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Fluoroquinolonas

As fluoroquinolonas são um grupo de antibióticos bactericidas de largo espectro que inibem a replicação do DNA bacteriano. As fluoroquinolonas abrangem organismos gram-negativos, anaeróbios e atípicos, bem como alguns organismos gram-positivos e multirresistentes. Uma nova fluoroquinolona, delafloxacina, cobre Pseudomonas aeruginosa e MRSA. Embora as fluoroquinolonas tenham um largo espectro de atividade, a sua utilização é limitada devido a uma série de riscos associados à classe das fluoroquinolonas (ou seja, neuropatia periférica permanente e ruptura de tendão em crianças). As fluoroquinolonas estão indicadas em infeções urinárias, respiratórias, intra-abdominais, ósseas, articulares e cutâneas complicadas. As fluoroquinolonas são agentes de 2ª linha usados para tratar tuberculose e agentes de 1ª linha em várias infeções menos comuns (por exemplo, antraz, peste e tularemia).

Última atualização: 12 May, 2022

Responsibilidade editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Classificação e Química

Classificação

As fluoroquinolonas são uma classe de antibióticos de largo espectro. Os fármacos comuns desta classe incluem:

  • 1ª geração: norfloxacina (já não é usado clinicamente)
  • 2ª geração:
    • Ciprofloxacina (fármaco padrão)
    • Ofloxacina
  • 3ª geração:
    • Levofloxacina
    • Moxifloxacina
    • Gemifloxacina
  • 4ª geração: delafloxacina

Estrutura química

Estruturas de fluoroquinolona:

  • Estrutura de núcleo bicíclico (todas)
  • Grupo funcional cetona (quinolonas)
  • Átomo de flúor (fluoroquinolonas)

Mecanismos de Ação e Resistência

Mecanismo de ação

  • As fluoroquinolonas inibem diretamente a síntese de DNA bacteriano ao se ligarem a:
    • Topoisomerase II (DNA girase) em organismos gram-negativos
    • Topoisomerase IV em organismos gram-positivos
  • Enzimas da topoisomerase:
    • Desenrola o DNA antes da replicação
    • Têm atividade de nuclease (clivagem de DNA) e ligase (reparação de DNA)
  • A ligação da fluoroquinolona às enzimas resulta em:
    • Inibição apenas da atividade da ligase
    • Clivagem de DNA sem capacidade para reparar o DNA
    • Cessação da replicação de DNA com cadeias de DNA danificadas
    • Morte celular → as fluoroquinolonas são bactericidas

Mecanismos de resistência

Os mecanismos dominantes de resistência às fluoroquinolonas são:

  • ↓ Acumulação do fármaco nas células bacterianas:
    • ↓ Expressão dos canais de porina → ↓ entrada do fármaco nas células
    • ↑ Expressão de bombas de efluxo
  • ↓ Afinidade do fármaco para o alvo:
    • Mutações cromossómicas pontuais alteram a estrutura da topoisomerase e afetam o local de ligação.
    • As mutações são específicas para fármacos e espécies (por exemplo, genes gyrA em Neisseria gonorrhoeae)
    • Resistência mediada por plasmídeo (normalmente uma resistência de baixo nível)
Mechanisms of resistance

Mecanismos de ação das fluoroquinolonas

Imagem por Lecturio.

Padrões de resistência clinicamente importantes

À medida que a resistência às fluoroquinolonas se torna mais comum, o uso de fluoroquinolonas pode ser limitado para as seguintes indicações:

  • Neisseria gonorrhoeae
  • Pseudomonas aeruginosa
  • Infeções do trato urinário (ITUs)
  • Tifoide

Farmacocinética

Absorção

  • Bem absorvidas no trato gastrointestinal superior
  • Boa biodisponibilidade oral
    • Levofloxacina (99%) > moxifloxacina (90%) > gemifloxacina/ciprofloxacina (70%) > delafloxacina (60%)
    • A ingestão de produtos lácteos, suplementos minerais e a maioria dos antiácidos podem ↓ significativamente a biodisponibilidade
  • Concentrações máximas: 1–3 horas após uma dose oral

Distribuição

  • Grandes volumes de distribuição (VD): a maioria excede o volume total de água do corpo → o fármaco acumula-se nos tecidos
  • Os fármacos concentram-se em:
    • Tecido da próstata
    • Bílis e fezes
    • Pulmões
    • Rins (exceto moxifloxacina)
    • Neutrófilos e macrófagos

Metabolismo

  • < 15% das concentrações do fármaco sofrem metabolismo hepático (exceto da moxifloxacina)
  • Moxifloxacina:
    • Aproximadamente 50% do fármaco é metabolizado no fígado.
    • Metabolizado via glucuronidação e conjugação de sulfato em vez de mecanismos CYP450
  • Ciprofloxacina:
    • Inibe a CYP1A2 → pode ↑ os níveis dos fármacos metabolizados pela CYP1A2
    • Alguns fármacos afetados incluem:
      • Clozapina
      • Teofilina
      • Tizanidina

Excreção

  • Eliminação:
    • Principalmente via secreção tubular renal (exceto a moxifloxacina)
    • Alguma excreção fecal de ciprofloxacina, moxifloxacina, gemifloxacina e delafloxacina
  • Moxifloxacina:
    • Depuração hepática
    • Pode ser usada na insuficiência renal
    • Não deve ser usada para ITUs
  • Semi-vida: 3-9 horas (normalmente administrada duas vezes por dia)

Espectro de Atividade

As fluoroquinolonas são consideradas antibióticos de largo espectro: a ciprofloxacina cobre melhor os bacilos gram-negativos; a levofloxacina e a moxifloxacina fornecem excelente cobertura da maioria dos potenciais agentes patogénicos respiratórios; a delafloxacina cobre P. aeruginosa e MRSA.

Organismos aeróbios gram-negativos

  • Fármacos com atividade:
    • A maioria das fluoroquinolonas é altamente ativa contra bacilos gram-negativos.
    • A ciprofloxacina tem a maior atividade.
  • Organismos cobertos por fluoroquinolonas:
    • Enterobacteriaceae:
      • Escherichia coli
      • Klebsiella spp.
      • Proteus spp.
    • Haemophilus spp.
    • Moraxella catarrhalis
    • P. aeruginosa (ciprofloxacina > levofloxacina e delafloxacina > moxifloxacina)
    • Neisseria meningitidis e N. gonorrhoeae

Organismos aeróbios gram-positivos

  • Fármacos com atividade:
    • Principalmente os antibióticos de última geração:
      • Levofloxacina
      • Moxifloxacina
      • Delafloxacina
    • A ciprofloxacina tem atividade limitada ou nula contra estes organismos.
  • Organismos cobertos:
    • Staphylococcus aureus (MRSA apenas por delafloxacina)
    • Alguns Streptococcus spp. (incluindo S. pneumoniae)

Agentes patogénicos respiratórios atípicos e anaeróbios

Organismos atípicos

  • Fármacos com atividade:
    • Levofloxacina
    • Moxifloxacina
  • Organismos cobertos:
    • Mycobacterium spp. (M. tuberculosis):
      • Agentes de 2ª linha para tratar a tuberculose
      • Usado em casos de resistência e/ou intolerância a agentes de 1ª linha
    • Legionella spp.
    • Chlamydia pneumoniae

Organismos anaeróbios

  • Apenas moxifloxacina
  • Cobre infeções respiratórias anaeróbias:
    • Pneumonia por aspiração
    • Abcesso pulmonar
  • Geralmente não é eficaz contra Bacteroides (uso limitado para infeções intra-abdominais)

Outros organismos

As fluoroquinolonas também são consideradas opções de primeira linha contra infeções suscetíveis causadas por:

  • Bacillus anthracis
  • Francisella tularensis
  • Salmonella typhi
  • Yersinia pestis

Indicações

Em comparação com outros antibióticos, as fluoroquinolonas estão associadas a um maior risco de efeitos adversos potencialmente permanentes e incapacitantes. Portanto, as fluoroquinolonas geralmente não são usadas em infeções não complicadas e devem ser usadas apenas em bactérias suscetíveis.

Infeções complicadas

  • Infeções geniturinárias:
    • ITUs complicadas e pielonefrite
    • Prostatite (aguda e crónica)
    • Doença inflamatória pélvica
    • Podem ser usadas na cistite não complicada quando não houver opções alternativas
  • Infeções respiratórias:
    • Pneumonia adquirida no hospital
    • Pneumonia causada por S. pneumoniae multirresistente
    • Pneumonia atípica
    • Tuberculose (levofloxacina e moxifloxacina (agentes de 2ª linha))
    • Podem ser usadas em infeções não complicadas quando não existem opções alternativas:
      • Sinusite bacteriana
      • Exacerbações da doença pulmonar obstrutiva crónica (DPOC)
  • Infeções abdominais:
    • Infeções intra-abdominais complicadas (em combinação com metronidazol para cobertura anaeróbia)
    • Peritonite e infeção relacionada a um cateter de diálise peritoneal
  • Infeções da pele, dos tecidos moles e musculoesqueléticas:
    • Infeções ósseas e articulares (incluindo infeções articulares protésicas)
    • Infeções do pé diabético
    • Infeções cutâneas
    • Profilaxia cirúrgica em pacientes alérgicos a agentes de primeira linha (por exemplo, cefalosporinas)
    • Infeção de feridas de dentadas
  • Infeções do sistema nervoso: meningite bacteriana

Infeções causadas por organismos únicos

  • Diarreia do viajante (E. coli, Shigella ou Campylobacter)
  • Febre tifoide (Salmonella typhi)
  • Antraz (Bacillus anthracis)
  • Tularemia (Francisella tularensis)
  • Peste (Yersinia pestis)
  • Doença da arranhadela do gato (Bartonella henselae)
  • Cólera (Vibrio cholerae)
  • Cancroide (Haemophilus ducreyi)

Efeitos Adversos e Contraindicações

Efeitos adversos

As fluoroquinolonas apresentam riscos maiores do que muitos outros antibióticos, o que limita o seu uso. Embora os efeitos adversos sejam incomuns, alguns podem ser permanentes ou graves.

  • Efeitos neurológicos:
    • Efeitos ligeiros comuns:
      • Cefaleias
      • Tonturas
      • Insónia (transitória)
    • Efeitos menos comuns e mais sérios:
      • Neuropatia periférica (pode ser permanente)
      • Delírio, psicose e/ou alucinações
      • Convulsões
    • Exacerbação de miastenia gravis
  • Efeitos musculoesqueléticos (especialmente em crianças e adolescentes em crescimento):
    • Tendinopatia, incluindo ruptura de tendão:
      • Na maioria das vezes, o tendão de Aquiles
      • Aconselhar os indivíduos a parar de tomar fluoroquinolonas se desenvolverem dor e/ou edema.
    • Artropatia:
      • Erosões da cartilagem
      • Derrames não inflamatórios
  • Efeitos GI:
    • Náuseas, vómitos e/ou desconforto abdominal
    • Diarreia (menos comum)
    • Infeção por Clostridioides difficile
    • Hepatotoxicidade (vários fármacos foram retirados do mercado devido à hepatotoxicidade)
  • Efeitos cardiovasculares:
    • Prolongamento do intervalo QT
    • Aneurisma e disseção da aorta
  • Outros efeitos:
    • Erupções cutâneas
    • Fototoxicidade
    • Disglicemia (o maior risco é com a moxifloxacina em indivíduos diabéticos)

Contraindicações

  • Hipersensibilidade a fluoroquinolonas
  • Gravidez
  • Crianças e adolescentes em crescimento
  • Uso concomitante com outros fármacos que prolongam o intervalo QT
  • Miastenia gravis
  • Utilizar com precaução se:
    • Diabetes
    • Artrite reumatoide (risco de ruptura do tendão)
    • Aneurisma/disseção da aorta
    • Insuficiência renal (ciprofloxacina, levofloxacina e delafloxacina)
    • Insuficiência hepática (moxifloxacina)

Comparação de Fármacos

Comparação baseada no mecanismo de ação

Os antibióticos podem ser classificados de várias maneiras. Uma forma é classificar os antibióticos por mecanismo de ação:

Tabela: Antibióticos classificados por mecanismo de ação primário
Mecanismo Classes de antibióticos
Inibidores da síntese da parede celular bacteriana
  • Penicilinas
  • Cefalosporinas
  • Penemes
  • Diversos
Inibidores da síntese de proteínas bacterianas
  • Tetraciclinas
  • Macrólidos
  • Cetolídeos
  • Lincosamidas
  • Estreptograminas
  • Linezolida
Agentes que atuam contra DNA e/ou folato
  • Sulfonamidas
  • Trimetoprim
  • Fluoroquinolonas
Agentes antimicobacterianos
  • Agentes anti-TB
  • Agentes anti-lepra
  • Agentes micobacterianos atípicos

Comparação com base na cobertura

Diferentes antibióticos têm vários graus de atividade contra diferentes bactérias. A tabela abaixo descreve os antibióticos com atividade contra 3 classes importantes de bactérias: cocos gram-positivos, bacilos gram-negativos e anaeróbios.

Gráfico de sensibilidade a antibióticos

Sensibilidade aos antibióticos:
Gráfico que compara a cobertura microbiana de diferentes antibióticos para cocos gram-positivos, bacilos gram-negativos e anaeróbios.

Imagem por Lecturio. Licença: CC BY-NC-SA 4.0

Referências

  1. Deck, D.H., Winston, L.G. (2013). Sulfonamides, Trimethoprim, and Quinolones. In Katzung, B.G., Masters, S.B., and Trevor, A.J. (Eds.), Basic and Clinical Pharmacology (12th Ed., pp. 831‒834).
  2. Hooper, D.C. (2021). Fluoroquinolones. In Bogorodskaya, M. (Ed.), UpToDate. Retrieved July 20, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/fluoroquinolones
  3. Lexicomp Drug Information Sheets (2021). In UpToDate. Retrieved July 20, 2021, from:

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