Fluoroquinolonas

Classificação e Química

Classificação

As fluoroquinolonas são uma classe de antibióticos de largo espectro. Os fármacos comuns desta classe incluem:

• 1ª geração: norfloxacina (já não é usado clinicamente)
• 2ª geração:
  • Ciprofloxacina (fármaco padrão)
  • Ofloxacina
• 3ª geração:
  • Levofloxacina
  • Moxifloxacina
  • Gemifloxacina
• 4ª geração: delafloxacina

Estrutura química

Estruturas de fluoroquinolona:

• Estrutura de núcleo bicíclico (todas)
• Grupo funcional cetona (quinolonas)
• Átomo de flúor (fluoroquinolonas)

Mecanismos de Ação e Resistência

Mecanismo de ação

• As fluoroquinolonas inibem diretamente a síntese de DNA bacteriano ao se ligarem a:
  • Topoisomerase II (DNA girase) em organismos gram-negativos
  • Topoisomerase IV em organismos gram-positivos
• Enzimas da topoisomerase:
  • Desenrola o DNA antes da replicação
  • Têm atividade de nuclease (clivagem de DNA) e ligase (reparação de DNA)
• A ligação da fluoroquinolona às enzimas resulta em:
  • Inibição apenas da atividade da ligase
  • Clivagem de DNA sem capacidade para reparar o DNA
  • Cessação da replicação de DNA com cadeias de DNA danificadas
  • Morte celular → as fluoroquinolonas são bactericidas

Mecanismos de resistência

Os mecanismos dominantes de resistência às fluoroquinolonas são:

• ↓ Acumulação do fármaco nas células bacterianas:
  • ↓ Expressão dos canais de porina → ↓ entrada do fármaco nas células
  • ↑ Expressão de bombas de efluxo
• ↓ Afinidade do fármaco para o alvo:
  • Mutações cromossómicas pontuais alteram a estrutura da topoisomerase e afetam o local de ligação.
  • As mutações são específicas para fármacos e espécies (por exemplo, genes gyrA em Neisseria gonorrhoeae)
  • Resistência mediada por plasmídeo (normalmente uma resistência de baixo nível)

Padrões de resistência clinicamente importantes

À medida que a resistência às fluoroquinolonas se torna mais comum, o uso de fluoroquinolonas pode ser limitado para as seguintes indicações:

• Neisseria gonorrhoeae
• Pseudomonas aeruginosa
• Infeções do trato urinário (ITUs)
• Tifoide

Farmacocinética

Absorção

• Bem absorvidas no trato gastrointestinal superior
• Boa biodisponibilidade oral:
  • Levofloxacina (99%) > moxifloxacina (90%) > gemifloxacina/ciprofloxacina (70%) > delafloxacina (60%)
  • A ingestão de produtos lácteos, suplementos minerais e a maioria dos antiácidos podem ↓ significativamente a biodisponibilidade
• Concentrações máximas: 1–3 horas após uma dose oral

Distribuição

• Grandes volumes de distribuição (VD): a maioria excede o volume total de água do corpo → o fármaco acumula-se nos tecidos
• Os fármacos concentram-se em:
  • Tecido da próstata
  • Bílis e fezes
  • Pulmões
  • Rins (exceto moxifloxacina)
  • Neutrófilos e macrófagos

Metabolismo

• < 15% das concentrações do fármaco sofrem metabolismo hepático (exceto da moxifloxacina)
• Moxifloxacina:
  • Aproximadamente 50% do fármaco é metabolizado no fígado.
  • Metabolizado via glucuronidação e conjugação de sulfato em vez de mecanismos CYP450
• Ciprofloxacina:
  • Inibe a CYP1A2 → pode ↑ os níveis dos fármacos metabolizados pela CYP1A2
  • Alguns fármacos afetados incluem:
    • Clozapina
    • Teofilina
    • Tizanidina

Excreção

• Eliminação:
  • Principalmente via secreção tubular renal (exceto a moxifloxacina)
  • Alguma excreção fecal de ciprofloxacina, moxifloxacina, gemifloxacina e delafloxacina
• Moxifloxacina:
  • Depuração hepática
  • Pode ser usada na insuficiência renal
  • Não deve ser usada para ITUs
• Semi-vida: 3-9 horas (normalmente administrada duas vezes por dia)

Espectro de Atividade

As fluoroquinolonas são consideradas antibióticos de largo espectro: a ciprofloxacina cobre melhor os bacilos gram-negativos; a levofloxacina e a moxifloxacina fornecem excelente cobertura da maioria dos potenciais agentes patogénicos respiratórios; a delafloxacina cobre P. aeruginosa e MRSA.

Organismos aeróbios gram-negativos

• Fármacos com atividade:
  • A maioria das fluoroquinolonas é altamente ativa contra bacilos gram-negativos.
  • A ciprofloxacina tem a maior atividade.
• Organismos cobertos por fluoroquinolonas:
  • Enterobacteriaceae:
    • Escherichia coli
    • Klebsiella spp.
    • Proteus spp.
  • Haemophilus spp.
  • Moraxella catarrhalis
  • P. aeruginosa (ciprofloxacina > levofloxacina e delafloxacina > moxifloxacina)
  • Neisseria meningitidis e N. gonorrhoeae

Organismos aeróbios gram-positivos

• Fármacos com atividade:
  • Principalmente os antibióticos de última geração:
    • Levofloxacina
    • Moxifloxacina
    • Delafloxacina
  • A ciprofloxacina tem atividade limitada ou nula contra organismos gram-positivos.
• Organismos cobertos:
  • Staphylococcus aureus (MRSA apenas por delafloxacina)
  • Alguns Streptococcus spp. (incluindo S. pneumoniae)

Agentes patogénicos respiratórios atípicos e anaeróbios

Organismos atípicos

• Fármacos com atividade:
  • Levofloxacina
  • Moxifloxacina
• Organismos cobertos:
  • Mycobacterium spp. (M. tuberculosis):
    • Agentes de 2ª linha para tratar a tuberculose
    • Usado em casos de resistência e/ou intolerância a agentes de 1ª linha
  • Legionella spp.
  • Chlamydia pneumoniae

Organismos anaeróbios

• Apenas moxifloxacina
• Cobre infeções respiratórias anaeróbias:
  • Pneumonia por aspiração
  • Abcesso pulmonar
• Geralmente não é eficaz contra Bacteroides (uso limitado para infeções intra-abdominais)

Outros organismos

As fluoroquinolonas também são consideradas opções de primeira linha contra infeções suscetíveis causadas por:

• Bacillus anthracis
• Francisella tularensis
• Salmonella typhi
• Yersinia pestis

Indicações

Em comparação com outros antibióticos, as fluoroquinolonas estão associadas a um maior risco de efeitos adversos potencialmente permanentes e incapacitantes. Portanto, as fluoroquinolonas geralmente não são usadas em infeções não complicadas e devem ser usadas apenas em bactérias suscetíveis.

Infeções complicadas

• Infeções geniturinárias:
  • ITUs complicadas e pielonefrite
  • Prostatite (aguda e crónica)
  • Doença inflamatória pélvica
  • Podem ser usadas na cistite não complicada quando não houver opções alternativas
• Infeções respiratórias:
  • Pneumonia adquirida no hospital
  • Pneumonia causada por S. pneumoniae multirresistente
  • Pneumonia atípica
  • Tuberculose (levofloxacina e moxifloxacina (agentes de 2ª linha))
  • Podem ser usadas em infeções não complicadas quando não existem opções alternativas:
    • Sinusite bacteriana
    • Exacerbações da doença pulmonar obstrutiva crónica (DPOC)
• Infeções abdominais:
  • Infeções intra-abdominais complicadas (em combinação com metronidazol para cobertura anaeróbia)
  • Peritonite e infeção relacionada a um cateter de diálise peritoneal
• Infeções da pele, dos tecidos moles e musculoesqueléticas:
  • Infeções ósseas e articulares (incluindo infeções articulares protésicas)
  • Infeções do pé diabético
  • Infeções cutâneas
  • Profilaxia cirúrgica em pacientes alérgicos a agentes de primeira linha (por exemplo, cefalosporinas)
  • Infeção de feridas de dentadas
• Infeções do sistema nervoso: meningite bacteriana

Infeções causadas por organismos únicos

• Diarreia do viajante (E. coli, Shigella ou Campylobacter)
• Febre tifoide (Salmonella typhi)
• Antraz (Bacillus anthracis)
• Tularemia (Francisella tularensis)
• Peste (Yersinia pestis)
• Doença da arranhadela do gato (Bartonella henselae)
• Cólera (Vibrio cholerae)
• Cancroide (Haemophilus ducreyi)

Efeitos Adversos e Contraindicações

Efeitos adversos

As fluoroquinolonas apresentam riscos maiores do que muitos outros antibióticos, o que limita o seu uso. Embora os efeitos adversos sejam incomuns, alguns podem ser permanentes ou graves.

• Efeitos neurológicos:
  • Efeitos ligeiros comuns:
    • Cefaleias
    • Tonturas
    • Insónia (transitória)
  • Efeitos menos comuns e mais sérios:
    • Neuropatia periférica (pode ser permanente)
    • Delírio, psicose e/ou alucinações
    • Convulsões
  • Exacerbação de miastenia gravis
• Efeitos musculoesqueléticos (especialmente em crianças e adolescentes em crescimento):
  • Tendinopatia, incluindo ruptura de tendão:
    • Na maioria das vezes, o tendão de Aquiles
    • Aconselhar os indivíduos a parar de tomar fluoroquinolonas se desenvolverem dor e/ou edema.
  • Artropatia:
    • Erosões da cartilagem
    • Derrames não inflamatórios
• Efeitos GI:
  • Náuseas, vómitos e/ou desconforto abdominal
  • Diarreia (menos comum)
  • Infeção por Clostridioides difficile
  • Hepatotoxicidade (vários fármacos foram retirados do mercado devido à hepatotoxicidade)
• Efeitos cardiovasculares:
  • Prolongamento do intervalo QT
  • Aneurisma e disseção da aorta
• Outros efeitos:
  • Erupções cutâneas
  • Fototoxicidade
  • Disglicemia (o maior risco é com a moxifloxacina em indivíduos diabéticos)

Contraindicações

• Hipersensibilidade a fluoroquinolonas
• Gravidez
• Crianças e adolescentes em crescimento
• Uso concomitante com outros fármacos que prolongam o intervalo QT
• Miastenia gravis
• Utilizar com precaução se:
  • Diabetes
  • Artrite reumatoide (risco de ruptura do tendão)
  • Aneurisma/disseção da aorta
  • Insuficiência renal (ciprofloxacina, levofloxacina e delafloxacina)
  • Insuficiência hepática (moxifloxacina)

Comparação de Fármacos

Comparação baseada no mecanismo de ação

Os antibióticos podem ser classificados de várias maneiras. Uma forma é classificar os antibióticos por mecanismo de ação:

Comparação com base na cobertura

Diferentes antibióticos têm vários graus de atividade contra diferentes bactérias. A tabela abaixo descreve os antibióticos com atividade contra 3 classes importantes de bactérias: cocos gram-positivos, bacilos gram-negativos e anaeróbios.