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Glomerulonefritis Membranoproliferativa

La glomerulonefritis membranoproliferativa también se conoce como glomerulonefritis mesangiocapilar. La glomerulonefritis membranoproliferativa es un patrón de lesión glomerular caracterizado por hipercelularidad mesangial, proliferación endocapilar y engrosamiento de la membrana basal glomerular (formación de doble contorno). Los cambios se deben al depósito de inmunoglobulinas, factores del complemento, o ambos, en el mesangio glomerular y a lo largo de las paredes de los capilares glomerulares. Las variantes patogénicas incluyen glomerulonefritis membranoproliferativa mediada por inmunocomplejos/inmunoglobulinas monoclonales (e.g., de infecciones, enfermedades autoinmunes) y mediada por complemento. En casos raros, glomerulonefritis membranoproliferativa no se asocia con inmunoglobulinas o el sistema del complemento, como en el caso de lesión endotelial. Con múltiples etiologías, la presentación y el curso clínico varían. Las características de presentación pueden ser proteinuria y hematuria asintomática, síndrome nefrótico, síndrome nefrítico o insuficiencia renal crónica. El diagnóstico definitivo requiere una biopsia renal, aunque las pruebas de laboratorio y de imagenología adicionales pueden indicar la enfermedad asociada. El tratamiento se basa en la causa subyacente. Los esteroides, los inmunosupresores y el trasplante de riñón se encuentran entre las modalidades de tratamiento más utilizadas.

Última actualización: May 25, 2022

Responsabilidad editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Descripción General

Definición

La glomerulonefritis membranoproliferativa es una lesión glomerular caracterizada por un engrosamiento de la membrana basal glomerular (“membrano-”) y un aumento de la celularidad endocapilar y mesangial (“proliferativa”).

  • La membrana basal glomerular se engrosa a partir de depósitos de complejos inmunes, factores del complemento y/o células interpuestas (entre ella y las células endoteliales).
  • La proliferación de células mesangiales y monocitos contribuye a una mayor celularidad, creando un penacho glomerular lobulado.
  • La glomerulonefritis membranoproliferativa es un hallazgo histológico y no una enfermedad específica; por tanto, se asocia a múltiples etiologías.
  • También se llama glomerulonefritis mesangiocapilar.

Epidemiología

  • Representa del 7%–10% de los casos de glomerulonefritis confirmada por biopsia
  • La forma idiopática o primaria afecta a la población más joven (8–30 años de edad).
  • La forma secundaria se observa predominantemente en individuos > 30 años.

Fisiopatología y Etiología

Lesión glomerular

  • Mecanismos patogenéticos:
    • Mecanismo mediado por inmunoglobulinas monoclonales/inmunocomplejos:
      • Depósito de inmunocomplejos o inmunoglobulinas monoclonales
      • Conduce a la activación del complemento
    • Mecanismo mediado por complemento:
      • La vía alternativa del complemento (donde C3 se encuentra en un nivel bajo constante en la circulación) se desregula, provocando una activación persistente.
      • Deposición de productos del complemento en los glomérulos (paredes capilares y mesangio)
    • No relacionado con el depósito del complemento o de inmunoglobulinas (visto en el caso de lesión endotelial)
  • Las lesiones a los glomérulos y al mesangio provocan:
    • Lesión mesangial y capilar aguda por depósito de inmunocomplejos, inmunoglobulinas monoclonales o factores del complemento
    • Invasión de células inflamatorias
    • Cambios histológicos:
      • Se produce una nueva matriz mesangial → el mesangio se expande → el penacho glomerular se vuelve lobulillar
      • Se forma una nueva membrana basal glomerular que parece una membrana basal con doble contorno → “rieles de tranvía”

Clasificación (microscopía electrónica)

Tradicionalmente, la glomerulonefritis membranoproliferativa se clasificaba según los hallazgos de la microscopía electrónica (clasificación vieja):

  • Basado en microscopía electrónica:
    • Glomerulonefritis membranoproliferativa tipo I:
      • Caracterizada por depósitos inmunes en el espacio subendotelial (depósitos subendoteliales) y mesangio (depósitos mesangiales)
      • Visto en nefritis lúpica, infecciones
    • Glomerulonefritis membranoproliferativa tipo II:
      • Enfermedad de depósitos densos
      • Depósitos intramembranosos adicionales
      • A lo largo de las membranas basales glomerulares, los túbulos y la cápsula de Bowman, se ven depósitos densos y continuos en forma de cinta.
      • Asociado con factor nefrítico C3
    • Glomerulonefritis membranoproliferativa tipo III: similar a la de tipo I, pero con depósitos subendoteliales, mesangiales y subepiteliales
  • Hay superposición de las características de los diferentes tipos (e.g., se puede encontrar que el tipo I tiene características de glomerulonefritis membranoproliferativa mediada por complemento o mediada por inmunocomplejos).

Clasificación (microscopía de inmunofluorescencia) y etiología

Una clasificación diferente basada en el proceso patogénico ayuda a señalar la etiología o enfermedad subyacente, dirigiendo así el tratamiento.

  • La patogenia es identificada con base en los hallazgos de inmunofluorescencia.
  • Clasificación basada en la patogénesis (inmunocomplejo/inmunoglobulina monoclonal versus complemento):
    • Glomerulonefritis membranoproliferativa mediada por inmunoglobulina monoclonal/inmunocomplejos:
      • Infecciones virales crónicas (e.g., hepatitis B o C)
      • Infecciones bacterianas crónicas (e.g., endocarditis, nefritis de la derivación y abscesos)
      • Infecciones por hongos y parásitos
      • Enfermedades autoinmunes (e.g., lupus eritematoso sistémico, síndrome de Sjögren, artritis reumatoide)
      • Paraproteinemias (e.g., gammapatía monoclonal de significado incierto, macroglobulinemia de Waldenstrom)
      • Neoplasias (e.g., linfoma no Hodgkin)
      • Derivación esplenorrenal para la hipertensión portal
      • Idiopática/primaria
    • Glomerulonefritis membranoproliferativa mediada por complemento (menos común):
      • Glomerulonefritis C3
      • Enfermedad por depósitos densos de C3: la mayoría de los casos tienen factor nefrítico C3 → se une a la vía alternativa C3 convertasa → activación sostenida de C3
      • Glomerulopatías C4 (glomerulonefritis C4, enfermedad de depósitos densos de C4)
      • Causas genéticas
    • Glomerulonefritis membranoproliferativa sin depósito de inmunoglobulinas o complemento (comúnmente por lesión endotelial, seguida de reparación):
      • Microangiopatías trombóticas
      • Síndrome de anticuerpos antifosfolípidos
      • Después del trasplante de médula ósea
      • Nefropatía crónica por aloinjerto de riñón
      • Nefritis por radiación
      • Hipertensión maligna

Presentación Clínica y Diagnóstico

Manifestaciones clínicas

  • Variable (puede presentarse como glomerulonefritis aguda/rápidamente progresiva o como ERC)
  • Hallazgos típicos:
    • Hematuria: típicamente con eritrocitos dismórficos o cilindros de eritrocitos
    • La creatinina sérica puede estar elevada o normal.
    • Proteinuria: a veces similar a los niveles observados en el síndrome nefrótico.
    • Edema
    • Hipertensión
  • Los niveles bajos de complemento o hipocomplementemia (↓ C3 y ↓ CH50) son comunes (aunque los niveles de complemento pueden ser normales):
    • Glomerulonefritis membranoproliferativa mediada por inmunocomplejos:
      • Se activa la vía clásica del complemento.
      • ↓ C3 y C4
    • Glomerulonefritis membranoproliferativa mediada por complemento:
      • Se activa la vía alternativa.
      • ↓ C3, pero C4 normal
  • Manifestaciones extrarrenales: depósitos retinianos maculares (drusas) y lipodistrofia de la parte superior del cuerpo en enfermedad por depósitos densos

Diagnóstico

  • Aunque la presentación clínica puede ser sugerente, se requiere una biopsia para el diagnóstico:
    • La biopsia establece una lesión histológica pero no un diagnóstico clínico.
    • Se necesitan más estudios para determinar la entidad subyacente que causa la glomerulonefritis membranoproliferativa.
  • Hallazgos de la biopsia: basados en cambios histológicos determinados mediante microscopía óptica, inmunofluorescencia y microscopía electrónica
Tabla: Hallazgos microscópicos en glomerulonefritis membranoproliferativa (según el proceso patogénico)
Glomerulonefritis membranoproliferativa mediada por inmunoglobulina monoclonal/inmunocomplejos Glomerulonefritis membranoproliferativa mediada por complemento Glomerulonefritis membranoproliferativa sin inmunoglobulina ni complemento
Microscopía óptica “Rieles de tranvía” (doble contorno) de la membrana basal
Microscopía de inmunofluorescencia
  • Tinción positiva para inmunoglobulina policlonal y complemento (C3)
  • Inmunoglobulina monoclonal: probable trastorno clonal de células B o células plasmáticas
Complemento positivo y sin tinción (o mínima) para inmunoglobulinas Sin tinción de inmunoglobulinas o complemento
Microscopía electrónica Depósitos subendoteliales y mesangiales (en algunas enfermedades autoinmunes, + depósitos subepiteliales)
  • Depósitos mesangiales, subendoteliales (a veces, + depósitos subepiteliales e intramembranosos)
  • Depósitos intramembranosos densos (solo en enfermedad por depósitos densos)
Sin depósitos electro-densos a lo largo de las paredes capilares
Diagnóstico diferencial
  • Enfermedades autoinmunes
  • Infecciones
  • Gammapatías monoclonales
  • Idiopática
  • Glomerulopatías C3 (C3GN, C3 enfermedad por depósitos densos)
  • Glomerulopatías C4 (C4GN, C3 enfermedad por depósitos densos)
Lesión endotelial, que puede deberse a:
  • Púrpura trombocitopénica trombótica, Síndrome urémico hemolítico, síndrome antifosfolípido
  • Trasplante de médula ósea
  • Nefropatía por aloinjerto renal
  • Hipertensión maligna
  • Nefritis por radiación
Tabla: Microscopía de inmunofluorescencia de enfermedades específicas que causan glomerulonefritis membranoproliferativa
Etiología Hallazgos microscópicos
Glomerulonefritis membranoproliferativa mediada por inmunoglobulina monoclonal/inmunocomplejos Hepatitis B o C (u otras infecciones virales)
  • Deposición granular de IgM, C3
  • Cadenas ligeras kappa y lambda
Gammapatía monoclonal Cadenas ligeras kappa o lambda
Enfermedades autoinmunes “Patrón de casa llena”:
  • IgG, IgM, IgA
  • C1q, C3, C4
  • Cadenas ligeras kappa y lambda
Glomerulonefritis membranoproliferativa mediada por complemento Glomerulopatía C3
  • C3 teñido de manera brillante a lo largo de las paredes capilares y el mesangio
  • Sin tinción (o mínima) de inmunoglobulinas
Glomerulopatía C4
  • C4d brillantemente teñido (producto de degradación de C4)
  • Sin tinción (o mínima) de inmunoglobulinas
Glomerulonefritis membranoproliferativa no asociada con el complemento o la deposición de inmunoglobulinas Microangiopatías (comúnmente asociadas con lesión endotelial) No se observa depósito significativo de inmunoglobulinas o complemento
Glomerulonefritis membranoproliferativa versus glomérulos normales

Glomerulonefritis membranoproliferativa versus glomérulos normales:
A: glomérulo normal (con asas capilares abiertas, ≤ 3 núcleos en cada área mesangial, procesos podocitarios intactos y sin depósitos ni proliferación)
B: Glomerulonefritis membranoproliferativa: Los glomérulos se lobulan con proliferación endocapilar y la membrana basal glomerular tiene una apariencia dividida (por depósitos subendoteliales e interposición mesangial).
C: Glomerulonefritis membranoproliferativa con depósitos mesangiales y depósitos intramembranosos (como se observa en la enfermedad por depósitos densos)

Imagen por Lecturio.

Estudios adicionales

Se indica un estudio adicional cuando la biopsia muestra cambios consistentes con:

  • Glomerulonefritis membranoproliferativa mediada por inmunoglobulina monoclonal/inmunocomplejo; otras pruebas pueden incluir:
    • Examen de infecciones:
      • Hemocultivos
      • Serología para determinar las infecciones por hepatitis B y hepatitis C
      • Reacción en cadena de la polimerasa (PCR, por sus siglas en inglés) y pruebas serológicas para determinar infecciones virales, bacterianas y fúngicas en el contexto clínico relevante
    • Evaluación de enfermedades autoinmunes: detección de enfermedades autoinmunes, seguida de pruebas específicas según se indique
    • Evaluación de gammapatías monoclonales:
      • Electroforesis e inmunofijación de proteínas séricas
      • Cadenas ligeras libres de suero
      • Electroforesis e inmunofijación de proteínas en orina
      • También pueden estar indicados los estudios de médula ósea.
  • Glomerulonefritis membranoproliferativa mediada por complemento; comprobar:
    • Activación de las vías clásicas del complemento: C3, C4, CH50
    • Activación de la vía alternativa del complemento: AH50
    • Análisis genético de mutaciones y variantes alélicas de factores del complemento.
    • Autoanticuerpos para complementar proteínas reguladoras (e.g., factores H e I)
    • Prueba de factor nefrítico C3
    • Niveles séricos del complejo de ataque de membranas.

Tratamiento

Tratamiento

  • Trate la enfermedad subyacente (e.g., terapia antiviral para la hepatitis B o C, inmunosupresión para los trastornos autoinmunitarios).
  • Si bien la mayoría de los casos pueden clasificarse, la enfermedad subyacente no se encuentra (idiopática) en una pequeña cantidad de casos.
    • El tratamiento depende de:
      • Proteinuria
      • Grado de insuficiencia renal
    • En la enfermedad leve (función renal normal, proteinuria en rango no nefrótico (< 3,5 g/día) y sin hematuria significativa):
      • Inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) o inhibidores de los receptores de angiotensina II
      • Seguimiento regular de la función renal (creatinina, análisis de orina, proteína en orina)
    • Ante el deterioro (e.g., proteinuria >1,5 g/día o creatinina anormal), las opciones terapéuticas a considerar son:
      • Inmunosupresión (corticosteroides, micofenolato, ciclofosfamida, ciclosporina, tacrolimus)
      • Intercambio de plasma si el factor nefrítico C3 está presente
      • Eculizumab (anticuerpo monoclonal contra C5)
    • Trasplante renal (posible recurrencia en el injerto)

Pronóstico

  • Factores de mal pronóstico:
    • Síndrome nefrótico
    • Hipertensión
    • Creatinina elevada
    • Semilunas en biopsia
    • Enfermedad tubulointersticial
  • Factores de buen pronóstico:
    • Proteinuria en rango no nefrótico
    • Presión arterial normal
    • Creatinina normal

Diagnóstico Diferencial

  • Nefropatía por IgA: enfermedad renal caracterizada por el depósito de IgA en el mesangio. La nefropatía por inmunoglobulina A se presenta con frecuencia en la 2da y 3ra década de la vida e, históricamente, con una infección anterior de las vías respiratorias superiores o gastrointestinal. Las características de presentación son hematuria macroscópica o hematuria microscópica asintomática. El curso suele ser benigno y la biopsia renal se realiza solo en casos de nefropatía progresiva grave. El tratamiento depende de la gravedad de la proteinuria, la función renal y los cambios patológicos. Para reducir la progresión de la enfermedad, a menudo se utilizan IECA o inhibidores de los receptores de angiotensina II. Los inmunosupresores se administran para tratar la proteinuria persistente y los niveles crecientes de creatinina.
  • Nefritis lúpica (glomerulonefritis causada por lupus eritematoso sistémico): las presentaciones clínicas incluyen hematuria, proteinuria en rango nefrótico y, en la enfermedad avanzada, azotemia. El diagnóstico se basa en una biopsia renal. El tratamiento suele incluir corticosteroides y agentes citotóxicos u otros medicamentos inmunosupresores.
  • Glomerulonefritis postestreptocócica: un tipo de nefritis causada por una infección previa por estreptococo beta-hemolítico del grupo A. La presentación clínica puede variar desde hematuria microscópica asintomática hasta síndrome nefrítico agudo en toda regla, que se caracteriza por orina de color rojo a marrón, proteinuria, edema y lesión renal aguda. El diagnóstico se basa en los hallazgos clínicos en el contexto de una infección reciente por estreptococo del grupo A. El tratamiento es de apoyo e implica el tratamiento de las manifestaciones clínicas. El pronóstico es generalmente favorable, especialmente en niños.
  • Glomerulonefritis rápidamente progresiva: síndrome de enfermedad glomerular grave con pérdida progresiva de la función renal en semanas o meses. La glomerulonefritis rápidamente progresiva es una manifestación de diferentes enfermedades. Histológicamente, las semilunas se encuentran en los glomérulos. Las semilunas surgen de una lesión inmunológica, cuyos principales mecanismos se clasifican en enfermedad anti-membrana basal glomerular, enfermedad pauciinmune con semilunas y lesión mediada por complejos inmunitarios. La hematuria, la proteinuria, el edema y la hipertensión son las manifestaciones de la glomerulonefritis rápidamente progresiva. El diagnóstico se basa en la presentación, las pruebas de laboratorio, la imagenología y la biopsia renal. El tratamiento oportuno es esencial e incluye corticosteroides, inmunosupresores y plasmaféresis, según la enfermedad subyacente.

Referencias

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