Granulomatose com Poliangeíte

Epidemiologia e Etiologia

Epidemiologia

• Prevalência: 3 em cada 100.000 nos Estados Unidos
• Pico de incidência: 65-74 anos de idade
  • Afeta predominantemente indivíduos de descendência do Norte da Europa
  • Proporção entre homem-mulher: 1.5:1
  • Mulheres com maior probabilidade de doença limitada

Etiologia

• Idiopática
  • Maior propensão a ocorrer após infeções, sobretudo das vias respiratórias.
• Predisposição genética (história familiar positiva)
• Reação autoimune

Fisiopatologia

• Inflamação dos vasos sanguíneos de pequeno a médio calibre, afetando principalmente os pulmões e rins.
• Precipitante autoimune, habitualmente devido à colonização bacteriana com Staphylococcus aureus
• Os anticorpos citoplasmáticos anti-neutrófilos (ANCAs) são responsáveis pela inflamação na granulomatose com poliangeíe (GPA).
  • Na GPA os ANCAs reagem com a proteinase 3, uma enzima dos neutrófilos granulócitos. Denominados como c-ANCA (citoplasma ANCA; padrão de coloração característico revelado na imagem abaixo)
  • Formam-se ANCAs devido a uma expressão aberrante epigenética da proteinase 3 em todas as membranas neutrofílicas.
• Os ANCAs podem ativar os neutrófilos, aumentar sua adesão ao endotélio e induzir a desgranulação, induzindo danos na parede do vaso.

Apresentação Clínica

• A fase inicial inclui sintomas constitucionais, infeções crónicas do trato respiratório superior, hemorragia nasal, otalgia, hemoptises e hematúria.
• Os sintomas dafase tardia incluem estenose brônquica, insuficiência renal, deformações do nariz e neuropatias sensoriais.
• Sintomas gerais:
  • Anorexia
  • Perda ponderal
  • Febre
  • Fadiga
• Envolve principalmente o rim e os pulmões: hematúria e hemoptises
  • Raramente afeta o coração, trato gastrointestinal, cérebro e outros órgãos
• Sintomas renais:
  • Glomerulonefrite rapidamente progressiva
  • Doença renal crónica (pode progredir para insuficiência renal)
  • Hematúria (sintoma renal mais frequente)
  • Hipertensão arterial
• Sintomas ao nível do ouvido, nariz, faringe e laringe:
  • Nariz: epistáxis, corrimento nasal e deformação em sela devido à destruição da cartilagem nasal.
  • Ouvidos: otite média, surdez de condução por disfunção do canal auditivo, surdez neurossensorial (mecanismo pouco esclarecido)
  • Cavidade oral: gengivite de morango, destruição óssea com afrouxamento dos dentes, ulceração não específica
• Sintomas traqueais:
  • Sibilos
  • Estenose subglótica
• Sintomas pulmonares:
  • Tosse
  • Hemoptises (sintoma pulmonar mais frequente)
  • Nódulos pulmonares (por vezes referidos como “lesões em moeda”)
  • Infiltrados (muitas vezes interpretados como pneumonia; representam hemorragia intraparenquimatosa)
  • Lesões cavitárias
  • Estenose brônquica
• Outros sintomas:
  • Artrite
  • Nódulos subcutâneos (granulomas) no cotovelo, púrpura
  • Neuropatia sensorial e, raramente, mononeurite multiplex

Diagnóstico

• Estudos laboratoriais:
  • Hemograma com anemia normocítica
  • Velocidade de sedimentação (VS) elevada
  • Proteína C reativa (PCR) elevada
  • O perfil metabólico completo revela um nível sérico de albumina baixo, creatinina elevada e ureia muito elevada.
  • c-ANCA positivos: padrão citoplasmático granular uniforme em coloração; presente em mais de 80% dos pacientes com GPA
• Análise sumária da urina:
  • Proteinúria
  • Hematúria microscópica
  • Cilindros eritrocitários e eritrócitos dismórficos (sedimento nefrítico)
• Imagiologia
  • Radiografia do tórax: nódulos cavitários, opacidades difusas, atelectasias e consolidação
  • Tomografia computadorizada do tórax: consolidação, opacidades em vidro despolido, estenose da laringe ou da árvore traqueobrônquica, espessamento dos brônquios, bronquiectasias, espessamento ou derrame pleural e linfadenopatia.
• Biópsia (confirmação do diagnóstico)
  • A biopsia do tecido afetado deve ser realizada em qualquer paciente com suspeita de GPA.
  • A biópsia confirma o diagnóstico de granulomatose com poliangeíte.
  • São observados granulomas mal formados, necrose e bastantes células gigantes.

Tratamento

Tratamento

• A imunossupressão com diferentes combinações é o principal método de tratamento.
• Na doença ligeira (isto é, sem glomerulonefrite ou possível risco de vida) → corticoterapia MAIS metotrexato
• Na doença moderada a grave (isto é, com glomerulonefrite, hemorragia pulmonar, hemoptises, etc.) → corticoterapia MAIS um dos seguintes imunossupressores:
  • Ciclofosfamida: Devido à sua toxicidade, a ciclofosfamida é utilizada apenas até à remissão da doença (aproximadamente 3-6 meses).
    • Após a remissão é substituída por outro agente imunossupressor para manter a remissão.
  • Rituximab
  • Azatioprina
  • Metotrexato
  • Micofenolato-mofetil (uso off-label)
• A plasmaferese está indicada na:
  • Doença renal grave ativa
  • Presença de autoanticorpos anti-MBG
  • Hemorragia pulmonar

Complicações

• Perda de audição
• Insuficiência Renal
• Risco de trombose venosa profunda

Prognóstico

• Se não for tratada, a taxa de mortalidade dentro de 2 anos é de 90%.
• Com tratamento otimizado:
  • A mortalidade no primeiro ano é de cerca de 10% (devido a infeções após imunossupressão).
  • A sobrevivência em 5 anos em indivíduos tratados é de 80%.

Diagnósticos Diferenciais

• Síndrome de Goodpasture (SGP): subtipo de glomerulonefrite rapidamente progressiva (GNRP) em que se formam autoanticorpos contra os glomérulos renais e capilares pulmonares. Os sintomas podem incluir hemoptise e sinais de síndrome nefrítica (hematúria, oligúria, edema, lombalgia). O exame laboratorial revela anticorpos anti-membrana basal glomerular (MBG). O tratamento imunossupressor com corticosteróides e ciclofosfamida é essencial para retardar a progressão.
• Poliarterite nodosa: vasculite sistémica dos pequenos e médios vasos. Envolve sobretudo a pele, nervos periféricos, músculos, articulações, trato gastrointestinal e rins. Está frequentemente associada à infeção por hepatite B ou C (VHB ou VHC). Os pacientes apresentam sintomas inespecíficos (febre, artralgias), hipertensão, aumento do risco de enfarte do miocárdio e polineuropatia. A poliarterite nodosa habitualmente não afeta os pulmões e as serologias são ANCA negativas. A angiografia mostra o aspeto clássico de aneurismas alternados e estenoses dos pequenos e médios vasos. O tratamento envolve imunossupressão e possível terapêutica antiviral para o VHB e VHC.
• Poliangeíte microscópica: vasculite necrosante de pequenos vasos (tipicamente dos rins, pele e pulmões). Os pacientes geralmente apresentam púrpura palpável, vasculite pulmonar com hemoptises e glomerulonefrite paucimune com hipertensão arterial. Nesta doença os anticorpos p-ANCA são positivos (ao contrário da GPA). O tratamento envolve imunossupressão.
• Síndrome de Churg-Strauss: também conhecido como granulomatose eosinofílica com poliangeíte. Doença multissistémica caracterizada por vasculite granulomatosa necrosante com eosinofilia, que envolve mais frequentemente o pulmão e a pele. Os doentes apresentam crises de asma alérgica grave, rinite alérgica, sinusite, polineuropatia (queda do pé ou do punho) e nódulos cutâneos. Analiticamente destaca-se eosinofilia periférica e presença de anticorpos p-ANCA (ao contrário da GPA). O tratamento envolve imunosupressão.
• Arterite de células gigantes: também conhecida como arterite temporal. Vasculite que causa inflamação das artérias de médio e grande calibre, principalmente das artérias carótidas e da aorta. Os pacientes manifestam sintomas constitucionais, cefaleia de novo, artéria temporal endurecida e doloroso ao toque, claudicação da mandíbula e amaurose fugaz. Os estudos laboratoriais mostram VS e PCR elevados. A biópsia é necessária para o diagnóstico, revelando infiltração mononuclear das paredes dos vasos e formação de células gigantes. O tratamento envolve a administração imediata de glucocorticóides.
• Púrpura de Henoch-Schonlein: vasculite autoimune de pequenos vasos. Apresenta-se habitualmente através da tríade de dor abdominal, hematúria e erupção purpúrica. A fisiopatologia envolve a deposição de imunoglobulina A em múltiplos vasos após um precipitante (infeção/ambiente), com sintomatologia dependente dos tecidos fornecidos por esses vasos. O diagnóstico é clínico e o tratamento é apenas sintomático.
• Artrite reumatóide: poliartrite inflamatória que se apresenta com artralgias que com características de artrite. A dor é tipicamente pior de manhã e melhora durante o dia. O envolvimento articular é simétrico, com a inclusão das articulações interfalângicas proximal e metacarpofalângica, poupando as articulações interfalângicas distais. Os antinflamatórios não esteróides são a base do tratamento da dor; as opções de tratamento modificador da doença incluem metotrexato, sulfassalazina, hidroxicloroquina e inibidores do TNFɑ.
• Lúpus eritematoso sistémico: condição inflamatória crónica caracterizada pelo envolvimento clínico da pele, articulações, rins, células sanguíneas e sistema nervoso central. É considerada uma doença autoimune e tem sido associada à formação de autoanticorpos, tais como anticorpos antinucleares, anti-Smith e anti-dsDNA. As principais características clínicas do lúpus incluem erupção malar, artralgias, febre, proteinúria, hipertensão arterial, anemia, linfopenia, convulsões e/ou psicose.