Granulomatose com Poliangeíte

A granulomatose com poliangeíte (GPA) é uma doença autoimune rara de etiologia desconhecida. Caracteriza-se por uma inflamação granulomatosa necrosante dos pequenos e médios vasos sanguíneos do nariz, seios nasais, faringe, laringe, pulmões e rins. Os estadios iniciais da GPA apresentam-se frequentemente com manifestações localizadas, como infeções do trato respiratório superior, lesões cutâneas e/ou sintomas constitucionais. Nas fases mais tardias pode apresentar insuficiência renal e doença respiratória grave. O diagnóstico e tratamento precoce da granulomatose com poliangeíte (que envolve corticoterapia e imunossupressão com metotrexato, por exemplo) pode levar à remissão completa, no entanto, sem tratamento, a condição apresenta uma elevada taxa de mortalidade.

Última atualização: Apr 26, 2022

Responsibilidade editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Epidemiologia e Etiologia

Epidemiologia

  • Prevalência: 3 em cada 100.000 nos Estados Unidos
  • Pico de incidência: 65-74 anos de idade
    • Afeta predominantemente indivíduos de descendência do Norte da Europa
    • Proporção entre homem-mulher: 1.5:1
    • Mulheres com maior probabilidade de doença limitada

Etiologia

  • Idiopática
    • Maior propensão a ocorrer após infeções, sobretudo das vias respiratórias.
  • Predisposição genética (história familiar positiva)
  • Reação autoimune

Fisiopatologia

  • Inflamação dos vasos sanguíneos de pequeno a médio calibre, afetando principalmente os pulmões e rins.
  • Precipitante autoimune, habitualmente devido à colonização bacteriana com Staphylococcus aureus
  • Os anticorpos citoplasmáticos anti-neutrófilos (ANCAs) são responsáveis pela inflamação na granulomatose com poliangeíe (GPA).
    • Na GPA os ANCAs reagem com a proteinase 3, uma enzima dos neutrófilos granulócitos. Denominados como c-ANCA (citoplasma ANCA; padrão de coloração característico revelado na imagem abaixo)
    • Formam-se ANCAs devido a uma expressão aberrante epigenética da proteinase 3 em todas as membranas neutrofílicas.
  • Os ANCAs podem ativar os neutrófilos, aumentar sua adesão ao endotélio e induzir a desgranulação, induzindo danos na parede do vaso.
Granulomatose por c-anca

Coloração uniforme citoplasmática granular do c-ANCA

Imagem por Malittle, PD.

Apresentação Clínica

  • A fase inicial inclui sintomas constitucionais, infeções crónicas do trato respiratório superior, hemorragia nasal, otalgia, hemoptises e hematúria.
  • Os sintomas dafase tardia incluem estenose brônquica, insuficiência renal, deformações do nariz e neuropatias sensoriais.
  • Sintomas gerais:
    • Anorexia
    • Perda ponderal
    • Febre
    • Fadiga
  • Envolve principalmente o rim e os pulmões: hematúria e hemoptises
    • Raramente afeta o coração, trato gastrointestinal, cérebro e outros órgãos
  • Sintomas renais:
    • Glomerulonefrite rapidamente progressiva
    • Doença renal crónica (pode progredir para insuficiência renal)
    • Hematúria (sintoma renal mais frequente)
    • Hipertensão arterial
  • Sintomas ao nível do ouvido, nariz, faringe e laringe:
    • Nariz: epistáxis, corrimento nasal e deformação em sela devido à destruição da cartilagem nasal.
    • Ouvidos: otite média, surdez de condução por disfunção do canal auditivo, surdez neurossensorial (mecanismo pouco esclarecido)
    • Cavidade oral: gengivite de morango, destruição óssea com afrouxamento dos dentes, ulceração não específica
  • Sintomas traqueais:
    • Sibilos
    • Estenose subglótica
  • Sintomas pulmonares:
    • Tosse
    • Hemoptises (sintoma pulmonar mais frequente)
    • Nódulos pulmonares (por vezes referidos como “lesões em moeda”)
    • Infiltrados (muitas vezes interpretados como pneumonia; representam hemorragia intraparenquimatosa)
    • Lesões cavitárias
    • Estenose brônquica
  • Outros sintomas:
    • Artrite
    • Nódulos subcutâneos (granulomas) no cotovelo, púrpura
    • Neuropatia sensorial e, raramente, mononeurite multiplex

Diagnóstico

  • Estudos laboratoriais:
    • Hemograma com anemia normocítica
    • Velocidade de sedimentação (VS) elevada
    • Proteína C reativa (PCR) elevada
    • O perfil metabólico completo revela um nível sérico de albumina baixo, creatinina elevada e ureia muito elevada.
    • c-ANCA positivos: padrão citoplasmático granular uniforme em coloração; presente em mais de 80% dos pacientes com GPA
  • Análise sumária da urina:
    • Proteinúria
    • Hematúria microscópica
    • Cilindros eritrocitários e eritrócitos dismórficos (sedimento nefrítico)
  • Imagiologia
    • Radiografia do tórax: nódulos cavitários, opacidades difusas, atelectasias e consolidação
    • Tomografia computadorizada do tórax: consolidação, opacidades em vidro despolido, estenose da laringe ou da árvore traqueobrônquica, espessamento dos brônquios, bronquiectasias, espessamento ou derrame pleural e linfadenopatia.
  • Biópsia (confirmação do diagnóstico)
    • A biopsia do tecido afetado deve ser realizada em qualquer paciente com suspeita de GPA.
    • A biópsia confirma o diagnóstico de granulomatose com poliangeíte.
    • São observados granulomas mal formados, necrose e bastantes células gigantes.
Critérios de classificação
1. Inflamação nasal ou oral Úlceras orais dolorosas ou indolores ou secreção nasal purulenta ou hemoptóica
2. Radiografia do tórax anormal Nódulos pulmonares, infiltrados pulmonares fixos, ou cavidades pulmonares
3. Sedimento urinário anormal Hematúria microscópica com ou sem cilindros eritrocitários (glomerulonefrite)
4. Inflamação granulomatosa A biópsia de uma artéria ou área perivascular revela inflamação granulomatosa.
A presença de 2 ou mais destes 4 critérios corresponde a uma sensibilidade de 88% e especificidade de 92%.

Tratamento

Tratamento

  • A imunossupressão com diferentes combinações é o principal método de tratamento.
  • Na doença ligeira (isto é, sem glomerulonefrite ou possível risco de vida) → corticoterapia MAIS metotrexato
  • Na doença moderada a grave (isto é, com glomerulonefrite, hemorragia pulmonar, hemoptises, etc.) → corticoterapia MAIS um dos seguintes imunossupressores:
    • Ciclofosfamida: Devido à sua toxicidade, a ciclofosfamida é utilizada apenas até à remissão da doença (aproximadamente 3-6 meses).
      • Após a remissão é substituída por outro agente imunossupressor para manter a remissão.
    • Rituximab
    • Azatioprina
    • Metotrexato
    • Micofenolato-mofetil (uso off-label)
  • A plasmaferese está indicada na:
    • Doença renal grave ativa
    • Presença de autoanticorpos anti-MBG
    • Hemorragia pulmonar

Complicações

  • Perda de audição
  • Insuficiência Renal
  • Risco de trombose venosa profunda

Prognóstico

  • Se não for tratada, a taxa de mortalidade dentro de 2 anos é de 90%.
  • Com tratamento otimizado:
    • A mortalidade no primeiro ano é de cerca de 10% (devido a infeções após imunossupressão).
    • A sobrevivência em 5 anos em indivíduos tratados é de 80%.

Diagnósticos Diferenciais

  • Síndrome de Goodpasture (SGP): subtipo de glomerulonefrite rapidamente progressiva (GNRP) em que se formam autoanticorpos contra os glomérulos renais e capilares pulmonares. Os sintomas podem incluir hemoptise e sinais de síndrome nefrítica (hematúria, oligúria, edema, lombalgia). O exame laboratorial revela anticorpos anti-membrana basal glomerular (MBG). O tratamento imunossupressor com corticosteróides e ciclofosfamida é essencial para retardar a progressão.
  • Poliarterite nodosa: vasculite sistémica dos pequenos e médios vasos. Envolve sobretudo a pele, nervos periféricos, músculos, articulações, trato gastrointestinal e rins. Está frequentemente associada à infeção por hepatite B ou C (VHB ou VHC). Os pacientes apresentam sintomas inespecíficos (febre, artralgias), hipertensão, aumento do risco de enfarte do miocárdio e polineuropatia. A poliarterite nodosa habitualmente não afeta os pulmões e as serologias são ANCA negativas. A angiografia mostra o aspeto clássico de aneurismas alternados e estenoses dos pequenos e médios vasos. O tratamento envolve imunossupressão e possível terapêutica antiviral para o VHB e VHC.
  • Poliangeíte microscópica: vasculite necrosante de pequenos vasos (tipicamente dos rins, pele e pulmões). Os pacientes geralmente apresentam púrpura palpável, vasculite pulmonar com hemoptises e glomerulonefrite paucimune com hipertensão arterial. Nesta doença os anticorpos p-ANCA são positivos (ao contrário da GPA). O tratamento envolve imunossupressão.
  • Síndrome de Churg-Strauss: também conhecido como granulomatose eosinofílica com poliangeíte. Doença multissistémica caracterizada por vasculite granulomatosa necrosante com eosinofilia, que envolve mais frequentemente o pulmão e a pele. Os doentes apresentam crises de asma alérgica grave, rinite alérgica, sinusite, polineuropatia (queda do pé ou do punho) e nódulos cutâneos. Analiticamente destaca-se eosinofilia periférica e presença de anticorpos p-ANCA (ao contrário da GPA). O tratamento envolve imunosupressão.
  • Arterite de células gigantes: também conhecida como arterite temporal. Vasculite que causa inflamação das artérias de médio e grande calibre, principalmente das artérias carótidas e da aorta. Os pacientes manifestam sintomas constitucionais, cefaleia de novo, artéria temporal endurecida e doloroso ao toque, claudicação da mandíbula e amaurose fugaz. Os estudos laboratoriais mostram VS e PCR elevados. A biópsia é necessária para o diagnóstico, revelando infiltração mononuclear das paredes dos vasos e formação de células gigantes. O tratamento envolve a administração imediata de glucocorticóides.
  • Púrpura de Henoch-Schonlein: vasculite autoimune de pequenos vasos. Apresenta-se habitualmente através da tríade de dor abdominal, hematúria e erupção purpúrica. A fisiopatologia envolve a deposição de imunoglobulina A em múltiplos vasos após um precipitante (infeção/ambiente), com sintomatologia dependente dos tecidos fornecidos por esses vasos. O diagnóstico é clínico e o tratamento é apenas sintomático.
  • Artrite reumatóide: poliartrite inflamatória que se apresenta com artralgias que com características de artrite. A dor é tipicamente pior de manhã e melhora durante o dia. O envolvimento articular é simétrico, com a inclusão das articulações interfalângicas proximal e metacarpofalângica, poupando as articulações interfalângicas distais. Os antinflamatórios não esteróides são a base do tratamento da dor; as opções de tratamento modificador da doença incluem metotrexato, sulfassalazina, hidroxicloroquina e inibidores do TNFɑ.
  • Lúpus eritematoso sistémico: condição inflamatória crónica caracterizada pelo envolvimento clínico da pele, articulações, rins, células sanguíneas e sistema nervoso central. É considerada uma doença autoimune e tem sido associada à formação de autoanticorpos, tais como anticorpos antinucleares, anti-Smith e anti-dsDNA. As principais características clínicas do lúpus incluem erupção malar, artralgias, febre, proteinúria, hipertensão arterial, anemia, linfopenia, convulsões e/ou psicose.

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