Hermafroditismo Verdadeiro

Descrição Geral

Epidemiologia

• Incidência de hermafroditismo verdadeiro ou perturbação ovotesticular do desenvolvimento sexual (PODS): rara
• Mais comum na África do Sul do que em qualquer outro lugar do mundo
• A frequência estimada da presença de ovotéstis é de 1 em 83.000 nascimentos.
• Responsável por aproximadamente 10% dos casos de genitália ambígua
• Apenas 20% dos casos são diagnosticados aos 5 anos de idade.
• Apenas 75% dos casos são diagnosticados até aos 20 anos de idade.

Genética

• Cariótipo: tipicamente normal
  • 46,XX (80% dos casos)
  • 46,XY (aproximadamente 10%)
  • Mosaicismo 46,XX e XY (< 1%)
• As possíveis etiologias incluem:
  • Translocação de SRY (região que determina o sexo no cromossoma Y) para o cromossoma X ou qualquer outro cromossoma não sexual → o SRY é necessário para o desenvolvimento gonadal e diferenciação testicular
  • Mutação do gene NR5A1, que é importante para o desenvolvimento gonadal e diferenciação testicular

Fisiopatologia

A perturbação ovotesticular do desenvolvimento sexual (PODS) caracteriza-se pela presença de gónadas que contêm tecido ovárico com folículos primordiais e tecido testicular com túbulos seminíferos no mesmo indivíduo.

Uma pessoa afetada pode ter:

• Uma gónada ovotéstis:
  • Gónada em que os elementos testiculares e ováricos são combinados
  • Presente em aproximadamente 60% dos pacientes com PODS
  • Pode ser bilateral (50%) ou unilateral (20%)
  • 50% intra-abdominal, 25% inguinal e 25% labioescrotal
  • Parte ovárica do ovotéstis geralmente funcional e responde aos estrogénios → resultando em excesso de estrogénio → inibindo o desenvolvimento dos espermatozóides → tornando a parte testicular do ovotéstis não funcional
• Um ovário normal num lado (normalmente o lado esquerdo) e uma gónada ovotéstis no outro
• Um testículo normal num lado (normalmente o lado direito) e uma gónada ovotéstis no outro
• Um testículo normal num lado e um ovário normal no outro (30%)

O tipo de genitália interna presente depende da gónada adjacente:

• As trompas de falópio desenvolvem-se ao lado de um ovário.
• O canal deferente e o epidídimo desenvolvem-se ao lado de um testículo.
• Na presença de ovotéstis, as trompas de falópio desenvolvem-se em 60%–70% dos casos.
• Um útero pode se desenvolver no caso de um ovotéstis com um ovário contralateral.

Apresentação Clínica

Indivíduos do sexo feminino (46,XX)

• Infância:
  • Podem ter genitália externa normal
  • Fusão labial
  • Seio urogenital (apenas 1 abertura/saída para ambos os tratos)
• Idade adulta:
  • Atresia cervical produzindo uma obstrução do trato genital:
    • Criptomenorreia (ocorre menstruação, mas não é visível devido à obstrução da via de saída)
    • Hematometra (o sangue acumula-se ou é retido no útero)
    • Endometriose (o tecido que normalmente reveste o interior do útero está fora do útero)
  • Amenorreia secundária à obstrução do fluxo ou a um útero que não se formou
  • Dor abdominal inferior devido à obstrução do fluxo menstrual
  • O útero pode ser anormalmente estruturado.
  • A fertilidade é possível, mas também pode haver infertilidade

Indivíduos do sexo masculino (46,XY)

• Infância:
  • Podem ter genitália externa normal
  • Hipospádia (defeito congénito em que a abertura da uretra fica na parte inferior do pénis em vez da ponta)
  • Criptorquidia (testículos que não desceram)
• Idade adulta:
  • Ginecomastia
  • Dor escrotal ou inguinal recorrente
  • Aumento testicular
  • Infertilidade (espermatogénese defeituosa)

Doenças associadas

• Inseguranças emocionais e estigma social
• Os tumores malignos das gónadas desenvolvem-se em aproximadamente 6% dos casos (normalmente gonadoblastoma ou disgerminoma)
• Hérnias inguinais
• Torção gonadal

Diagnóstico

• História e exame físico
• Medição de eletrólitos basais e esteroides adrenais → excluir hiperplasia adrenal congénita (potencialmente fatal!)
• Exames laboratoriais: hormona folículo-estimulante (FSH), hormona luteinizante (LH), hormona anti-Mulleriana (HAM), níveis de testosterona:
  • Avaliação da função testicular: O teste de estimulação com administração de gonadotrofina coriónica humana (hCG) é acompanhado por um aumento nos níveis basais de testosterona.
  • Avaliação da função ovárica:
    • Medição dos níveis de inibina A
    • A administração de um teste de gonadotrofinas humanas menopáusicas (hGM, pela sigla em inglês) é acompanhado por um aumento nos níveis de estrogénio
• Imagem: ecografia ou ressonância magnética (RM) do abdómen e da pélvis para avaliar a presença e estrutura das gónadas, do útero e/ou da vagina
• Cariótipo: deve ser feito o mais rapidamente possível:
  • Cariótipo 46,XX: deve excluir-se doenças que levam à virilização de recém-nascidos do sexo feminino.
  • Cariótipo 46,XY: deve excluir-se causas de genitália ambígua.
• Biópsia gonadal: o gold standard para confirmar o diagnóstico de PODS através de exame histológico

Tratamento

Tratamento médico

• A atribuição de género normalmente ainda é recomendada durante o período neonatal
• Terapia de reposição hormonal para iniciar a puberdade em caso de atraso
• Serviços de aconselhamento com experiência em perturbações do desenvolvimento sexual

Tratamento cirúrgico

• A remoção da gónada anormal (testículo, ovário ou ovotéstis) está frequentemente indicada quando o diagnóstico é confirmado:
  • A remoção do tecido testicular melhora a fertilidade em indivíduos 46,XX com tecido ovárico funcional.
  • Remoção da gónada ovotéstis em indivíduos com cromossoma Y devido ao risco de transformação maligna
• Se não forem removidas, as gónadas com material do cromossoma Y posicionadas intra-abdominalmente devem ser trazidas para o escroto e/ou colocadas numa posição fixa que possa ser facilmente monitorizada.
• A reconstrução cirúrgica da genitália é frequentemente atrasada para após a primeira infância:
  • São considerados fatores cromossómicos, comportamentais e hormonais.
  • A criança deve ser envolvida no processo de tomada de decisão!

Diagnóstico Diferencial

• Deficiência de aromatase: uma doença genética rara com hereditariedade autossómica recessiva que é caracterizada por privação congénita de estrogénio com níveis aumentados de testosterona devido à diminuição dos níveis da enzima aromatase. A deficiência de aromatase é caracterizada por genitália ambígua em meninas, virilização, alterações na estatura e outras manifestações clínicas. As meninas têm órgãos reprodutivos femininos internamente e os meninos têm desenvolvimento gonadal e genitália externa normal. O tratamento envolve terapia de reposição hormonal.
• Hiperplasia adrenal congénita (HAC): consiste num grupo de doenças autossómicas recessivas que causam deficiência de uma enzima usada na síntese de cortisol e/ou aldosterona, resultando em aumento da formação de androgénios com virilização dos órgãos genitais femininos externos. A hiperplasia adrenal congénita é a causa mais comum de genitália ambígua em mulheres com genótipo 46,XX. Todas as formas de HAC são caracterizadas por baixos níveis de cortisol, altos níveis de hormona adrenocorticotrófica (ACTH) e hiperplasia adrenal. É necessário fazer-se correção cirúrgica da genitália ambígua e terapia de reposição de glucocorticoides vitalícia.
• Disgenesia gonadal mista: uma doença em que há desenvolvimento gonadal assimétrico, com a gónada direita tipicamente a desenvolver-se num testículo e a gónada esquerda a ser um ovário ou uma gónada estriada e o desenvolvimento ipsilateral correspondente da respetiva anatomia reprodutiva interna e externa. A genitália externa pode parecer assimétrica. A disgenesia gonadal mista está associada ao mosaicismo da síndrome de Turner com cariótipo 45,X0/46,XY. Podem estar presentes características adicionais da síndrome de Turner. O cariótipo e a biópsia do tecido gonadal ajudam a fazer o diagnóstico.