Glioblastoma Multiforme

Glioblastoma multiforme é um astrocitoma de alto grau, ou seja, um tumor cerebral agressivo com origem nos astrocitos, com etiologia desconhecida e associações pouco claras com eventuais fatores de risco. Existem dois tipos principais: o primário, o tipo mais agressivo e mais frequente em doentes mais velhos, e o secundário, que se desenvolve a partir de astrocitomas de grau inferior e é visto mais comummente em doentes mais jovens. Os glioblastomas manifestam-se frequentemente com dores de cabeça, convulsões e défices neurológicos. A ressecção cirúrgica em combinação com radioterapia e quimioterapia é o tratamento de escolha. O prognóstico é extremamente desfavorável, com uma sobrevida média de 1-5 anos nos doentes submetidos a tratamentos agressivos e apenas 3 meses nos doentes sem tratamento.

Última atualização: Jun 20, 2022

Responsibilidade editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Descrição Geral

Definição

O Glioblastoma multiforme (GBM) é um tipo agressivo e rapidamente progressivo de tumor cerebral com origem nos astrocitos:

  • Classificado pela OMS como um astrocitoma de grau IV (um glioma maligno de alto grau)
  • As células da glia são tecidos de suporte do cérebro e do sistema nervoso.
  • Os tumores neuroepiteliais são aqueles que envolvem o parênquima cerebral.
  • Astrocitomas, incluindo GBMs, são graduados, mas não estadiados.

Classificação dos tumores do sistema nervoso

Tabela: Classificação dos tumores do sistema nervoso
Categorias Tumores específicos
Tumores neuroepiteliais no SNC
  • Astrocitomas, incluindo glioblastoma multiforme
  • Oligodendroglioma
  • Ependimoma e tumores do plexo coroide.
  • Meduloblastomas (tumores embrionários)
Tumores meníngeos
  • Meningiomas
  • Hemangioblastomas
Tumores da região selar
  • Craniofaringioma
  • Adenoma da hipófise
  • Pinealoma
Linfoma primário do SNC Linfoma primário do SNC
Metástases cerebrais (5x mais comum do que os tumores cerebrais primários) Que resultam frequentemente de:
  • Neoplasia do pulmão, da mama e do carcinoma de células renais
  • Melanoma
Tumores Periféricos
  • Schwannomas, incluindo o neurinoma do acústico
  • Neuroblastoma

Epidemiologia

  • Tumor maligno mais comum no cérebro
  • Incidência:
    • 3 por 100.000 pessoas
    • É responsável por cerca de 23% de todos os tumores cerebrais primários.
    • 60% de todos os astrocitomas são de grau IV (GBM) no momento do diagnóstico.
  • Idade:
    • Pode ocorrer em qualquer faixa etária
    • Pico de incidência: 45-70 anos de idade
    • Idade média ao diagnóstico: 55-60 anos
  • Sexo: Mais comum em homens do que em mulheres
  • Raça/etnia: não parece afectar a incidência
  • Mortalidade: A GBM tem uma baixa taxa de sobrevivência
    • 40% de mortalidade no 1º ano após o diagnóstico
    • 17% no 2º ano após o diagnóstico

Classificação

Os 2 principais tipos de glioblastoma são:

  • Glioblastoma primário:
    • Forma mais agressiva de GBM que surge de novo (ou seja, sem progredir de um astrocitoma de grau inferior)
    • Mais frequente do que o GBM secundário
    • Frequentemente visto em doentes mais velhos (> 50 anos)
    • Os doentes apresentam-se com uma história clínica breve e nenhuma evidência de lesão pré-existente.
  • Glioblastoma secundário:
    • Forma de GBM de crescimento mais lento que se desenvolve a partir de um astrocitoma de grau inferior (por exemplo, grau II ou III) ao longo de 1-10 anos (5 anos em média).
    • Surge frequentemente em doentes mais jovens (< 45 anos)
    • Os doentes apresentam sintomas de longa duração e evidência de lesão pré-existente.

Fisiopatologia

Fatores de risco

A etiologia dos glioblastomas não está estabelecida e é difícil determinar uma única causa. Os fatores de risco que parecem contribuir para o desenvolvimento dos glioblastomas incluem:

  • História de exposição a radioterapia
  • Associações genéticas:
    • Síndrome de Li-Fraumeni(p53 mutações na linha germinativa)
    • Síndrome de Lynch
    • Síndrome de deficiência constitucional de reparação dos erros de emparelhamento
  • Não existem dados consistentes para a atribuição do uso do telemóvel como fator de risco.

Patogénese

Várias mutações genéticas estão associadas a astrocitomas:

  • Perda de heterozigosidade no cromossoma 10q:
    • Ocorre em 60%–90% dos GBMs (tanto no primário como no secundário)
    • Específico para GBM (raramente encontrado em astrocitomas de grau inferior) → marcador diagnóstico de GBM
    • A perda de heterozigocidade e a presença de 1 ou 2 mutações adicionais são provavelmente fatores-chave no desenvolvimento do GBM.
  • Ativação de mutações no promotor da transcriptase reversa da telomerase (TERT):
    • TERT é uma subunidade catalítica na telomerase → com a activação das mutações, as células tumorais tornam-se “imortais”.
    • Marcador de diagnóstico para GBM
  • Ativação de mutações no recetor do fator de crescimento epidérmico (EGFR):
    • EGFR ajuda a controlar a proliferação celular → quando determinadas mutações estão ativadas, ↑ proliferação
    • Marcador de diagnóstico de GBM
  • Mutações na isocitrato desidrogenase (IDH)
    • IDH:
      • Catalisa a descarboxilação oxidativa reversível do isocitrato → α-ketoglutarate (α-KG) no ciclo de Krebs
      • Um produtor primário de nicotinamida adenina dinucleótido fosfato (NADPH) na maioria dos tecidos, especialmente no cérebro
      • Também envolvida na atenuação de lesões oxidativas
    • As mutações levam à produção e acumulação de 2-Hidroxiglutarato (2-HG)
      • 2-HG inibe a função enzimática das dioxigenases dependentes de α-KG, envolvidas na desmetilação do DNA.
      • ↑ 2-HG causa desregulação epigenética → pode levar a desenvolvimento tumoral
  • Metilação (ou seja, silenciamento) do promotor da O-6-metilguanina-DNA metiltransferase (MGMT)
    • A MGMT é uma enzima envolvida na reparação do ADN (incluindo a reparação do ADN após a quimioterapia com agentes alquilantes).
    • Metilação do promotor do gene MGMT
      • Silencia a expressão do gene
      • Pode ocorrer durante o desenvolvimento do tumor → previne a reparação de danos no ADN
      • Melhora a resposta à quimioterapia e a sobrevivência geral (independentemente de outros fatores de risco)
  • Inativação das mutações p53
  • Sobrexpressão do fator de crescimento derivado de plaquetas alfa (PDGF-α): comum no GBM secundário

Fisiopatologia

  • Localização: Os GBMs normalmente surgem nos hemisférios cerebrais (isto é, no parênquima).
    • Locais comuns:
      • Lóbulo frontal
      • Lóbulo temporal
    • Localizações menos comuns:
      • Tronco encefálico
      • Cerebelo
      • Medula espinhal
  • Os efeitos regionais no parênquima cerebral incluem:
    • Compressão
    • Invasão
    • Destruição
  • ↑ A pressão intracraniana (ICP) pode ser devida a:
    • Efeito directo de massa
    • Edema do tecido cerebral circundante
    • ↑ Volume de sangue
    • ↑ Volume do LCR/hidrocefalia
  • As alterações das funções normais do parênquima são devido a:
    • Hipóxia
    • Competição por nutrientes
    • Libertação de produtos finais de metabolitos
      • Radicais livres
      • Alterações iónicas
      • Neurotransmissores
    • Libertação e recrutamento de mediadores celulares (por exemplo, citocinas)

Apresentação Clínica

Início

  • 50% dos casos apresentam uma história clínica breve, tirando os casos que se desenvolvam a partir de um astrocitoma de grau inferior.
  • Os sintomas clínicos progridem ao longo de dias a semanas.
  • Os sinais e sintomas variam de acordo com a localização do tumor.

Sinais e sintomas

Muitos dos sintomas gerais ocorrem devido ao aumento da PIC. Os sintomas podem incluir:

  • Sintomas gerais (sintomas que podem ocorrer em qualquer neoplasia):
    • Dor de cabeça, geralmente pela manhã (50%–60% dos doentes)
    • Náuseas e/ou vómitos
    • Dificuldades cognitivas:
      • Problemas de memória
      • Mudanças de humor ou de personalidade
    • Papiledema
  • Focais (sintomas que ocorrem por tumores em localizações específicas):
    • Convulsões (20%–50% dos doentes)
    • Afasia
    • Défices de campo visual
    • Fraqueza muscular
    • Hemiparesia
    • Anomalias sensoriais

Diagnóstico

O diagnóstico dos glioblastomas é obtido através da realização de exames de imagem, após a colheita de uma história clínica e exame físico apropriados que levantam suspeitas de um tumor cerebral. A biópsia é necessária para a confirmação do diagnóstico. Os estudos laboratoriais não têm utilidade no diagnóstico de GBMs.

Imagiologia

  • Ressonância magnética:
    • Método de imagem gold standard para diagnóstico
    • Deve ser realizado com e sem contraste
    • As imagens ponderadas em T1 mostram uma massa hipointensa, com contornos irregulares e com uma área central clara (indicando necrose central).
    • As imagens ponderadas em T2 mostram uma lesão hiperintensa, com contornos irregulares e com uma zona ampla de edema circundante.
  • TAC:
    • Indicado nos doentes com contraindicações à RM ou em situações agudas (por exemplo, para descartar hemorragia ou acidente vascular cerebral)
    • As lesões são hipointensas em comparação com o tecido cerebral adjacente.
    • Presença de desvio da linha média por edema moderado a grave.

Biópsia

A realização de biopsia com posterior avaliação histológica é necessária para a confirmação do diagnóstico. Os achados incluem:

  • Áreas de necrose (característica fundamental para diferenciar GBM de astrocitomas de grau III)
  • Áreas de proliferação microvascular
  • Células astrocíticas irregulares e alongadas com núcleos eosinofílicos e hipercromáticos
  • Marcado pleomorfismo nuclear e atipia
  • Múltiplas figuras mitóticas
  • Principais testes moleculares a realizar na biópsia da amostra:
    • Coloração imunohistoquímica para as mutações IDH e p53
    • Análises de metilação ou PCR para avaliar o perfil de metilação do gene MGMT

Tratamento e Prognóstico

A principal abordagem terapêutica é a intervenção cirúrgica, seguida de radioterapia e quimioterapia. Nenhuma opção terapêutica é curativa, e o prognóstico permanece desfavorável, mesmo com esquemas de tratamento agressivos.

Dificuldades terapêuticas

Os desafios que dificultam o tratamento dos glioblastomas são:

  • A localização do tumor
  • Margens tumorais mal definidas que tornam a ressecção completa mais complicada.
  • Dificuldade dos medicamentos atravessarem a barreira hemato-encefálica
  • Alterações da vascularização da lesão, dificultando ainda mais a chegada dos fármacos.
  • Neurotoxicidade dos fármacos
  • Convulsões induzidas pelo tumor

Tratamento primário

  • Intervenção cirúrgica:
    • O objectivo é a ressecção completa.
    • Efeitos da ressecção cirúrgica (benéficos):
      • Redução da massa tumoral (o que torna a radiação e a quimioterapia mais eficazes)
      • Alívio da PIC
      • Benefícios tanto na sobrevivência como na qualidade de vida
    • Os exames de imagem pré-operatórios são importantes para determinar a localização e extensão do tumor.
  • Radioterapia:
    • Melhoria nas taxas de sobrevivência
    • Realizada após a cirurgia
  • Quimioterapia:
    • Agente primário utilizado: temozolomida
      • Agente alquilante
      • Administrado durante 6 ciclos após a cirurgia
    • Outros fármacos incluem:
      • Implantes de carmustina (inseridas no momento cirúrgico)
      • Cisplatina
      • Inibidores da tirosina quinase: erlotinibe, gefitinibe
      • Bevacizumab + irinotecan (para GBM recorrente)
  • Campos de tratamento de tumores ( dispositivo Optune):
    • Emissão de campos elétricos de baixa intensidade, de frequência intermédia e alternada, que interferem nas células que se dividem ativamente.
    • Indicações:
      • Pode ser usado em combinação com temozolomida como terapia inicial
      • GBM recorrente

Terapêutica de suporte

  • Profilaxia de trombose venosa profunda (TVP): em doentes não ambulatórios e hospitalizados
  • Terapia anticonvulsiva: em doentes com história de convulsões (a terapia anticonvulsiva profilática permanece controversa)
  • Corticosteroides (por exemplo, dexametasona): podem ser utilizados pelas suas propriedades anti-inflamatórias no sentido de reduzir o efeito de massa e o edema

Prognóstico

  • Sem tratamento o tempo de sobrevivência raramente ultrapassa os 3 meses.
  • Os doentes tratados com o esquema ideal têm uma sobrevida média de 12 – 15 meses:
    • Taxa de sobrevivência de 1 ano: 38%–50%
    • Taxa de sobrevivência de 5 anos: 5%–10%
  • Fatores que afetam o prognóstico:
    • Idade
    • Metilação MGMT e estado da mutação IDH
    • Capacidade funcional
    • Extensão da ressecção cirúrgica

Vídeos recomendados

Diagnóstico Diferencial

Para doentes com sintomas neurológicos, as seguintes condições devem ser consideradas no diagnóstico diferencial do glioblastoma multiforme.

Outros tumores cerebrais

  • Astrocitoma anaplásico: astrocitomas de grau III que normalmente progridem para a GBM secundário num período de 2 anos. A apresentação clínica é semelhante aos GBM. O diagnóstico é feito por exames de imagem e biópsia, sendo que a principal diferença é que os astrocitomas anaplásicos não apresentam áreas de necrose nem proliferação microvascular. O tratamento inclui a ressecção cirúrgica combinada com radioterapia e quimioterapia.
  • Oligodendroglioma: Tumor do SNC que surge de oligodendrócitos. Os oligodendrogliomas surgem normalmente no hemisfério cerebral, geralmente nos lobos frontais e manifestam-se de forma semelhante ao GBM. Para a distinção dos oligodendrogliomas dos GBM, é fundamental a análise de uma amostra de biópsia para a co-delecção 1p/19q, que normalmente está presente nos oligodendrogliomas e ausente nos GBMs. O tratamento envolve ressecção cirúrgica e eventualmente radioterapia e/ou quimioterapia.
  • Linfoma primário do SNC: forma rara de linfoma não-Hodgkin que envolve o cérebro, as leptomeninges, os olhos ou a medula espinhal, sem evidência de doença sistémica. Imunodeficiências, incluindo a infeção pelo HIV, é um fator de risco primário. A apresentação clínica depende da localização do tumor sendo semelhante ao GBM. O diagnóstico é feito através de exames de imagem (normalmente RM), biópsia e análise do LCR. Normalmente, o tratamento envolve quimioterapia, radioterapia holo-craniana e, em doentes com VIH/SIDA, terapia antirretroviral.
  • Tumor metastático: células neoplásicas que se disseminaram para o cérebro, provenientes de tumores primários noutras partes do corpo. As neoplasias metastáticas são as neoplasias mais comuns no cérebro. A neuroimagem mostra frequentemente múltiplos focos de carcinoma, sugerindo uma origem fora do cérebro. A apresentação clínica depende do tumor primário e da localização e extensão da metástase cerebral. O tratamento é dirigido à neoplasia subjacente e pode envolver ressecção cirúrgica, radioterapia e quimioterapia.

Processos não neoplásicos

  • Hemorragia intracraniana: hemorragia potencialmente fatal no crânio; segunda causa mais comum de AVC. A hemorragia pode resultar de hipertensão, da rutura de aneurismas ou de malformações vasculares. Normalmente, os doentes apresentam sinais de aumento de PIC e/ou achados neurológicos. O diagnóstico resulta da apresentação clínica e de exames imagem (muitas vezes com TAC em contexto de urgência) O tratamento envolve tratamento médico e cirúrgico urgente.
  • Encefalite: inflamação do parênquima cerebral de causa infecciosa. A encefalite apresenta-se clinicamente com febre, dores de cabeça, dores nos músculos e articulações, fadiga e convulsões. A condição é diagnosticada com recuso a exames de imagem, análise do LCR, testes laboratoriais e EEG. O tratamento é de suporte e envolve anti-inflamatórios e, se a etiologia for viral, antivirais.
  • Abcesso cerebral: coleção de pus no cérebro que surge em resposta a uma infeção ou trauma e que clinicamente se apresenta com febre, dor de cabeça, convulsões, náuseas e vómitos. O abcesso cerebral é diagnosticado através da sua apresentação clínica, testes laboratoriais e exames de imagem. O tratamento inclui a antibioterapia e cirurgia de drenagem do abcesso.

Referências

  1. Prabhu, V. C. (2021). Glioblastoma multiforme. American Association of Neurological Surgeons. Retrieved May 21, 2021, from https://www.aans.org/en/Patients/Neurosurgical-Conditions-and-Treatments/Glioblastoma-Multiforme
  2. Bruce, J. N., Kennedy, B. C. (2019). Glioblastoma multiforme. Medscape. Retrieved May 21, 2021, from https://emedicine.medscape.com/article/283252-overview
  3. Hanif, F., et al. (2017). Glioblastoma multiforme: A review of its epidemiology and pathogenesis through clinical presentation and treatment. Asian Pac J Cancer Prev. 18(1), 3–9. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5563115/
  4. Dietrich, J. (2021). Clinical presentation, diagnosis, and initial surgical management of high-grade gliomas. In Eichler, A. F. (Ed.), UpToDate. Retrieved May 21, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/clinical-presentation-diagnosis-and-initial-surgical-management-of-high-grade-gliomas
  5. Batchelor, T. (2021). Initial treatment and prognosis of newly diagnosed glioblastoma in adults. In Eichler, A. F. (Ed.), UpToDate. Retrieved May 21, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/initial-treatment-and-prognosis-of-newly-diagnosed-glioblastoma-in-adults

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