Glomerulonefrite Membranoproliferativa

Descrição Geral

Definição

A glomerulonefrite membranoproliferativa (GNMP) é uma lesão glomerular caracterizada por espessamento da membrana basal glomerular (MBG) (“membrano-”) e aumento da celularidade endocapilar e mesangial (“proliferativa”).

• O MBG aumenta pelos depósitos de imunocomplexos, fatores do complemento e/ou células interpostas (entre a MBG e as células endoteliais).
• A proliferação de células mesangiais e monócitos contribui para o aumento da celularidade, criando um tufo glomerular lobulado.
• A GNMP é um achado histológico e não uma doença específica; assim, está associada a múltiplas etiologias.
• Também chamada de glomerulonefrite mesangiocapilar

Epidemiologia

• É responsável por 7%–10% dos casos de glomerulonefrite confirmada por biópsia
• A forma idiopática ou primária afeta a população mais jovem (8-30 anos de idade).
• A forma secundária é vista predominantemente em indivíduos > 30 anos de idade.

Fisiopatologia e Etiologia

Lesão glomerular

• Mecanismos patogénicos:
  • Mecanismo mediado por imunocomplexos/ Igs monoclonais:
    • Deposição de complexos imunes ou Ig monoclonal
    • Leva à ativação do complemento
  • Mecanismo mediado por complemento:
    • A via alternativa do complemento (na qual o C3 está a um nível constante baixo na circulação) sofre desregulação, causando uma ativação persistente.
    • Deposição de produtos do complemento nos glomérulos (paredes capilares e mesângio)
  • Não relacionado com o complemento ou com a deposição de Ig (observado no caso de lesão endotelial)
• O insulto aos glomérulos e mesângio resultam em:
  • Lesão mesangial e capilar aguda pela deposição de imunocomplexos, Igs monoclonais ou fatores do complemento
  • Influxo de células inflamatórias
  • Alterações histológicas:
    • É produzida uma nova matriz mesangial → o mesângio expande-se → o tufo glomerular torna-se lobular
    • Forma-se nova MBG que se parece com uma membrana basal com contorno duplo → “linha de comboio”

Classificação (microscopia eletrónica)

Tradicionalmente, a GNMP era classificada com base nos achados da microscopia eletrónica (classificação antiga):

• Com base na microscopia eletrónica:
  • GNMP tipo I:
    • Caracterizada por depósitos imunes no espaço subendotelial (depósitos subendoteliais) e mesângio (depósitos mesangiais)
    • Vista na nefrite lúpica, infeções
  • GNM tipo II:
    • Doença de depósitos densos (DDD)
    • Depósitos intramembranosos adicionais
    • São vistos ao longo da MBG, túbulos e cápsula de Bowman, depósitos densos contínuos em forma de banda.
    • Associada ao fator nefrítico C3 (C3NeF, pela sigla em inglês)
  • GNM tipo III: semelhante à GNMP tipo I, mas com depósitos subendoteliais, mesangiais e subepiteliais
• Observa-se sobreposição das características dos diferentes tipos (e.g., características de GNMP mediada por complemento ou mediada por imunocomplexos podem ser encontradas no tipo I).

Classificação (microscopia de imunofluorescência) e etiologia

Uma classificação diferente, baseada no processo patogenético, ajuda a orientar a etiologia ou doença subjacente, direcionando o tratamento.

• A patogénese é identificada com base nos achados da imunofluorescência.
• Classificação com base na patogénese (complexos imunes/Ig monoclonal versus complemento):
  • GNMP mediada por Ig monoclonal/complexos imunes:
    • Infeções virais crónicas (e.g., hepatite B ou C)
    • Infeções bacterianas crónicas (e.g., endocardite, nefrite de shunt e abcessos)
    • Infeções fúngicas e parasitárias
    • Doenças autoimunes (e.g., lúpus eritematoso sistémico, síndrome de Sjögren, artrite reumatoide)
    • Paraproteinemias (e.g., MGUS, macroglobulinemia de Waldenstrom)
    • Doenças malignas (e.g., linfoma não Hodgkin)
    • Shunt esplenorrenal na hipertensão portal
    • Idiopática/primária
  • GNMP mediada por complemento (menos comum):
    • Glomerulonefrite C3 (GNC3)
    • DDD C3: a maioria dos casos tem C3NeF → liga-se à C3 convertase da via alternativa → ativação sustentada de C3
    • Glomerulopatias C4 (GNC4, DDD C4)
    • Causas genéticas
  • GNMP sem deposição de Ig ou complemento (frequentemente por lesão endotelial, seguida de reparação):
    • Microangiopatias trombóticas
    • Síndrome do anticorpo antifosfolípido
    • Após transplante de medula óssea
    • Nefropatia crónica do enxerto renal
    • Nefrite por radiação
    • Hipertensão maligna

Apresentação Clínica e Diagnóstico

Manifestações

• Variável (pode apresentar-se como glomerulonefrite aguda/rapidamente progressiva (GNRP) ou como DRC)
• Achados típicos:
  • Hematúria: tipicamente com hemácias dismórficas ou cilindros hemáticos
  • A creatinina sérica pode estar elevada ou normal.
  • Proteinúria: às vezes semelhante aos níveis observados na síndrome nefrótica
  • Edema
  • Hipertensão arterial
• Níveis baixos de complemento ou hipocomplementemia (níveis ↓C3 e ↓CH50) são comuns (embora os níveis de complemento possam ser normais):
  • GNMP mediada por imunocomplexos:
    • A via clássica do complemento é ativada.
    • ↓ C3 e C4
  • GNMP mediada por complemento:
    • A via alternativa é ativada.
    • ↓ C3, mas C4 normal
• Manifestações extrarrenais: depósitos maculares da retina (drusas) e lipodistrofia da parte superior do corpo na DDD

Diagnóstico

• Embora a apresentação clínica possa ser sugestiva, é necessária uma biópsia para o diagnóstico:
  • A biópsia estabelece a lesão histológica, mas não um diagnóstico clínico.
  • São necessários mais exames para determinar a entidade subjacente que causa a GNMP.
• Achados na biópsia: baseados em alterações histológicas determinadas pela microscopia ótica, pela imunofluorescência e pela microscopia eletrónica

Exames complementares

A investigação adicional é indicada quando a biópsia mostra alterações consistentes com:

• GNMP mediada por Ig monoclonal/complexos imunes; exames adicionais podem incluir:
  • Pesquisa de infeções:
    • Hemoculturas
    • Serologias para determinar infeções por hepatite B e hepatite C
    • PCR e testes serológicos para determinar infeções virais, bacterianas e fúngicas no contexto clínico relevante
  • Pesquisa de doenças autoimunes: rastreio de doenças autoimunes, seguido de testes específicos conforme indicado
  • Rastreio de gamopatias monoclonais:
    • Eletroforese de proteínas séricas e imunofixação
    • Cadeias leves no soro
    • Eletroforese de proteínas urinárias e imunofixação
    • Também podem ser indicados estudos da medula óssea.
• GNMP mediada por complemento; verificar se há:
  • Ativação das vias clássicas do complemento: C3, C4, CH50
  • Ativação da via alternativa do complemento: AH50
  • Análise genética de mutações e variantes alélicas de fatores do complemento
  • Autoanticorpos contra proteínas reguladoras do complemento (e.g., fatores H e I)
  • Testar para C3NeF
  • Níveis séricos do complexo de ataque à membrana

Tratamento

Tratamento

• Tratar a doença subjacente (e.g., terapêutica antiviral na hepatite B ou C, imunossupressão nas doenças autoimunes).
• Embora a maioria dos casos possa ser classificada, a doença subjacente não é encontrada (idiopática) num pequeno número de casos.
  • A gestão depende:
    • Proteinúria
    • Grau de insuficiência renal
  • Na doença leve (função renal normal, proteinúria não nefrótica (< 3,5 g/dia) e sem hematúria significativa):
    • Inibidores da ECA (IECAs) ou ARAs
    • Seguimento regular da função renal (creatinina, análise de urina, proteínas na urina)
  • Se deterioração (e.g., proteinúria > 1,5 g/dia ou creatinina alterada), as opções terapêuticas consideradas são:
    • Imunossupressão (corticosteroides, micofenolato, ciclofosfamida, ciclosporina, tacrolimus)
    • Troca de plasma se oC3NeF estiver presente
    • Eculizumab (anticorpo monoclonal contra o C5)
  • Transplante renal (possível recorrência no enxerto)

Prognóstico

• Fatores de mau prognóstico:
  • Síndrome nefrótico
  • Hipertensão arterial
  • Creatinina elevada
  • Crescentes na biópsia
  • Doença tubulointersticial
• Fatores de bom prognóstico:
  • Proteinúria não nefrótica
  • Pressão arterial normal
  • Creatinina normal

Diagnóstico Diferencial

• Nefropatia de IgA: doença renal caracterizada pela deposição de IgA no mesângio. A nefropatia por imunoglobulina A apresenta-se, frequentemente, na 2ª e 3ª décadas de vida e, historicamente, após uma infeção prévia do trato respiratório superior ou GI. As características da apresentação são hematúria macroscópica ou microscópica assintomática. O curso da doença costuma ser benigno, sendo que a biópsia renal é realizada apenas em casos de doença renal grave e progressiva. O tratamento depende da gravidade da proteinúria, função renal e alterações patológicas. Frequentemente usam-se IECAs ou ARAs para reduzir a progressão da doença. Os imunossupressores são administrados se proteinúria persistente e se aumento dos níveis de creatinina.
• Nefrite lúpica (glomerulonefrite causada por lúpus eritematoso sistémico): A apresentações clínicas inclui hematúria, proteinúria na faixa nefrótica e, na doença avançada, azotemia. O diagnóstico é baseado na biópsia renal. O tratamento geralmente envolve corticosteroides e agentes citotóxicos ou outros fármacos imunossupressores.
• Glomerulonefrite pós-estreptocócica: tipo de nefrite causada por uma infeção prévia por Streptococcus beta-hemolítico do grupo A (SGA). A apresentação clínica pode variar de hematúria microscópica assintomática a síndrome nefrítica aguda completa, caracterizada por urina vermelha a castanha, proteinúria, edema e IRA. O diagnóstico é feito com base em achados clínicos no contexto de uma infeção recente por SGA. A abordagem é de suporte e envolve o tratamento das manifestações clínicas. O prognóstico é geralmente favorável, especialmente em crianças.
• GNRP: síndrome glomerular grave com perda progressiva da função renal em semanas a meses. A glomerulonefrite rapidamente progressiva é uma manifestação de diferentes doenças. Histologicamente, são encontrados crescentes nos glomérulos. Os crescentes surgem de lesão imunológica, cujos principais mecanismos são classificados em doença anti-MBG, doença crescente pauci-imune e lesão mediada por imunocomplexos. As manifestações da GNRP incluem hematúria, proteinúria, edema e hipertensão. O diagnóstico é realizado com base na apresentação clínica, nos exames laboratoriais, na imagem e na biópsia renal. O tratamento imediato é essencial e inclui corticosteroides, imunossupressores e plasmaférese, dependendo da doença subjacente.