Gluconeogénesis

Reacciones de la Gluconeogénesis

Los precursores de la gluconeogénesis incluyen al lactato, glicerol, alanina y glutamina. Este proceso ocurre en múltiples sitios, comenzando en las mitocondrias, pero terminando con el transporte de glucosa al citoplasma a través de los transportadores de glucosa.

La gluconeogénesis es lo opuesto a la glucólisis. Existen 11 enzimas o pasos, necesarios para el proceso completo de la gluconeogénesis.

Existen 4 pasos irreversibles que deben suceder en la gluconeogénesis. Estos pasos son catalizados por:

• Piruvato carboxilasa
• Fosfoenolpiruvato carboxiquinasa
• Fructosa-1,6-bisfosfatasa
• Glucosa-6-fosfatasa

11 pasos:

• Pasos 1 y 2: piruvato a fosfoenolpiruvato
  • El piruvato se carboxila a oxalacetato a través de la piruvato carboxilasa; este paso debe ocurrir en la mitocondria.
  • El 1er paso requiere de 1 molécula de ATP.
  • La piruvato carboxilasa es estimulada por altas cantidades de acetil-CoA e inhibida por ADP y glucosa.
  • El oxalacetato se descarboxila y fosforila a fosfoenolpiruvato a través de la fosfoenolpiruvato carboxicinasa.
  • El fosfoenolpiruvato carboxicinasa requiere 1 molécula de trifosfato de guanosina (GTP).
• Pasos 3–8: fosfoenolpiruvato a fructosa-1,6-bifosfato
  • Estos pasos son idénticos, aunque a la inversa, a las reacciones que ocurren en la glucólisis.
• Paso 9: desfosforilación de fructosa-1,6-bifosfato a fructosa-6-fosfato
  • Enzima fructosa-1,6-bisfosfatasa para formar fructosa-6-fosfato
  • Consume 1 molécula de agua
  • La fructosa-1,6-bisfosfatasa es el paso limitante de la gluconeogénesis.
• Paso 10: fructosa-6-fosfato a glucosa-6-fosfato vía fosfoglucoisomerasa
• Paso 11: glucosa-6-fosfato a glucosa
  • Consume 1 molécula de agua
  • La glucosa-6-fosfatasa es la enzima que lleva a cabo esta reacción.
  • Libera 1 fosfato inorgánico
  • Este paso se produce en la luz del retículo endoplásmico.

Sitios de la Gluconeogénesis

La gluconeogénesis ocurre en órganos que tienen altos requerimientos de energía.

• La gluconeogénesis se produce en los siguientes tejidos humanos:
  • Hígado
  • Riñones
  • Músculos
  • Mucosa intestinal
• Dentro de una célula, las mitocondrias convierten el piruvato en oxalacetato.
• El oxalacetato puede convertirse en fosfoenolpiruvato en la mitocondria o el citoplasma.
  • Si la conversión ocurre en la mitocondria, las proteínas de transporte transportan fosfoenolpiruvato al citoplasma.
  • Si la conversión ocurre en el citoplasma, el oxalacetato debe convertirse primero en malato para su tránsito al citoplasma.
• El citoplasma alberga las enzimas que convierten el fosfoenolpiruvato en glucosa-6-fosfato.

Estimulación e Inhibición

Existen varios puntos de regulación para la gluconeogénesis.

• 4 enzimas que son puntos reguladores clave:
  • Glucosa-6-fosfatasa
  • Fructosa-1,6-bisfosfatasa
  • Fosfoenolpiruvato carboxicinasa
  • Piruvato carboxilasa
• Substratos activadores:
  • Acetil-CoA
  • ATP
  • Citrato
  • Glucagón: promueve la fosforilación de enzimas a través de la proteína quinasa A
• Inhibición:
  • Insulina
  • Metformina
• La fosfofructocinasa 2 sintetiza fructosa-2,6-bisfosfato, que inhibe la gluconeogénesis y promueve la glucólisis. Niveles bajos de AMPc promueven la actividad de la fosfofructoquinasa 2.
• En general, los activadores e inhibidores de la gluconeogénesis cumplen el papel opuesto en la regulación de la glucólisis.

Relevancia Clínica

• Galactosemia: metabolismo defectuoso del azúcar galactosa. Las manifestaciones clínicas comienzan cuando se inicia la alimentación con leche. Los bebés desarrollan letargo, ictericia, disfunción hepática progresiva, enfermedad renal, cataratas, pérdida de peso y susceptibilidad a infecciones bacterianas (especialmente E coli). Se puede desarrollar una discapacidad intelectual si el trastorno no se trata. El pilar del tratamiento es la exclusión de la galactosa de la dieta.
• Intolerancia hereditaria a la fructosa: deficiencia de fructosa-1-fosfato aldolasa. Los síntomas comienzan después de la ingestión de fructosa (azúcar de la fruta) o sacarosa, por lo que se presentan más adelante en la vida. Se presentan con falta de aumento de peso, vómitos, hipoglucemia, disfunción hepática y defectos renales. A los niños con este trastorno les va muy bien si evitan la fructosa y la sacarosa en la dieta.
• Deficiencia de fructosa 1,6-difosfatasa: asociada con alteración de la gluconeogénesis. Los síntomas incluyen hipoglucemia, intolerancia al ayuno y hepatomegalia. Los pilares del tratamiento son con un tratamiento emergente de los episodios de hipoglucemia con líquidos intravenosos ricos en glucosa y evitar el ayuno. Los casos graves pueden requerir suplementos de glucosa para evitar la hipoglucemia.
• Enfermedades por almacenamiento de glucógeno: deficiencia de enzimas responsables de la degradación del glucógeno. Dependiendo de qué enzima se vea afectada, estas condiciones pueden afectar el hígado, los músculos o ambos. Existen varias enfermedades de almacenamiento de glucógeno clínicamente significativas con diferentes presentaciones clínicas.
• Deficiencia de glucosa 6-fosfato deshidrogenasa (G6PD): un trastorno genético que ocurre casi exclusivamente en hombres y afecta principalmente a los eritrocitos, causando hemólisis y anemia hemolítica. Los síntomas incluyen disnea, fatiga, taquicardia, orina oscura, palidez e ictericia. La anemia hemolítica puede desencadenarse por infecciones, ciertos medicamentos (antibióticos, antipalúdicos) y después de comer habas.