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Gluconeogénesis

La gluconeogénesis es el proceso para producir glucosa a partir de precursores de origen alterno a los carbohidratos. Esta vía metabólica es más que una inversión de la glucólisis. La gluconeogénesis proporciona al cuerpo glucosa que no se obtiene de los alimentos, como durante un período de ayuno. La producción de glucosa es fundamental para los órganos y las células que no pueden utilizar los lípidos como energía. La gluconeogénesis y la glucogenólisis son las 2 formas principales en las que el cuerpo produce glucosa. Las enzimas clave para la gluconeogénesis son la piruvato carboxilasa, fosfoenolpiruvato carboxicinasa, fructosa-1,6-bisfosfatasa y glucosa-6-fosfatasa. Por lo tanto, la gluconeogénesis se convierte en la principal fuente de mantenimiento de la glucemia después de que se agotan las reservas de glucógeno.

Última actualización: 30 May, 2022

Responsabilidad editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Reacciones de la Gluconeogénesis

Los precursores de la gluconeogénesis incluyen al lactato, glicerol, alanina y glutamina. Este proceso ocurre en múltiples sitios, comenzando en las mitocondrias, pero terminando con el transporte de glucosa al citoplasma a través de los transportadores de glucosa.

La gluconeogénesis es lo opuesto a la glucólisis. Existen 11 enzimas o pasos, necesarios para el proceso completo de la gluconeogénesis.

Existen 3 pasos irreversibles que deben suceder en la gluconeogénesis. Estos pasos son catalizados por:

  • Glucosa-6-fosfatasa
  • Fructosa-1,6-bisfosfatasa
  • Fosfoenolpiruvato carboxiquinasa

11 pasos:

  • Pasos 1 y 2: piruvato a fosfoenolpiruvato
    • El piruvato se carboxila a oxalacetato a través de la piruvato carboxilasa; este paso debe ocurrir en la mitocondria.
    • El 1er paso requiere de 1 molécula de ATP.
    • La piruvato carboxilasa es estimulada por altas cantidades de acetil-CoA e inhibida por ADP y glucosa.
    • El oxalacetato se descarboxila y fosforila a fosfoenolpiruvato a través de la fosfoenolpiruvato carboxicinasa.
    • El fosfoenolpiruvato carboxicinasa requiere 1 molécula de trifosfato de guanosina (GTP).
  • Pasos 38: fosfoenolpiruvato a fructosa-1,6-bifosfato
    • Estos pasos son idénticos, aunque a la inversa, a las reacciones que ocurren en la glucólisis.
  • Paso 9: desfosforilación de fructosa-1,6-bifosfato a fructosa-6-fosfato
    • Enzima fructosa-1,6-bisfosfatasa para formar fructosa-6-fosfato
    • Consume 1 molécula de agua
    • La fructosa-1,6-bisfosfatasa es el paso limitante de la gluconeogénesis.
  • Paso 10: fructosa-6-fosfato a glucosa-6-fosfato vía fosfoglucoisomerasa
  • Paso 11: glucosa-6-fosfato a glucosa
    • Consume 1 molécula de agua
    • La glucosa-6-fosfatasa es la enzima que lleva a cabo esta reacción.
    • Libera 1 fosfato inorgánico
    • Este paso se produce en la luz del retículo endoplásmico.
Gluconeogenesis as the reverse of glycolysis

La gluconeogénesis como lo contrario de la glucólisis:
Se deben considerar estas enzimas clave que son exclusivas de la gluconeogénesis: fosfoenolpiruvato carboxiquinasa, fructosa 1,6-bisfosfatasa y glucosa 6-fosfatasa.

Imagen por Lecturio.

Sitios de la Gluconeogénesis

La gluconeogénesis ocurre en órganos que tienen altos requerimientos de energía.

  • La gluconeogénesis se produce en el hígado, los riñones, los músculos y la mucosa intestinal de los humanos.
  • Dentro de una célula, las mitocondrias convierten el piruvato en oxalacetato.
  • El oxalacetato puede convertirse en fosfoenolpiruvato en la mitocondria o el citoplasma.
    • Si la conversión ocurre en la mitocondria, las proteínas de transporte transportan fosfoenolpiruvato al citoplasma.
    • Si la conversión ocurre en el citoplasma, el oxalacetato debe convertirse primero en malato para su tránsito al citoplasma.
  • El citoplasma alberga las enzimas que convierten el fosfoenolpiruvato en glucosa-6-fosfato.
Diagrama de gluconeogénesis

El oxaloacetato debe convertirse en malato antes del tránsito de la mitocondria al citoplasma.
ATP: trifosfato de adenosina
CO2: dióxido de carbono
GTP: trifosfato de guanosina
NAD/NADH: nicotinamida adenina dinucleótido
PEP: fosfoenolpiruvato

Imagen por Lecturio.

Estimulación e Inhibición

Existen varios puntos de regulación para la gluconeogénesis.

  • 3 enzimas que son puntos reguladores clave:
    • Glucosa-6-fosfatasa
    • Fructosa-1,6-bisfosfatasa
    • Fosfoenolpiruvato carboxicinasa
  • Substratos activadores:
    • Acetil-CoA
    • ATP
    • Citrato
    • Glucagón: promueve la fosforilación de enzimas a través de la proteína quinasa A
  • Inhibición:
    • Insulina
    • Metformina
  • La fosfofructocinasa 2 sintetiza fructosa-2,6-bisfosfato, que inhibe la gluconeogénesis y promueve la glucólisis. Niveles bajos de AMPc promueven la actividad de la fosfofructoquinasa 2.
  • En general, los activadores e inhibidores de la gluconeogénesis cumplen el papel opuesto en la regulación de la glucólisis.

Relevancia Clínica

  • Galactosemia: metabolismo defectuoso del azúcar galactosa. Las manifestaciones clínicas comienzan cuando se inicia la alimentación con leche. Los bebés desarrollan letargo, ictericia, disfunción hepática progresiva, enfermedad renal, cataratas, pérdida de peso y susceptibilidad a infecciones bacterianas (especialmente E coli). Se puede desarrollar una discapacidad intelectual si el trastorno no se trata. El pilar del tratamiento es la exclusión de la galactosa de la dieta.
  • Intolerancia hereditaria a la fructosa: deficiencia de fructosa-1-fosfato aldolasa. Los síntomas comienzan después de la ingestión de fructosa (azúcar de la fruta) o sacarosa, por lo que se presentan más adelante en la vida. Se presentan con falta de aumento de peso, vómitos, hipoglucemia, disfunción hepática y defectos renales. A los niños con este trastorno les va muy bien si evitan la fructosa y la sacarosa en la dieta.
  • Deficiencia de fructosa 1,6-difosfatasa: asociada con alteración de la gluconeogénesis. Los síntomas incluyen hipoglucemia, intolerancia al ayuno y hepatomegalia. Los pilares del tratamiento son con un tratamiento emergente de los episodios de hipoglucemia con líquidos intravenosos ricos en glucosa y evitar el ayuno. Los casos graves pueden requerir suplementos de glucosa para evitar la hipoglucemia.
  • Enfermedades por almacenamiento de glucógeno: deficiencia de enzimas responsables de la degradación del glucógeno. Dependiendo de qué enzima se vea afectada, estas condiciones pueden afectar el hígado, los músculos o ambos. Existen varias enfermedades de almacenamiento de glucógeno clínicamente significativas con diferentes presentaciones clínicas.
  • Deficiencia de glucosa 6-fosfato deshidrogenasa (G6PD): un trastorno genético que ocurre casi exclusivamente en hombres y afecta principalmente a los eritrocitos, causando hemólisis y anemia hemolítica. Los síntomas incluyen disnea, fatiga, taquicardia, orina oscura, palidez e ictericia. La anemia hemolítica puede desencadenarse por infecciones, ciertos medicamentos (antibióticos, antipalúdicos) y después de comer habas.

Referencias

  1. Miyamoto, T, & Amrein, H. (2017). Gluconeogenesis: An ancient biochemical pathway with a new twist, Fly, 11:3, 218–223. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28121487/
  2. Exton, JH. (1972). Gluconeogenesis. 21(10):945–990. https://doi.org/10.1016/0026-0495(72)90028-5.
  3. Chourpiliadis, C, Mohiuddin, SS. (2020). Biochemistry, gluconeogenesis. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK544346/

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