Fluoroquinolonas

Clasificación y Estructura Química

Clasificación

Las fluoroquinolonas son una clase de antibióticos de amplio espectro. Los medicamentos más comunes de la clase incluyen:

• 1ra generación: norfloxacino (ya no tiene uso clínico)
• 2da generación:
  • Ciprofloxacino (medicamento prototipo)
  • Ofloxacino
• 3ra generación:
  • Levofloxacino
  • Moxifloxacino
  • Gemifloxacino
• 4ta generación: delafloxacino

Estructura química

Estructura de las fluoroquinolonas:

• Estructura de núcleo bicíclico (todas)
• Grupo funcional de cetona (quinolonas)
• Átomo de flúor (fluoroquinolonas)

Mecanismos de Acción y de Resistencia

Mecanismo de acción

• Las fluoroquinolonas inhiben directamente la síntesis del ADN bacteriano cuando se unen a la:
  • Topoisomerasa II (ADN girasa) en organismos gram-negativos
  • Topoisomerasa IV en organismos gram-positivos
• Enzima topoisomerasa:
  • Desenrolla el ADN antes de la replicación
  • Tiene actividad tanto de nucleasa (escisión del ADN) como de ligasa (reparación del ADN)
• La unión de las fluoroquinolonas a las enzimas da como resultado:
  • Inhibición únicamente de la actividad de la ligasa
  • Escisión del ADN sin la capacidad de reparar el ADN
  • Cese de la replicación del ADN con hebras de ADN rotas
  • Muerte celular → las fluoroquinolonas son bactericidas

Mecanismo de resistencia

Mecanismos predominantes de resistencia a las fluoroquinolonas:

• ↓ Acumulación del medicamento dentro de las células bacterianas:
  • ↓ Expresión de canales de porina → ↓ entrada del medicamento en las células
  • ↑ Expresión de bombas de eflujo
• ↓ Afinidad del medicamento con su diana:
  • Las mutaciones cromosómicas puntuales cambian la estructura de la topoisomerasa y afectan al sitio de unión.
  • Las mutaciones son específicas para cada medicamento y microorganismo (e.g., los genes gyrA en Neisseria gonorrhoeae)
  • Resistencia mediada por plásmidos (normalmente una resistencia de bajo nivel)

Patrones de resistencia clínicamente importantes

A medida que la resistencia a las fluoroquinolonas se hace más común, el uso de fluoroquinolonas puede ser limitado para las siguientes indicaciones:

• Neisseria gonorrhoeae
• Pseudomonas aeruginosa
• Infecciones del tracto urinario (ITU)
• Fiebre tifoidea

Farmacocinética

Absorción

• Absorción adecuada en el tracto gastrointestinal superior
• Buena biodisponibilidad oral:
  • Levofloxacino (99%) > moxifloxacino (90%) > gemifloxacino/ciprofloxacino (70%) > delafloxacino (60%)
  • Ingestión con productos lácteos, suplementos minerales y la mayoría de los antiácidos puede ↓ la biodisponibilidad de forma significativa
• Concentraciones máximas: 1–3 horas después de una dosis oral

Distribución

• Grandes volúmenes de distribución: la mayoría superan el volumen de agua corporal total → el medicamento se acumula en los tejidos
• Los medicamentos se concentran en:
  • Tejido prostático
  • Bilis y heces
  • Pulmones
  • Riñones (excepto moxifloxacino)
  • Neutrófilos y macrófagos

Metabolismo

• < 15% de las concentraciones de medicamentos se someten a metabolismo hepático (excepto moxifloxacino)
• Moxifloxacino:
  • Aproximadamente el 50% del medicamento se metaboliza en el hígado.
  • Se metaboliza a través de la glucuronidación y la conjugación del sulfato en lugar de los mecanismos del CYP450
• Ciprofloxacino:
  • Inhibe el CYP1A2 → puede ↑ los niveles de medicamentos metabolizados por el CYP1A2
  • Algunos de los medicamentos afectados son:
    • Clozapina
    • Teofilina
    • Tizanidina

Excreción

• Eliminación:
  • Principalmente por secreción en los túbulos renales (excepto el moxifloxacino)
  • Cierta excreción fecal de ciprofloxacino, moxifloxacino, gemifloxacino y delafloxacino
• Moxifloxacino:
  • Aclaramiento hepático
  • Puede utilizarse en la insuficiencia renal
  • No debe utilizarse para las ITU
• Vida media: 3–9 horas (normalmente dos veces al día)

Espectro de Actividad

Las fluoroquinolonas se consideran antibióticos de amplio espectro: el ciprofloxacino es el que mejor cubre a los bacilos gram-negativos; el levofloxacino y el moxifloxacino proporcionan una excelente cobertura de la mayoría de los posibles patógenos respiratorios; el delafloxacino cubre tanto la P. aeruginosa como el MRSA.

Organismos aerobios gram-negativos

• Medicamentos con actividad:
  • La mayoría de las fluoroquinolonas son muy activas contra los bacilos gram-negativos.
  • La ciprofloxacina tiene una actividad limitada o nula contra los organismos gram-positivos.
• Organismos cubiertos por las fluoroquinolonas:
  • Enterobacteriaceae:
    • Escherichia coli
    • Klebsiella spp.
    • Proteus spp.
  • Haemophilus spp.
  • Moraxella catarrhalis
  • P. aeruginosa (ciprofloxacino > levofloxacino y delafloxacino > moxifloxacino)
  • Neisseria meningitidis y N. gonorrhoeae

Organismos aerobios gram-positivos

• Medicamentos con actividad:
  • Principalmente los medicamentos delas últimas generaciones:
    • Levofloxacino
    • Moxifloxacino
    • Delafloxacino
  • Ciprofloxacino tiene actividad limitada o nula contra estos organismos.
• Organismos cubiertos:
  • Staphylococcus aureus (MRSA solo con delafloxacino)
  • Algunos Streptococcus spp. (incluyendo S. pneumoniae)

Patógenos respiratorios atípicos y anaerobios

Organismos atípicos

• Medicamentos con actividad:
  • Levofloxacino
  • Moxifloxacino
• Organismos cubiertos:
  • Mycobacterium spp. (M. tuberculosis):
    • Agentes de 2da línea para tratar la tuberculosis
    • Se utiliza en casos de resistencia y/o intolerancia a los agentes de 1ra línea
  • Legionella spp.
  • Chlamydia pneumoniae

Organismos anaerobios

• Solo el moxifloxacino
• Cubre las infecciones respiratorias causadas por anaerobios:
  • Neumonía por aspiración
  • Absceso pulmonar
• Generalmente no es eficaz contra Bacteroides (uso limitado para infecciones intraabdominales)

Otros organismos

Las fluoroquinolonas también se consideran agentes de 1ra línea contra las infecciones susceptibles causadas por:

• Bacillus anthracis
• Francisella tularensis
• Salmonella typhi
• Yersinia pestis

Indicaciones

En comparación con otros antibióticos, las fluoroquinolonas se asocian a un mayor riesgo de efectos secundarios potencialmente permanentes e incapacitantes. Por lo tanto, las fluoroquinolonas no suelen utilizarse para las infecciones no complicadas y solamente deben emplearse contra las bacterias susceptibles.

Infecciones complicadas

• Infecciones genitourinarias:
  • ITU complicada y pielonefritis
  • Prostatitis (aguda y crónica)
  • Enfermedad inflamatoria pélvica
  • Pueden utilizarse en la cistitis no complicada cuando no existen otras alternativas
• Infecciones respiratorias:
  • Neumonía nosocomial
  • Neumonía causada por S. pneumoniae multirresistente
  • Neumonía atípica
  • Tuberculosis (levofloxacino y moxifloxacino (agentes de 2da línea))
  • Pueden utilizarse en infecciones no complicadas cuando no existen otras alternativas:
    • Sinusitis bacteriana
    • Exacerbaciones de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC)
• Infecciones abdominales:
  • Infecciones intraabdominales complicadas (en combinación con metronidazol para la cobertura de anaerobios)
  • Peritonitis e infección asociada a catéter de diálisis peritoneal
• Infecciones cutáneas, de tejidos blandos y musculoesqueléticas:
  • Infecciones óseas y articulares (incluidas las infecciones de prótesis)
  • Infecciones de pie diabético
  • Infecciones cutáneas
  • Profilaxis quirúrgica en pacientes alérgicos a agentes de 1ra línea (e.g., cefalosporinas)
  • Infecciones por heridas por mordedura
• Infecciones del sistema nervioso: meningitis bacteriana

Infecciones causadas por organismos únicos

• Diarrea del viajero (E. coli, Shigella o Campylobacter)
• Fiebre tifoidea (Salmonella typhi)
• Ántrax (Bacillus anthracis)
• Tularemia (Francisella tularensis)
• Peste (Yersinia pestis)
• Enfermedad por arañazo de gato (Bartonella henselae)
• Cólera (Vibrio cholerae)
• Chancroide (Haemophilus ducreyi)

Efectos Secundarios y Contraindicaciones

Efectos secundarios

Las fluoroquinolonas conllevan mayores riesgos que muchos otros antibióticos, lo que limita su uso. Aunque los efectos secundarios son poco frecuentes, algunos pueden ser permanentes o graves.

• Efectos neurológicos:
  • Efectos leves comunes:
    • Cefalea
    • Mareo
    • Insomnio (transitorio)
  • Efectos menos comunes y más graves:
    • Neuropatía periférica (puede ser permanente)
    • Delirium, psicosis y/o alucinaciones
    • Convulsiones
  • Exacerbación de la miastenia gravis
• Efectos musculoesqueléticos (especialmente en niños en crecimiento y adolescentes):
  • Tendinopatía, incluida la rotura de tendón:
    • La mayoría de las veces el tendón de Aquiles
    • Aconsejar a las personas que dejen de tomar la fluoroquinolona si aparece dolor y/o edema.
  • Artropatía:
    • Erosiones de cartílago
    • Derrames no inflamatorios
• Efectos gastrointestinales:
  • Náuseas, vómitos y/o malestar abdominal
  • Diarrea (menos común)
  • Infección por Clostridium difficile
  • Hepatotoxicidad (varios medicamentos han sido retirados del mercado debido a la hepatotoxicidad)
• Efectos cardiovasculares:
  • Prolongación del QT
  • Aneurisma y disección de la aorta
• Otros efectos:
  • Erupciones cutáneas
  • Fototoxicidad
  • Disglucemia (mayor riesgo con la moxifloxacina en individuos diabéticos)

Contraindicaciones

• Hipersensibilidad a las fluoroquinolonas
• Embarazo
• Niños en crecimiento y adolescentes
• Uso simultáneo con otros medicamentos que prolongan el intervalo QT
• Miastenia gravis
• Utilizar con precaución en pacientes con:
  • Diabetes
  • Artritis reumatoide (riesgo de rotura del tendón)
  • Aneurisma/disección aórtica
  • Deterioro renal (ciprofloxacino, levofloxacino y delafloxacino)
  • Deterioro hepático (moxifloxacino)

Comparación de Medicamentos

Comparación basada en los mecanismos de acción

Los antibióticos pueden clasificarse de varias maneras. Una forma es clasificar a los antibióticos por su mecanismo de acción:

Comparación basada en la cobertura

Los diferentes antibióticos tienen diferentes grados de actividad contra diferentes bacterias. En la siguiente tabla se describen los antibióticos con actividad contra 3 clases importantes de bacterias: cocos gram-positivos, bacilos gram-negativos y anaerobios.