skin-to-skin or sexual contact. Human papillomaviruses infect basal epithelial cells and can affect cell-regulatory proteins to result in cell proliferation. Papillomavirus (HPV) e biópsia.