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Gluconeogénese

A gluconeogénese é o processo de produção de glucose a partir de precursores não-carboidratos. Esta via metabólica é mais que apenas uma inversão da glicólise. A gluconeogénese fornece ao organismo glucose que não é obtida de alimentos como, por exemplo, durante um período de jejum. A produção de glucose é crucial para órgãos e células que não podem utilizar gordura como combustível. A gluconeogénese e glicogenólise são as 2 principais formas do organismo produzir glicose. As principais enzimas para a gluconeogénese são a piruvato carboxilase, a fosfenoenolpiruvato carboxicinase, a frutose-1,6-bisfosfatase e a glucose-6-fosfatase. Assim, a gluconeogénese torna-se a principal fonte de manutenção da glicemia após o esgotamento das reservas de glicogénio.

Última atualização: May 30, 2022

Responsibilidade editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Reações da Gluconeogénese

Os precursores da gluconeogénese incluem o lactato, o glicerol, a alanina e a glutamina. Este processo ocorre em vários locais, começando nas mitocôndrias, mas que terminam com o transporte da glucose no citoplasma através de transportadores de glucose.

A gluconeogénese é o oposto de glicólise. Existem 11 enzimas, ou etapas, necessárias para todo o processo de gluconeogénese.

Há 3 passos irreversíveis que precisam de acontecer na gluconeogénese. Estes passos são catalisados pelas:

  • Glucose-6-fosfatase
  • Frutose-1,6-bisfosfatase
  • Fosfoenolpiruvato carboxicinase

11 passos:

  • Passos 1 e 2: piruvato a fosfoenolpiruvato
    • O piruvato é carboxilado a oxaloacetato pela piruvato carboxilase; esta etapa deve ocorrer na mitocôndria.
    • O 1.º passo requer 1 molécula de ATP.
    • A piruvato carboxilase é estimulada por altas quantidades de acetil-CoA e inibida por ADP e glucose.
    • O oxaloacetato é descarboxilado e fosforilado a fosfoenolpiruvato pela fosfoenolpiruvato carboxicinase (PEPCK).
    • A PEPCK requer 1 molécula de guanosina trifosfato (GTP).
  • Passos 3–8: fosfenoenolpiruvato a frutose-1,6-bisfosfato
    • Estas etapas são semelhantes, embora ao contrário, às reações que ocorrem na glicólise.
  • Passo 9: desfosforização da frutose-1,6-bifosfato para frutose-6-fosfato
    • A enzima frutose-1,6-bisfosftase para formar frutose-6-fosfato
    • Consome 1 molécula de água
    • Fructose-1,6-bisfosfatase é o passo limitante da gluconeogénese.
  • Passo 10: frutose-6-fosfato a glucose-6-fosfato via fosfoglucoisomerase
  • Passo 11: Glucose-6-fosfato a glucose
    • Consome 1 molécula de água
    • Glucose-6-fosfatase é a enzima que realiza esta reação.
    • Liberta 1 fosfato inorgânico
    • Este passo ocorre no lúmen do retículo endoplasmático.
Gluconeogenesis as the reverse of glycolysis

Gluconeogénese como o inverso da glicólise:
Observem-se as principais enzimas que são exclusivas da gluconeogénese: PEP carboxicinase, frutose 1,6-bisfosfatase e glucose 6-fosfatase.

Imagem por Lecturio.

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Localização da Gluconeogénese

A gluconeogénese ocorre em órgãos que têm elevadas necessidades energéticas.

  • A gluconeogénese acontece no fígado, rins, músculo e mucosa intestinal do ser humano.
  • Na célula, a mitocôndria converte o piruvato em oxaloacetato.
  • O oxaloacetato pode converter-se em fosfenoenolpiruvato nas mitocôndrias ou no citoplasma.
    • Se a conversão ocorrer nas mitocôndrias, as proteínas de transporte levam o fosfoenolpiruvato para o citoplasma.
    • Se a conversão ocorrer no citoplasma, o oxaloacetato deve primeiro ser convertido em malato para circular para o citoplasma.
  • As enzimas que convertem o fosfenolpiruvato em glucose-6-fosfato estão no citosol.
Diagrama da gluconeogénese

O oxaloacetato deve ser convertido em malato antes de serem transportados da mitocôndria para o citoplasma.
ATP: adenosina trifosfato
CO2: dióxido de carbono
GTP: guanosina trifosfato
NAD/NADH: nicotinamida adenina dinucleótido
PEP: fosfoenolpiruvato

Imagem por Lecturio.

Estimulação e Inibição

Há vários pontos de regulação para a gluconeogénese.

  • 3 enzimas são os pontos regulatórios fundamentais:
    • Glucose-6-fosfatase
    • Frutose-1,6-bisfosfatase
    • PEPCK
  • Substratos ativadores:
    • Acetil-CoA
    • ATP
    • Citrato
    • Glucagon: promove a fosforilação das enzimas através da proteína cinase A (PKA)
  • Inibição:
    • Insulina
    • Metformina
  • A fosfofrutocinase 2 sintetiza frutose-2,6-bifosfato, que inibe a gluconeogénese e promove a glicólise. Baixos níveis de cAMP promovem a atividade da fosfofrutocinase 2.
  • Em geral, os ativadores e inibidores da gluconeogénese têm o papel oposto na regulação da glicólise.

Relevância Clínica

  • Galactosemia: metabolismo defeituoso do açúcar galactose. As manifestações clínicas começam quando a alimentação de leite é iniciada. Os bebés desenvolvem letargia, icterícia, disfunção hepática progressiva, doença renal, cataratas, perda de peso e suscetibilidade a infeções bacterianas (especialmente E coli). Podem desenvolver incapacidade intelectual se a doença não for tratada. A base do tratamento é a exclusão da galactose da alimentação.
  • Intolerância hereditária à frutose: deficiência de frutose-1-fosfato aldolase. Os sintomas começam após a ingestão de frutose (açúcar da fruta) ou de sacarose, por isso apresenta-se mais tarde na vida. Apresenta-se com dificuldade em ganhar peso, vómitos, hipoglicemia, disfunção hepática e defeitos renais. As crianças com a doença não apresentam problemas se evitarem a frutose e a sacarose alimentar.
  • Deficiência de frutose 1,6-difosfatase: associada a uma gluconeogénese deficiente. Os sintomas incluem hipoglicemia, intolerância ao jejum e hepatomegalia. O tratamento emergente de episódios hipoglicémicos com fluidos ricos em glucose por IV e a prevenção do jejum são os pilares da terapia. Casos graves podem necessitar de suplementação com glucose para evitar a hipoglicemia.
  • Doenças de armazenamento de glicogénio: deficiência de enzimas responsáveis pela degradação do glicogénio. Dependendo da enzima afetada, estas doenças podem afetar o fígado, os músculos ou ambos. Existem várias doenças clinicamente significativas do armazenamento de glicogénio com diferentes apresentações.
  • Deficiência de glucose 6-fosfato desidrogenase (G6PD): perturbação genética que ocorre quase exclusivamente no sexo masculino e afeta principalmente os glóbulos vermelhos, causando hemólise e anemia hemolítica. Os sintomas incluem dispneia, fadiga, taquicardia, urina escura, palor e icterícia. A anemia hemolítica pode ser desencadeada por infeções, certos fármacos (antibióticos, antimaláricos) e após a ingestão de favas.

Referências

  1. Miyamoto, T, & Amrein, H. (2017). Gluconeogenesis: An ancient biochemical pathway with a new twist, Fly, 11:3, 218–223. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28121487/
  2. Exton, JH. (1972). Gluconeogenesis. 21(10):945–990. https://doi.org/10.1016/0026-0495(72)90028-5.
  3. Chourpiliadis, C, Mohiuddin, SS. (2020). Biochemistry, gluconeogenesis. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK544346/

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