Hermafroditismo Verdadero

Descripción General

Epidemiología

• Incidencia del hermafroditismo verdadero, o trastorno del desarrollo sexual ovotesticular: raro
• Más común en el sur de África que en cualquier otra parte del mundo
• La frecuencia estimada de la presencia de ovotestis es de 1 en 83 000 nacimientos.
• Responsable de aproximadamente del 10% de los casos de genitales ambiguos
• Sólo el 20% de los casos se diagnostican antes de los 5 años de edad.
• Sólo el 75% de los casos se diagnostican antes de los 20 años de edad.

Genética

• Cariotipo: típicamente normal
  • 46,XX (80% de los casos)
  • 46,XY (aproximadamente el 10%)
  • Mosaicismo 46,XX y XY (< 1%)
• Las posibles etiologías incluyen:
  • Translocación de SRY (región del cromosoma Y que determina el sexo) al cromosoma X o a cualquier otro cromosoma no sexual → SRY necesario para el desarrollo gonadal y la diferenciación testicular
  • Mutación del gen NR5A1, importante para el desarrollo gonadal y la diferenciación testicular

Fisiopatología

El trastorno ovotesticular del desarrollo sexual se caracteriza por la presencia de gónadas que contienen tejido ovárico con folículos primordiales y tejido testicular con túbulos seminíferos en el mismo individuo.

Una persona afectada puede tener:

• Una gónada de ovotestis:
  • Gónada en la que se combinan elementos testiculares y ováricos
  • Presente en aproximadamente el 60% de los pacientes con trastorno ovotesticular del desarrollo sexual
  • Puede ser bilateral (50%) o unilateral (20%)
  • 50% intraabdominal, 25% inguinal y 25% labioescrotal
  • La parte ovárica del ovotestis suele ser funcional y responde a los estrógenos → lo que provoca un exceso de estrógenos → inhibe el desarrollo de los espermatozoides → hace que la parte testicular del ovotestis no sea funcional
• Un ovario normal en 1 lado (normalmente el lado izquierdo) y una gónada ovotésica en el otro
• Un testículo normal en 1 lado (normalmente el lado derecho) y una gónada ovotídea en el otro
• Un testículo normal en 1 lado y un ovario normal en el otro (30%)

El tipo de genitales internos presentes depende de la gónada adyacente:

• Las trompas de Falopio se desarrollan junto al ovario.
• El conducto deferente y el epidídimo se desarrollan junto al testículo.
• En presencia de ovotestis, las trompas de Falopio se desarrollan en el 60%–70% de los casos.
• El útero puede desarrollarse en el caso de un ovotestis con un ovario contralateral.

Presentación Clínica

Individuos femeninos (46,XX)

• Infancia:
  • Puede tener genitales externos normales
  • Fusión labial
  • Seno urogenital (sólo 1 abertura/salida para ambas vías)
• Edad adulta:
  • Atresia cervical que produce un tracto genital obstruido:
    • Criptomenorrea (la menstruación se produce, pero no es visible debido a la obstrucción del tracto de salida)
    • Hematómetra (la sangre se acumula o retiene en el útero)
    • Endometriosis (el tejido que normalmente recubre el interior del útero está fuera del mismo)
  • Amenorrea secundaria a la obstrucción del flujo de salida o el útero no se formó
  • Dolor abdominal bajo debido a la obstrucción del flujo menstrual
  • El útero puede tener una estructura anormal.
  • Posible fertilidad, pero también puede haber infertilidad

Individuos masculinos (46,XY)

• Infancia:
  • Puede tener genitales externos normales
  • Hipospadias (defecto congénito en el que la abertura de la uretra está en la parte inferior del pene en lugar de en la punta)
  • Criptorquidia (testículos no descendidos)
• Edad adulta:
  • Ginecomastia
  • Dolor inguinal o escrotal recurrente
  • Agrandamiento testicular
  • Infertilidad (espermatogénesis defectuosa)

Condiciones asociadas

• Inseguridades emocionales y estigmatización social
• Los tumores malignos de las gónadas se desarrollan en aproximadamente en el 6% de los casos (normalmente gonadoblastoma o disgerminoma)
• Hernias inguinales
• Torsión gonadal

Diagnóstico

• Antecedentes clínicos y examen físico
• Medición de electrolitos y esteroides suprarrenales de referencia → excluir la hiperplasia suprarrenal congénita (¡potencialmente mortal!)
• Laboratorios: hormona foliculoestimulante (FSH, por sus siglas en inglés), hormona luteinizante (LH, por sus siglas en inglés), hormona antimulleriana, niveles de testosterona:
  • Evaluación de la función testicular: La administración de una prueba de estimulación con gonadotropina coriónica humana (hCG, por sus siglas en inglés) se acompaña de un aumento de los niveles de testosterona de referencia.
  • Evaluación de la función ovárica:
    • Medición de niveles de inhibina A
    • Test de administración de gonadotropina humana menopáusica se acompaña de una alza en los niveles de estrógeno
• Imagenología: ultrasonido o resonancia magnética (RM) del abdomen y la pelvis para evaluar la presencia y la estructura de las gónadas, el útero y/o la vagina
• Cariotipo: debe realizarse lo antes posible:
  • Si el cariotipo es 46,XX: Deben excluirse las condiciones que conducen a la virilización de los recién nacidos de sexo femenino.
  • Si el cariotipo es 46,XY: Deben excluirse las causas de genitales ambiguos.
• Biopsia gonadal: el estándar de oro para confirmar el diagnóstico de trastorno ovotesticular del desarrollo sexual mediante el examen histológico

Tratamiento

Tratamiento médico

• La asignación de género suele seguir recomendándose durante el periodo neonatal
• Terapia de reemplazo hormonal para iniciar la pubertad si se retrasa
• Servicios de asesoramiento con experiencia en trastornos del desarrollo sexual

Tratamiento quirúrgico

• La extirpación de la gónada anormal (testículo, ovario u ovotestículo) suele estar indicada una vez confirmado el diagnóstico:
  • La extirpación del tejido testicular mejora la fertilidad de los individuos 46,XX con tejido ovárico funcional.
  • Extirpación de la gónada del ovotestículo en individuos con un cromosoma Y debido al riesgo de transformación maligna
• Si no se extirpan, las gónadas con material cromosómico Y situadas intraabdominalmente deben bajarse al escroto y/o colocarse en una posición fija que pueda controlarse fácilmente.
• La reconstrucción quirúrgica de los genitales suele retrasarse más allá de la infancia:
  • Se consideran los factores cromosómicos, conductuales y hormonales.
  • El niño debe participar en el proceso de toma de decisiones.

Diagnóstico Diferencial

• Deficiencia de aromatasa: condición genética rara con herencia autosómica recesiva que se caracteriza por la privación congénita de estrógenos con un aumento de los niveles de testosterona debido a la disminución de los niveles de la enzima aromatasa. La deficiencia de aromatasa se caracteriza por genitales ambiguos en las niñas, virilización, cambios en la estatura y otras manifestaciones clínicas. Las niñas tienen órganos reproductores femeninos internos y los niños tienen un desarrollo gonadal y de genitales externos normal. El tratamiento consiste en una terapia de sustitución hormonal.
• Hiperplasia suprarrenal congénita: consiste en un grupo de trastornos autosómicos recesivos que causan una deficiencia de una enzima utilizada en la síntesis de cortisol y/o aldosterona, lo que da lugar a un aumento de la formación de andrógenos con virilización de los genitales externos femeninos. La hiperplasia suprarrenal congénita es la causa más común de genitales ambiguos en las mujeres con genotipo 46,XX. Todas las formas de hiperplasia suprarrenal congénita se caracterizan por niveles bajos de cortisol, niveles elevados de hormona adrenocorticotrópica (ACTH, por sus siglas en inglés) e hiperplasia suprarrenal. La corrección quirúrgica de los genitales ambiguos y la terapia de reemplazo de glucocorticoides de por vida son necesarias.
• Disgenesia gonadal mixta: condición en la que existe un desarrollo gonadal asimétrico, siendo típicamente la gónada derecha la que se desarrolla como testículo y la izquierda como ovario o estría, con el correspondiente desarrollo ipsilateral de la respectiva anatomía reproductiva interna y externa. Los genitales externos pueden parecer asimétricos. La disgenesia gonadal mixta está asociada al mosaicismo del síndrome de Turner con un cariotipo 45,X0/46,XY. Pueden presentarse características adicionales del síndrome de Turner. El cariotipo y la biopsia de tejido gonadal ayudan a realizar el diagnóstico.