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Glicopéptidos

Os antibióticos glicopéptidos (GPAs) vancomicina e teicoplanina são inibidores da síntese da parede celular bacteriana e considerados o último recurso no tratamento de infeções graves por bactérias gram-positivas, como Staphylococcus aureus, Enterococcus spp. e Clostridiodes difficile. A vancomicina é o único GPA disponível nos Estados Unidos. O fármaco tem má absorção no trato gastrointestinal; deste modo, a vancomicina oral é usada para infeções do lúmen intestinal, incluindo C. difficile. A vancomicina intravenosa está indicada para infeções por bactérias gram-positivas graves, incluindo endocardite, pneumonia e bacteriemia. Os efeitos adversos significativos incluem anafilaxia, reações de hipersensibilidade, síndrome do homem vermelho (relacionada com a infusão rápida), nefrotoxicidade e ototoxicidade.

Última atualização: 27 Jun, 2022

Responsibilidade editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Estrutura Química e Farmacodinâmica

Definição

Os antibióticos glicopéptidos (GPAs) são péptidos derivados de actinomicetos, glicosilados, não ribossómicos, que têm como alvo bactérias gram-positivas por inibição da síntese da parede celular:

  • Vancomicina
  • Teicoplanina (não disponível nos Estados Unidos)

Estrutura química

Tanto a vancomicina quanto a teicoplanina são heptapéptidos, mas os grupos de carboidratos de cada fármaco são diferentes.

Mecanismo de ação

  • Os glicopéptidos são bactericidas através da inibição da síntese da parede celular em bactérias sensíveis:
    • A parede celular das bactérias é fortalecida por estruturas reticuladas de peptidoglicanos (PG).
    • Os GPAs ligam-se ao terminal D-alanil-D-alanina dos precursores de PG da parede celular → inibição da polimerização de PG e de ligações cruzadas, que resulta em:
      • Inibição da síntese da parede celular
      • Enfraquecimento da parece celular → lise da célula
    • Os GPAs são eficazes em bactérias gram-positivas porque os precursores de PG estão expostos na superfície externa.
    • As bactérias gram-negativas não são sensíveis aos GPAs: a membrana lipopolissacárida não é permeável a grandes biomoléculas.
  • A teicoplanina é mais potente do que a vancomicina.

Farmacocinética

Absorção e distribuição

  • Absorção:
    • Vancomicina e teicoplanina orais:
      • Má absorção oral
      • Eficaz para infeções intestinais (por exemplo, colite por Clostridiodes difficile), mas não para infeções sistémicas
    • A vancomicina é administrada principalmente por via intravenosa.
    • A teicoplanina é administrada por via intravenosa e intramuscular.
  • Distribuição:
    • Vancomicina:
      • 30%-55% da vancomicina liga-se às proteínas (variável).
      • Penetra na maioria dos espaços corporais (presente na bílis e nos fluidos pleural, pericárdico, sinovial e ascítico)
      • Alcança o líquido cefalorraquidiano (LCR) quando as meninges estão inflamadas.
      • O tempo de semi-vida é de 4–6 horas (em adultos).
    • Teicoplanina:
      • 90% ligada às proteínas
      • Semi-vida mais longa do que a vancomicina (pode ser administrada como uma dose única diária)

Metabolismo e excreção

  • Vancomicina:
    • Mal metabolizada
    • Excretada inalterada na urina pelos rins
  • Teicoplanina: semelhante à vancomicina com excreção principalmente renal

Indicações

Os antibióticos glicopéptidos têm ampla atividade contra infeções por bactérias gram-positivas e costumam ser usados como última linha de tratamento de doenças graves.

Tabela: Indicações para antibióticos glicopéptidos
Fármaco Indicações Pérolas Clínicas
Vancomicina
  • Infeção por Clostridiodes difficile (oral)
  • Infeções estafilocócicas:
    • Bacteriemia
    • Infeções ósseas
    • Infeções das vias aéreas inferiores (pneumonia)
    • Infeções da pele e dos tecidos moles
    • Meningite/infeções do sistema nervoso central
  • Endocardite:
    • Enterococcus
    • Corynebacteria
    • Staphylococcus (incluindo MRSA)
    • Streptococcus viridans
    • Streptococcus bovis
  • Não cobre organismos gram-negativos
  • A infusão intravenosa é administrada durante 60 minutos (infusão rápida → síndrome do homem vermelho)
  • Monitorização da vancomicina:
    • Níveis séricos mínimos (dentro de 30 minutos antes de uma dose, normalmente antes da 4ª dose de um regime)
    • Função renal (pode ser necessário ajustar a dose se houver diminuição da função renal)
    • Hemograma (dependendo da doença subjacente ou do efeito adverso)
Teicoplanina Espectro de atividade semelhante ao da vancomicina
  • Melhor tolerada que a vancomicina
  • Não disponível nos Estados Unidos

Efeitos Adversos

Vancomicina

  • Anafilaxia
  • Reação de hipersensibilidade retardada:
    • Mecanismo imune
    • Erupção cutânea maculopapular e outras manifestações cutâneas
  • Síndrome do homem vermelho:
    • Rubor, eritema, prurido na face e no tórax e, às vezes, hipotensão resultante da libertação de histamina causada pela infusão rápida de vancomicina
    • Prevenida ao diminuir a velocidade de infusão e pré-tratamento com anti-histamínicos
    • Não é uma alergia verdadeira
  • Neutropenia induzida por vancomicina:
    • Reação adversa rara, mas grave
    • Contagem absoluta de neutrófilos (CAN) <1.000 / µL (associado ao uso prolongado de vancomicina)
    • Mecanismo desconhecido
  • Trombocitopenia imune induzida por fármacos:
    • Não relacionada com a dose
    • Normalmente observada 1–2 semanas após o início
  • Nefrotoxicidade:
    • Não relacionada com a dose
    • Observada em indivíduos com fatores de risco:
      • Níveis mínimos ≥ 15 mg/L ou altas doses diárias
      • Exposição mais longa (> 7 dias)
      • Insuficiência renal pré-existente
      • Administração simultânea de outro fármaco nefrotóxico
  • Ototoxicidade:
    • Manifesta-se como zumbido, perda auditiva neurossensorial, tontura ou vertigem
    • Aumento do risco se administrado com outro agente ototóxico (por exemplo, aminoglicosídeos)
  • Flebite: inflamação, dor, edema e eritema de uma veia devido à injeção de fármacos ou soluções hipertónicas

Teicoplanina

  • Geralmente melhor tolerada
  • Raramente associada a incidências de síndrome do homem vermelho, ototoxicidade ou nefrotoxicidade

Contraindicações

  • Em geral, hipersensibilidade à vancomicina ou teicoplanina
  • Precauções em indivíduos com doenças subjacentes, como:
    • Insuficiência renal
    • Distúrbios auditivos
    • Neutropenia
    • Trombocitopenia

Mecanismo de Resistência

  • Estirpes de enterococos resistentes a glicopéptidos (especialmente Enterococcus faecium):
    • O mecanismo envolve tipicamente a ligação ao terminal D-alanil-D-alanina dos precursores de PG da parede celular bacteriana.
    • A resistência resulta da alteração do alvo D-alanil-D-alanina para D-alanil-D-lactato ou D-alanil-D-serina (resulta numa ligação fraca ao glicopéptido)
  • As infeções enterocócicas resistentes à vancomicina são a principal fonte de infeção nosocomial.

Vídeos recomendados

Comparação de Antibióticos

Os antibióticos a seguir são agentes com atividade contra bactérias gram-positivas. Todos atuam na parede celular bacteriana através de mecanismos variados.

Tabela: Comparação de antibióticos
Classe de antibióticos Mecanismo de ação Fármacos
Lipopéptidos Ruptura da membrana celular bacteriana, gerando um canal condutor de iões, despolarizando a membrana e levando à morte celular Daptomicina
Glicopéptidos Inibição da síntese da parede celular pela ligação ao terminal D-alanil-D-alanina dos precursores de peptidoglicano (PG) da parede celular
  • Vancomicina
  • Teicoplanina
Lipoglicopéptidos Ação dupla de inibição da síntese da parede celular e despolarização da membrana celular
  • Telavancina
  • Dalbavancina
  • Oritavancina

Comparação da Cobertura de Antibióticos

Diferentes antibióticos têm vários graus de atividade contra diferentes bactérias. A tabela abaixo descreve os antibióticos com atividade contra 3 classes importantes de bactérias: cocos gram-positivos, bacilos gram-negativos e anaeróbios.

Gráfico de sensibilidade a antibióticos

Sensibilidade aos antibióticos:
Gráfico que compara a cobertura microbiana de diferentes antibióticos para cocos gram-positivos, bacilos gram-negativos e anaeróbios.

Imagem por Lecturio. Licença: CC BY-NC-SA 4.0

Referências

  1. Bartlett, J.G., Auwaerter, P.G., Pham, P.A. (2010). The Johns Hopkins ABX Guide. Diagnosis and Treatment of Infectious Diseases. 2nd Edition. Jones & Bartlett Publishers, Sudbury MA.
  2. Binda, E., Marinelli, F., & Marcone, G.L. (2014). Old and New Glycopeptide Antibiotics: Action and Resistance. Antibiotics (Basel, Switzerland). 3(4), 572–594. https://doi.org/10.3390/antibiotics3040572
  3. Butler, M., Hansford, K., Blaskovich, M., et al. (2014). Glycopeptide antibiotics: Back to the future. J Antibiot. 67, 631–644. https://doi.org/10.1038/ja.2014.111
  4. Deck, D.H., Winston, L.G. (2012). Beta-Lactam & Other Cell Wall- & Membrane-Active Antibiotics (Chapter 43). In Katzung, B.G., Masters, S.B., Trevor, A.J. (Eds.), Basic and Clinical Pharmacology. 12e. McGraw-Hill/Lange.
  5. Economou, N. J., et al. (2013). Structure of the complex between teicoplanin and a bacterial cell-wall peptide: use of a carrier-protein approach. Acta crystallographica. Section D, Biological crystallography. 69(4), 520–533. https://doi.org/10.1107/S0907444912050469
  6. Finch, R.G., Eliopoulos, G.M. (2005). Safety and efficacy of glycopeptide antibiotics. J Antimicrob Chemother. 55 (Suppl 2), ii5–13. https://doi.org/10.1093/jac/dki004
  7. MacDougall, C. (2017). Protein synthesis inhibitors and miscellaneous antibacterial agents. In Brunton L.L., et al. (Eds.), Goodman & Gilman’s: The Pharmacological Basis of Therapeutics, 13e. McGraw Hill. https://accessmedicine.mhmedical.com/content.aspx?bookid=2189&sectionid=172485211
  8. Patel, S., Preuss, C.V., Bernice, F. (2021). Vancomycin. StatPearls. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK459263/
  9. Riedel, S., et al. (Eds.). (2019). Antimicrobial chemotherapy. Jawetz, Melnick, & Adelberg’s Medical Microbiology, 28e. McGraw Hill. https://accessmedicine.mhmedical.com/content.aspx?bookid=2629&sectionid=217773038
  10. Vancomycin: Drug information. (2021). UpToDate. Retrieved July 17, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/vancomycin-drug-information

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