Hemofilia

Descrição Geral

Definição

As hemofilias são um grupo de doenças da hemostase secundária devido à deficiência de fatores de coagulação específicos.

Epidemiologia

Nos Estados Unidos nascem cerca de 400 crianças por ano com hemofilia.

Foram descritos 3 tipos diferentes:

• Hemofilia A:
  • Afeta quase sempre homens (recessivo ligado ao X)
  • 1 em 5.000 homens
  • Mais comum: representa 80% de todos os casos
• Hemofilia B:
  • Afeta quase sempre homens (recessivo ligado ao X)
  • 1 em 30.000 homens
  • Clinicamente indistinguível da hemofilia A
• Hemofilia C:
  • Afeta igualmente homens e mulheres
  • Pode ser autossómica recessiva ou autossómica dominante dependendo da mutação específica
  • 1 em 1 milhão de homens e mulheres

Etiologia

Mutação genética que resulta em deficiência de fatores de coagulação:

• Hemofilia A:
  • Fator VIII: mutações recessivas ligadas ao X no gene F8
  • Localizado no cromossoma X
• Hemofilia B (doença de Christmas):
  • Fator IX: mutações recessivas ligadas ao X no gene F9
  • Localizado no cromossoma X
• Hemofilia C:
  • Fator XI: mutações no gene F11
  • Localizado no cromossoma 4

Hemofilia adquirida:

• O paciente desenvolveu autoanticorpos imunomediados contra proteínas de coagulação (mais frequentemente fator VIII).
• Idiopática em 50%
• Pode ser secundária a doenças autoimunes, como lúpus, artrite reumatoide, esclerose múltipla, síndrome de Sjögren e doença inflamatória intestinal
• Outras condições predisponentes incluem trauma major e gravidez.

Fisiopatologia

Genética

• Mutações do gene F8 no cromossoma X:
  • 40%–45% dos casos graves de hemofilia A são causados por uma grande inversão da secção do intrão 22 no braço longo do cromossoma X.
  • 1%–5% dos casos graves de hemofilia A são causados por uma grande inversão da secção do intrão 1 no braço longo do cromossoma X.
  • Mutações pontuais e pequenas deleções/inserções estão presentes em aproximadamente 60% dos casos de hemofilia A, mas não há nenhuma mutação ou deleção específica predominante.
• Mutações do gene F9 no cromossoma X:
  • Altamente heterogéneas: incluem deleções, duplicações, inserções, variantes dos locais de splicing, variantes missense e variantes nonsense
  • 40%–45% dos casos graves de hemofilia B são causados por variantes missense.
• Mutações do gene F11 no cromossoma 4:
  • Estão reportadas > 200 variantes patogénicas distintas no gene F11.
  • A mutação missense Phe283Leu no exão 9 é responsável por uma maior prevalência entre aqueles de ascendência judaica asquenazes.

Cascata de coagulação

• Produz um coágulo de fibrina estável no local da lesão
• Existem duas vias de coagulação: intrínseca e extrínseca
• As duas vias convergem para uma via comum; o resultado final é a formação de um coágulo de fibrina.
• Os fatores Ⅷ, Ⅸ e XI são componentes da via intrínseca.
• As deficiências de fatores resultam na disfunção da hemostase:
  • Ativação da protrombina em trombina diminuída → níveis reduzidos de trombina
  • Diminuição da formação de coágulos de fibrina → atraso da hemostase
• A gravidade da doença é proporcional à gravidade da deficiência:
  • Ligeira: > 5% dos níveis normais
  • Moderada: 1 %–5% dos níveis normais
  • Grave: < 1% dos níveis normais

Apresentação Clínica

Manifestações

A apresentação depende principalmente na gravidade da deficiência do fator.

Deficiência ligeira a moderada:

• Apresenta-se após trauma ou cirurgia
• Idade média de início > 10 meses, quando a criança começa a gatinhar ou a andar
• Hemorragia desproporcional à resposta tecidual esperada, dado o nível de trauma
• Hemartrose (hemorragia nas articulações):
  • O derrame articular pode causar dor e ↓ amplitude de movimento.
  • Derrames repetitivos podem causar destruição articular precoce.
• Hematoma (hemorragia no músculo):
  • Com ou sem equimoses excessivas
  • Pode levar à síndrome compartimental

Deficiência mais grave:

• Apresenta-se na primeira infância:
  • Ao nascimento: hemorragia intracraniana ou cefalohematoma por deformação craniana devido ao trauma do parto normal
  • 1-10 dias: hemorragia prolongada após a circuncisão
  • 1-4 semanas: hemorragia do coto umbilical
• Pode apresentar-se com hemorragia espontânea em qualquer idade
• Hemorragias nasais e hemorragia gengival após escovar os dentes
• SNC (hemorragia intracraniana):
  • Pode apresentar-se com alteração do estado mental, letargia, vómitos
  • Exige cuidados médicos imediatos
• GI (hemorragia do trato GI):
  • Pode apresentar-se com hematemeses ou fezes sanguinolentas se hemorragia macroscópica
  • Pode apresentar-se com sintomas/sinais de anemia, fezes pretas se hemorragia oculta
• Geniturinário (hemorragia do trato urinário):
  • Pode apresentar-se com hematúria se houver hemorragia macroscópica
  • Pode apresentar-se sintomas/sinais de anemia se hemorragia oculta

Complicações a longo prazo

• Artropatia hemofílica:
  • Os componentes do sangue são cáusticos para a membrana sinovial.
  • Causa destruição progressiva da articulação, perda da amplitude de movimento
• Infeções associadas à transfusão de hemoderivados:
  • Raro com cuidados apropriados de rastreio, que foram instituídas em 1985
  • Muitos adultos sobreviventes que receberam transfusões antes disso estão infetados com agentes patogénicos transmitidos pelo sangue
• Desenvolvimento de autoanticorpos do fator VIII (inibidores do fator VIII) após transfusões repetidas:
  • Os pacientes desenvolvem uma “alergia” ao tratamento potencialmente life-saving → maior suscetibilidade a complicações hemorrágicas graves
  • Pode indiretamente levar a atraso no crescimento, atraso no desenvolvimento sexual

Diagnóstico

O diagnóstico de hemofilia é feito com base na suspeita clínica (geralmente devido a um evento hemorrágico) seguida pela demonstração de níveis deficitários de fatores (< 40%).

História clínica

• A história familiar pode estar presente em ascendentes masculinos.
• A história familiar negativa não exclui o diagnóstico.
• Relatos de hematomas, hemorragia espontânea ou hemorragia desproporcional a um determinado trauma
• Relatos de hemartrose, hematúria, hematemese, etc.

Exame objetivo

• Equimoses
• Hemartroses
• Hematomas

Avaliação laboratorial

• Hemograma:
  • Hemoglobina/hematócrito normais a diminuídos dependendo da existência de hemorragia oculta ou macroscópica
  • Contagem normal de plaquetas
• Estudos de coagulação:
  • Tempo de hemorragia normal
  • TP normal
  • aPTT elevado: via intrínseca
  • Níveis séricos baixos de fator VIII, IX ou XI (o fator será < 40% do intervalo normal)
  • Medir o fator de von Willebrand (FvW) se os níveis de fator VIII estiverem baixos para excluir a doença de von Willebrand
• Testes genéticos:
  • O teste genético não é necessário para diagnosticar a hemofilia.
  • Geralmente reservado para parentes de primeiro grau do sexo feminino para fins de planeamento familiar/aconselhamento genético
• Imagiologia:
  • TC do cérebro: avaliar hemorragia intracraniana
  • TC de abdómen: avaliar hemorragia/hematoma retroperitoneal
  • Ecografia abdominal: avaliar hemorragia/hematoma retroperitoneal
  • Ecografia articular: avaliar edema articular/hemartrose

Tratamento

Considerações gerais

• Aconselhamento genético
• Planeamento cirúrgico e/ou obstétrico cuidadoso
• Evitar desportos de contacto.
• Evitar fármacos que interfiram na função plaquetária (aspirina, AINEs).
• Tratamento da dor em casos selecionados

Correção crónica profilática da deficiência em pacientes com deficiência grave

• Infusões crónicas do fator deficiente para manter níveis acima do intervalo crítico:
  • 2–3 transfusões/semana (embora estejam disponíveis formulações com ação mais longa)
  • O objetivo é manter os níveis > 1%.
  • Concentrado de fator VIII recombinante para hemofilia A
  • Concentrado de fator IX recombinante para hemofilia B
  • Concentrado de Fator XI ou plasma fresco congelado (PFC) para hemofilia C
• Desmopressina para hemofilia A ligeira: A desmopressina aumenta a libertação endotelial do fator VIII, mas não do fator IX e do FvW.
• Agentes antifibrinolíticos: ácido épsilon-amino capróico ou ácido tranexâmico para controlar a hemorragia local (hemorragia gengival ou no trato GI e durante a cirurgia oral)
• Anticorpo monoclonal emicizumab aprovado pela Food and Drug Administration (FDA) para profilaxia da hemorragia na hemofilia A:
  • Não está associado ao desenvolvimento de inibidores do fator VIII
  • Cobertura limitada por terceiros pagadores, custo e disponibilidade limitada restringem o uso.

Episódios de hemorragia aguda

• Transfusão imediata do fator deficiente:
  • Concentrado de fator VIII recombinante para hemofilia A
  • Concentrado de fator IX recombinante para hemofilia B
  • Concentrado de fator XI ou PFC para hemofilia C
• Cotransfusão com concentrado eritrocitário no cenário de instabilidade hemodinâmica

Avaliação/intervenção cirúrgica

• Hemorragia intracraniana
• Síndrome do compartimento
• Desbridamento/recessão alargada/evacuação de hematoma
• Artrocentese, substituição articular

Prognóstico

• A hemofilia grave resulta numa esperança de vida limitada.
• Disponibilidade de concentrados de fatores → melhoria dramática na esperança e na qualidade de vida
• A esperança de vida para pacientes com hemofilia nascidos após 1985 é de cerca de 65 anos.
• A causa mais comum de morte é a insuficiência hepática.
• As complicações da infeção por VIH e hepatite C continuam a ser a causa mais importante de morte em pacientes nascidos antes de 1985.

Diagnóstico Diferencial

• Insuficiência hepática: o fígado é o local de síntese dos fatores de coagulação; assim, um fígado disfuncional resulta em deficiência dos fatores de coagulação. A insuficiência é diagnosticada clinicamente num cenário de doença hepática com confirmação da natureza da diátese hemorrágica através de exames laboratoriais. O tratamento visa controlar a hemorragia, repor os fatores de coagulação deficientes e tratar a causa subjacente da doença hepática.
• Deficiência de vitamina K: a vitamina K é necessária para a ativação dos fatores de coagulação II, VII, IX e X; assim, uma deficiência leva à inativação destes fatores e apresenta-se com complicações hemorrágicas. O diagnóstico é feito com exames laboratoriais que demonstram baixos níveis de vitamina K e deficiência de fatores de coagulação associados a jusante. O tratamento visa controlar a hemorragia e corrigir a deficiência de vitamina K e/ou fatores de coagulação deficientes.
• Coagulação intravascular disseminada (CID): a coagulação intravascular disseminada, um desequilíbrio entre fatores pró-trombóticos e antitrombóticos nativos, é uma complicação de muitas doenças. Um evento desencadeante causa trombose generalizada (esgotando as reservas de fatores de coagulação disponíveis) seguida de hemorragia descontrolada. Tem alta morbilidade e mortalidade e, portanto, requer intervenção ao nível dos cuidados intensivos. O tratamento visa o controlo da hemorragia, a ressuscitação para manter a estabilidade hemodinâmica e o tratamento do evento desencadeante.
• Púrpura trombocitopénica trombótica (PTT): um distúrbio devido a uma deficiência na metaloproteinase responsável pela quebra do FvW, que pode ser congénita ou adquirida. A púrpura trombocitopénica trombótica é um diagnóstico diferencial juntamente com a púrpura trombocitopénica idiopática (PTI) e a CID, apresentando-se todas com trombocitopenia. A púrpura trombocitopénica trombótica é mais aguda do que a hemofilia e requer plasmaférese urgente.
• Púrpura de Henoch-Schönlein: uma vasculite autoimune de pequenos vasos: a púrpura de Henoch-Schönlein geralmente apresenta-se como uma tétrade de dor abdominal, artralgia, erupção purpúrica e hematúria. A doença é diagnosticada clinicamente e tratada sintomaticamente.
• Doença de von Willebrand: um distúrbio hemorrágico autossómico hereditário que se pode apresentar com hemorragia ligeira a moderada em qualquer idade: O diagnóstico é feito pela demonstração da deficiência de FvW numa análise laboratorial. O tratamento é feito com controlo da hemorragia e administração de desmopressina e antifibrinolíticos.