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Fatores de Crescimento Hematopoiéticos

Os fatores de crescimento hematopoiéticos são uma família de glicoproteínas responsáveis pela proliferação e diferenciação das células hematopoiéticas progenitoras na medula óssea. A eritropoietina, a trombopoietina, o fator estimulador de colónias de granulócitos (G-CSF, pela sigla em inglês) e o fator estimulador de colónias de granulócitos-macrófagos (GM-CSF, pela sigla em inglês), de uso farmacológico, são usados em certos casos em que a hematopoiese normal é afetada devido a tratamento (por exemplo, quimioterapia) ou a doença subjacente (por exemplo, anemia aplástica). Geralmente, os agentes estimuladores da eritropoiese (ESA, pela sigla em inglês) são administrados como parte do tratamento da anemia induzida por quimioterapia e da anemia secundária à DRC. O G-CSF e o GM-CSF são administrados para tratar neutropenia induzida por quimioterapia. Os agentes estimuladores de trombopoiese são utilizados na prevenção ou tratamento de trombocitopenia.

Última atualização: 30 Mar, 2022

Responsibilidade editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Descrição Geral

Definição

Os fatores de crescimento hematopoiéticos são glicoproteínas que regulam a proliferação, a diferenciação e a maturação das células progenitoras, bem como a função das células maturadas.

Hematopoiese

  • A hematopoiese é a formação de células sanguíneas:
    • As células sanguíneas têm um tempo de vida limitado, por isso a capacidade de produzir tais células é uma função importante do corpo para a renovação contínua.
    • A hematopoiese nos adultos ocorre na medula óssea.
    • A hematopoiese fetal ocorre em diferentes órgãos à medida que o feto se desenvolve:
      • Saco embrionário: 3–8 semanas
      • Fígado: 6 semanas–nascimento
      • Baço: 10–28 semanas
      • Medula óssea: após 18 semanas
  • As células estaminais hematopoiéticas (HSC pela sigla em inglês) desenvolvem-se num microambiente complexo constituído por matriz extracelular e células estromais:
    • São submetidas a uma série de passos → dão origem aos progenitores linfoides comuns e aos progenitores mieloides comuns (colónias de linhagem mista de células sanguíneas).
    • Os progenitores mieloides comuns dão origem a progenitores comprometidos → unidades formadoras de colónias (UFC), que sofrem proliferação e diferenciação
  • Os CSF têm impacto no desenvolvimento na fase mais maturadas.

Principais fatores de crescimento hematopoiéticos e agentes farmacológicos

Tabela: Principais fatores de crescimento hematopoiéticos e agentes farmacológicos
Citocinas/fatores de crescimento Atividades Agente(s) farmacológico(s)
Eritropoietina (EPO) Estimula a eritropoiese, incluindo a diferenciação
  • Epoetina alfa
  • Darbepoetina alfa
  • Metoxi polietilenoglicol–epoetina beta
Fator estimulante de colónias de granulócitos-macrófagos (GM-CSF) Estimula as células progenitoras mieloides Sargramostim
Fator estimulante de colónias de granulócitos (FG-CSF) Estimula as células precursoras de neutrófilos
  • Filgrastim
  • Pegfilgrastim
Trombopoietina (TPO) Estimula a trombopoiese
  • Romiplostim
  • Eltrombopag
  • Avatrombopag
  • Lusutrombopag
IL-11 Estimula a trombopoiese Oprelvecina
Hematopoiese da medula óssea

Hematopoiese da medula óssea: proliferação e diferenciação dos elementos formados do sangue.
IL-3: interleucina-3
CFU-GEMM: unidade formadora de colónias de granulócitos, eritrócitos, monócitos, megacariócitos
IL-2: interleucina-2
IL-6: interleucina-6
CFU-GM: unidade formadora de colónias granulócitos-macrófagos
GM-CSF: fator estimulador de colónias de granulócitos-macrófagos
M-CSF: fator estimulador de colónias de macrófagos
G-CSF: fator estimulador de colónias de granulócitos
IL-5: interleucina-5
NK: “natural killer”
TPO: trombopoietina
EPO: eritropoietina

Imagem por Lecturio. Licença: CC BY-NC-SA 4.0

Agentes Estimuladores de Eritropoiese

Definição

Os agentes estimuladores de eritropoiese (ESA pela sigla em inglês) são substâncias farmacológicas que estimulam a produção de hemácias e são usados para tratar a anemia devida a uma variedade de patologias.

Agentes

  • Epoetina alfa: eritropoietina humana recombinante
  • Darbepoetina alfa: análoga da eritropoietina com cadeias de oligossacarídeos adicionais
  • Metoxi polietilenoglicol–epoetina beta: ativador do recetor de eritropoietina de ação prolongada
Tabela: Mecanismo de ação, farmacocinética e indicações de agentes estimuladores de eritropoiese
Agente Mecanismo de ação Farmacocinética Indicações
Epoetina alfa
  • Estimula a proliferação e diferenciação das células progenitoras
  • Leva à libertação de reticulócitos
  • Aumenta hemoglobina e o hematócrito
  • IV, SC
  • Absorção lenta por via SC
  • ↑ Reticulócitos em 10 dias
  • Pico do efeito: ↑ hemoglobina em 2–6 semanas
  • Distribuição semelhante à do plasma extracelular
  • Meia-vida de eliminação:
    • ≤ 67 horas (SC)
    • 4–13 horas (IV): DRC
  • Anemia 2 graus para:
    • Doença renal crónica (DRC)
    • Quimioterapia
    • Medicação (zidovudina)
  • ↓ Transfusão alogénica para cirurgia eletiva não cardíaca, não vascular
Darbepoetina alfa
  • IV, SC
  • Absorção lenta por via SC
  • Pico do efeito: ↑ hemoglobina em 2–6 semanas
  • IV: meia-vida mais longa que a epoetina alfa
  • Meia-vida de eliminação:
    • 21 horas (IV)
    • 70 horas (SC); mais curta em diálise
Anemia 2 graus para:
  • Doença renal crónica (DRC)
  • Quimioterapia
Metoxi polietilenoglicol-epoetina beta
  • IV, SC
  • Pico do efeito: ↑ hemoglobina em 7–15 dias
  • Meia-vida de eliminação:
    • 119 horas (IV)
    • 124 horas (SC)
Anemia 2 graus para DRC

Efeitos adversos

  • Cardiovasculares:
    • Hipertensão arterial
    • ↑ Risco de enfarte do miocárdio
    • AVC
    • Tromboembolismo venoso
    • Trombose de acesso vascular
  • Náuseas e vómitos
  • Artralgias
  • Erupção cutânea, prurido e em casos graves: necrólise epidérmica tóxica (NET), síndrome de Stevens-Johnson (SSJ)
  • Progressão tumoral em certos cancros
  • Convulsões

Contraindicações

  • Reações de hipersensibilidade
  • Hipertensão arterial não controlada
  • Aplasia pura de glóbulos vermelhos após tratamento com ESA
  • Formulações que contêm peróxido de benzoilo são contraindicadas em recém-nascidos e durante os períodos de periparto e de amamentação.

Fatores de Crescimento Mieloides

Definição

Os fatores de crescimento mieloides são agentes que estimulam a proliferação e diferenciação de ≥ 1 tipos de células mieloides e são usados para tratar baixas contagens de neutrófilos.

Agentes

  • G-CSF recombinante:
    • Filgrastim (Neupogen)
    • Pegfilgrastim (Neulasta) é uma forma com polietileno glicol (PEG) de G-CSF: esta formulação permite uma meia-vida mais longa.
  • GM-CSF recombinante: sargramostim
Tabela: Mecanismo de ação, farmacocinética e indicações para os fatores de crescimento mieloides
Agente Mecanismo de ação Farmacocinética Indicações
Filgrastim
  • Estimula o CFU-G
  • ↑ Produção de neutrófilos
  • IV, SC
  • Tempo para o pico: 2–8 horas (SC)
  • Meia-vida de eliminação: cerca de 3,5 horas
  • Degradado sistemicamente
  • Leucemia mieloide aguda (LMA) (após indução)
  • Mielossupressão por quimioterapia
  • Transplante de medula óssea (TMO) (↓ neutropenia)
  • Células progenitoras do sangue periférico para colheita por aférese
  • Síndrome de lesão hematopoiética por radiação
  • Neutropenia crónica grave
Pegfilgrastim
  • IV, SC
  • Tempo para o pico: 24 horas
  • Meia-vida de eliminação: 15–80 horas
  • Excretado pela ligação a neutrófilos
  • Síndrome de lesão hematopoiética por radiação
  • Prevenir neutropenia na quimioterapia
Sargramostim
  • LCR
  • ↑ Mielopoiese (proliferação, diferenciação e atividade de neutrófilos, eosinófilos, macrófagos, monócitos)
  • IV, SC
  • Tempo para o pico: até 4 horas (SC)
  • ↑ Leucócitos em 1–2 semanas
  • ↓ Leucócitos em 2–10 dias após a descontinuação
  • Meia-vida de eliminação: 3,8 horas (IV), 1,4 horas (SC)
  • LMA (após indução)
  • TMO alogénica ou autóloga
  • Mobilizar células progenitoras autólogas do sangue periférico para a colheita (por leucaférese)
  • Acelerar a reconstituição mieloide após a TMO
  • Síndrome de lesão hematopoiética
TMO: transplante de medula óssea
CFU-G: unidade formadora de colónias de granulócitos

Efeitos adversos

  • Filgrastim e pegfilgrastim:
    • Dor óssea
    • Diarreia, náuseas, vómitos
    • Rutura esplénica
    • Síndrome de dificuldade respiratória aguda, hemorragia alveolar
    • Aortite, dor torácica
    • Nefrotoxicidade
    • Vasculite cutânea
    • Síndrome de transdução capilar
    • Síndrome de Sweet: neutropenia febril aguda com achados dermatológicos
    • Crises de anemia falciforme
    • Leucocitose (leucócitos ≥ 100.000/mm³)
    • Síndrome mielodisplásica, LMA
  • Sargramostim:
    • Disritmias cardíacas, hipertensão arterial, edema, dor torácica
    • Náuseas, vómitos, diarreia, dores abdominais, ↑ bilirrubina
    • ↑ Creatinina
    • Síndrome de transdução capilar
    • Hemorragia intraocular
    • Leucocitose
    • Reação associada à infusão
    • Crescimento tumoral (especialmente malignidades mieloides)

Contraindicações

  • Reação alérgica/de hipersensibilidade grave
  • Para sargramostim: contraindicado com > 10% de blastos mieloides leucémicos (na MO ou no sangue periférico)

Fatores de Crescimento Trombopoiéticos

Definição

Os fatores de crescimento trombopoiéticos estimulam a trombopoiese através da ação da IL-11 ou através da ativação do recetor de TPO.

Agentes

  • Oprelvecina: IL-11 recombinante
  • Romiplostim: agonistas peptídicos do recetor de TPO
  • Eltrombopag, lusutrombopag, avatrombopag: agonistas não peptídicos de recetores de TPO
Tabela: Mecanismo de ação, farmacocinética e indicações dos fatores de crescimento trombopoiéticos
Agente Mecanismo de ação Farmacocinética Indicações
Oprelvecina Estimula a megacariocitopoiese e a trombopoiese
  • IV, SC
  • Meia-vida: cerca de 7 horas
  • ↑ Plaquetas em 5–9 dias
Prevenir trombocitopenia grave em indivíduos submetidos a quimioterapia para cancro não mieloide
Romiplostim ↑ Plaquetas ao ligar-se ao recetor de TPO
  • SC
  • Meia-vida: 3,5 dias (mediana); até 34 dias
  • Pico do aumento das plaquetas: 12–16 dias
  • Trombocitopenia imune
  • Síndrome hematopoiética da síndrome de radiação aguda
Eltrombopag
  • Oral
  • Meia-vida: cerca de 32 horas
  • Pico do aumento de plaquetas: 1–2 semanas
  • Excreção fecal
  • Trombocitopenia imune
  • Anemia aplástica grave
  • Trombocitopenia associada a hepatite C crónica

Efeitos adversos

  • Oprelvecina:
    • Náuseas, vómitos, diarreia
    • Dispneia, tosse, efusões pleurais
    • Arritmias auriculares
    • Edema
    • Injeção conjuntival
    • Visão turva
    • Reação no local da injeção
  • Romiplostim:
    • Tromboembolismo
    • Infeção do trato respiratório superior (ITRS)
    • Tonturas, cefaleias
    • Dores abdominais, diarreia
    • Artralgias
    • Erupções cutâneas
    • Progressão da síndrome mielodisplásica → LMA
    • Anticorpos neutralizantes contra romiplostim
  • Eltrombopag:
    • Tromboembolismo
    • ITRS
    • Tosse, faringite
    • Diarreia, vómitos
    • Mialgias
    • Anemia
    • Cataratas
    • Hepatotoxicidade
    • Progressão da síndrome mielodisplásica → LMA

Contraindicações

Para todos os agentes, a hipersensibilidade ao fármaco ou a componentes é uma contraindicação.

Referências

  1. Medscape Drug Information. (2020). Darbepoetin alfa (Rx). Retrieved June 25, 2021, from https://reference.medscape.com/drug/aranesp-darbepoetin-alfa-342150#5
  2. DeVita, V. T., Jr., Lawrence, T. S., Rosenberg, S. A. (2019). Devita, Hellman, and Rosenberg’s Cancer: Principles & Practice of Oncology, 11th ed. Philadelphia: Wolters Kluwer, pp. 1746–1748.
  3. Elliott, S., Pham, E., Macdougall, I.C. (2008). Erythropoietins: a common mechanism of action. Exp Hematol 36:1573–1584. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18922615/
  4. Medscape Drug Information. (2020). Epoetin alfa (Rx). Retrieved June 25, 2021, from https://reference.medscape.com/drug/epogen-procrit-epoetin-alfa-342151#5
  5. Medscape Drug Information. (2020). Filgrastim (Rx). Retrieved June 26, 2021, from https://reference.medscape.com/drug/g-csf-neupogen-filgrastim-342164#4
  6. Ghanima, W., Cooper, N., Rodeghiero, F., Godeau, B., Bussel, J. B. (2019). Thrombopoietin receptor agonists: ten years later. Haematologica 104:1112–1123. https://doi.org/10.3324/haematol.2018.212845
  7. Hubulashvili, D., Marzella, N. (2009). Romiplostim (Nplate), a treatment option for immune (idiopathic) thrombocytopenic purpura. Pharmacy and Therapeutics 34:482–485. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2799136/
  8. Kuter, D. (2021). Clinical applications of thrombopoietin growth factors. UpToDate. Retrieved September 13, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/clinical-applications-of-thrombopoietic-growth-factors
  9. Medscape Drug Information. (2019). Methoxy polyethylene glycol/epoetin beta (Rx). Retrieved June 25, 2021, from https://reference.medscape.com/drug/mircera-methoxy-polyethylene-glycol-epoetin-beta-342153#5
  10. Medscape Drug Information. (2019). Oprelvekin (Rx). Retrieved June 26, 2021, from https://reference.medscape.com/drug/neumega-interleukin-11-oprelvekin-342165#4
  11. Medscape Drug Information. (2021). Pegfilgrastim (Rx). Retrieved June 26, 2021, from https://reference.medscape.com/drug/neulasta-fulphila-pegfilgrastim-342167#4
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  14. Schoener, B., Borger, J. (2021). Erythropoietin. StatPearls. Retrieved June 25, 2021, from https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK536997/
  15. Zehnder, J. L. (2017). Agents used in cytopenias; hematopoietic growth factors. In: Katzung, B. G., et al. (Eds.), Basic & Clinical Pharmacology. New York: McGraw-Hill Medical, pp. 600–606.

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