Fatores de Crescimento Hematopoiéticos

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Os fatores de crescimento hematopoiéticos são uma família de glicoproteínas responsáveis pela proliferação e diferenciação das células hematopoiéticas progenitoras na medula óssea. A eritropoietina, a trombopoietina, o fator estimulador de colónias de granulócitos (G-CSF, pela sigla em inglês) e o fator estimulador de colónias de granulócitos-macrófagos (GM-CSF, pela sigla em inglês), de uso farmacológico, são usados em certos casos em que a hematopoiese normal é afetada devido a tratamento (por exemplo, quimioterapia) ou a doença subjacente (por exemplo, anemia aplástica). Geralmente, os agentes estimuladores da eritropoiese (ESA, pela sigla em inglês) são administrados como parte do tratamento da anemia induzida por quimioterapia e da anemia secundária à DRC. O G-CSF e o GM-CSF são administrados para tratar neutropenia induzida por quimioterapia. Os agentes estimuladores de trombopoiese são utilizados na prevenção ou tratamento de trombocitopenia.

Última atualização: Mar 30, 2022

Responsibilidade editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Conteúdo

Descrição Geral

Agentes Estimuladores de Eritropoiese

Fatores de Crescimento Mieloides

Fatores de Crescimento Trombopoiéticos

Referências

Descrição Geral

Definição

Os fatores de crescimento hematopoiéticos são glicoproteínas que regulam a proliferação, a diferenciação e a maturação das células progenitoras, bem como a função das células maturadas.

Hematopoiese

A hematopoiese é a formação de células sanguíneas:
- As células sanguíneas têm um tempo de vida limitado, por isso a capacidade de produzir tais células é uma função importante do corpo para a renovação contínua.
- A hematopoiese nos adultos ocorre na medula óssea.
- A hematopoiese fetal ocorre em diferentes órgãos à medida que o feto se desenvolve:
  - Saco embrionário: 3–8 semanas
  - Fígado: 6 semanas–nascimento
  - Baço: 10–28 semanas
  - Medula óssea: após 18 semanas
As células estaminais hematopoiéticas (HSC pela sigla em inglês) desenvolvem-se num microambiente complexo constituído por matriz extracelular e células estromais:
- São submetidas a uma série de passos → dão origem aos progenitores linfoides comuns e aos progenitores mieloides comuns (colónias de linhagem mista de células sanguíneas).
- Os progenitores mieloides comuns dão origem a progenitores comprometidos → unidades formadoras de colónias (UFC), que sofrem proliferação e diferenciação
Os CSF têm impacto no desenvolvimento na fase mais maturadas.

Principais fatores de crescimento hematopoiéticos e agentes farmacológicos

**Tabela: Principais fatores de crescimento hematopoiéticos e agentes farmacológicos**
Citocinas/fatores de crescimento	Atividades	Agente(s) farmacológico(s)
Eritropoietina (EPO)	Estimula a eritropoiese, incluindo a diferenciação	Epoetina alfa Darbepoetina alfa Metoxi polietilenoglicol–epoetina beta
Fator estimulante de colónias de granulócitos-macrófagos (GM-CSF)	Estimula as células progenitoras mieloides	Sargramostim
Fator estimulante de colónias de granulócitos (FG-CSF)	Estimula as células precursoras de neutrófilos	Filgrastim Pegfilgrastim
Trombopoietina (TPO)	Estimula a trombopoiese	Romiplostim Eltrombopag Avatrombopag Lusutrombopag
IL-11	Estimula a trombopoiese	Oprelvecina

Hematopoiese da medula óssea: proliferação e diferenciação dos elementos formados do sangue.
IL-3: interleucina-3
CFU-GEMM: unidade formadora de colónias de granulócitos, eritrócitos, monócitos, megacariócitos
IL-2: interleucina-2
IL-6: interleucina-6
CFU-GM: unidade formadora de colónias granulócitos-macrófagos
GM-CSF: fator estimulador de colónias de granulócitos-macrófagos
M-CSF: fator estimulador de colónias de macrófagos
G-CSF: fator estimulador de colónias de granulócitos
IL-5: interleucina-5
NK: “natural killer”
TPO: trombopoietina
EPO: eritropoietina
Imagem por Lecturio. Licença: CC BY-NC-SA 4.0

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Agentes Estimuladores de Eritropoiese

Definição

Os agentes estimuladores de eritropoiese (ESA pela sigla em inglês) são substâncias farmacológicas que estimulam a produção de hemácias e são usados para tratar a anemia devida a uma variedade de patologias.

Agentes

Epoetina alfa: eritropoietina humana recombinante
Darbepoetina alfa: análoga da eritropoietina com cadeias de oligossacarídeos adicionais
Metoxi polietilenoglicol–epoetina beta: ativador do recetor de eritropoietina de ação prolongada

**Tabela: Mecanismo de ação, farmacocinética e indicações de agentes estimuladores de eritropoiese**
Agente	Mecanismo de ação	Farmacocinética	Indicações
Epoetina alfa	Estimula a proliferação e diferenciação das células progenitoras Leva à libertação de reticulócitos Aumenta hemoglobina e o hematócrito	IV, SC Absorção lenta por via SC ↑ Reticulócitos em 10 dias Pico do efeito: ↑ hemoglobina em 2–6 semanas Distribuição semelhante à do plasma extracelular Meia-vida de eliminação: ≤ 67 horas (SC) 4–13 horas (IV): DRC	Anemia 2 graus para: Doença renal crónica (DRC) Quimioterapia Medicação (zidovudina) ↓ Transfusão alogénica para cirurgia eletiva não cardíaca, não vascular
Darbepoetina alfa		IV, SC Absorção lenta por via SC Pico do efeito: ↑ hemoglobina em 2–6 semanas IV: meia-vida mais longa que a epoetina alfa Meia-vida de eliminação: 21 horas (IV) 70 horas (SC); mais curta em diálise	Anemia 2 graus para: Doença renal crónica (DRC) Quimioterapia
Metoxi polietilenoglicol-epoetina beta		IV, SC Pico do efeito: ↑ hemoglobina em 7–15 dias Meia-vida de eliminação: 119 horas (IV) 124 horas (SC)	Anemia 2 graus para DRC

Efeitos adversos

Cardiovasculares:
- Hipertensão arterial
- ↑ Risco de enfarte do miocárdio
- AVC
- Tromboembolismo venoso
- Trombose de acesso vascular
Náuseas e vómitos
Artralgias
Erupção cutânea, prurido e em casos graves: necrólise epidérmica tóxica (NET), síndrome de Stevens-Johnson (SSJ)
Progressão tumoral em certos cancros
Convulsões

Contraindicações

Reações de hipersensibilidade
Hipertensão arterial não controlada
Aplasia pura de glóbulos vermelhos após tratamento com ESA
Formulações que contêm peróxido de benzoilo são contraindicadas em recém-nascidos e durante os períodos de periparto e de amamentação.

Fatores de Crescimento Mieloides

Definição

Os fatores de crescimento mieloides são agentes que estimulam a proliferação e diferenciação de ≥ 1 tipos de células mieloides e são usados para tratar baixas contagens de neutrófilos.

Agentes

G-CSF recombinante:
- Filgrastim (Neupogen)
- Pegfilgrastim (Neulasta) é uma forma com polietileno glicol (PEG) de G-CSF: esta formulação permite uma meia-vida mais longa.
GM-CSF recombinante: sargramostim

**Tabela: Mecanismo de ação, farmacocinética e indicações para os fatores de crescimento mieloides**
Agente	Mecanismo de ação	Farmacocinética	Indicações
Filgrastim	Estimula o CFU-G ↑ Produção de neutrófilos	IV, SC Tempo para o pico: 2–8 horas (SC) Meia-vida de eliminação: cerca de 3,5 horas Degradado sistemicamente	Leucemia mieloide aguda (LMA) (após indução) Mielossupressão por quimioterapia Transplante de medula óssea (TMO) (↓ neutropenia) Células progenitoras do sangue periférico para colheita por aférese Síndrome de lesão hematopoiética por radiação Neutropenia crónica grave
Pegfilgrastim	Estimula o CFU-G ↑ Produção de neutrófilos	IV, SC Tempo para o pico: 24 horas Meia-vida de eliminação: 15–80 horas Excretado pela ligação a neutrófilos	Síndrome de lesão hematopoiética por radiação Prevenir neutropenia na quimioterapia
Sargramostim	LCR ↑ Mielopoiese (proliferação, diferenciação e atividade de neutrófilos, eosinófilos, macrófagos, monócitos)	IV, SC Tempo para o pico: até 4 horas (SC) ↑ Leucócitos em 1–2 semanas ↓ Leucócitos em 2–10 dias após a descontinuação Meia-vida de eliminação: 3,8 horas (IV), 1,4 horas (SC)	LMA (após indução) TMO alogénica ou autóloga Mobilizar células progenitoras autólogas do sangue periférico para a colheita (por leucaférese) Acelerar a reconstituição mieloide após a TMO Síndrome de lesão hematopoiética

TMO: transplante de medula óssea
CFU-G: unidade formadora de colónias de granulócitos

Efeitos adversos

Filgrastim e pegfilgrastim:
- Dor óssea
- Diarreia, náuseas, vómitos
- Rutura esplénica
- Síndrome de dificuldade respiratória aguda, hemorragia alveolar
- Aortite, dor torácica
- Nefrotoxicidade
- Vasculite cutânea
- Síndrome de transdução capilar
- Síndrome de Sweet: neutropenia febril aguda com achados dermatológicos
- Crises de anemia falciforme
- Leucocitose (leucócitos ≥ 100.000/mm³)
- Síndrome mielodisplásica, LMA
Sargramostim:
- Disritmias cardíacas, hipertensão arterial, edema, dor torácica
- Náuseas, vómitos, diarreia, dores abdominais, ↑ bilirrubina
- ↑ Creatinina
- Síndrome de transdução capilar
- Hemorragia intraocular
- Leucocitose
- Reação associada à infusão
- Crescimento tumoral (especialmente malignidades mieloides)

Contraindicações

Reação alérgica/de hipersensibilidade grave
Para sargramostim: contraindicado com > 10% de blastos mieloides leucémicos (na MO ou no sangue periférico)

Fatores de Crescimento Trombopoiéticos

Definição

Os fatores de crescimento trombopoiéticos estimulam a trombopoiese através da ação da IL-11 ou através da ativação do recetor de TPO.

Agentes

Oprelvecina: IL-11 recombinante
Romiplostim: agonistas peptídicos do recetor de TPO
Eltrombopag, lusutrombopag, avatrombopag: agonistas não peptídicos de recetores de TPO

**Tabela: Mecanismo de ação, farmacocinética e indicações dos fatores de crescimento trombopoiéticos**
Agente	Mecanismo de ação	Farmacocinética	Indicações
Oprelvecina	Estimula a megacariocitopoiese e a trombopoiese	IV, SC Meia-vida: cerca de 7 horas ↑ Plaquetas em 5–9 dias	Prevenir trombocitopenia grave em indivíduos submetidos a quimioterapia para cancro não mieloide
Romiplostim	↑ Plaquetas ao ligar-se ao recetor de TPO	SC Meia-vida: 3,5 dias (mediana); até 34 dias Pico do aumento das plaquetas: 12–16 dias	Trombocitopenia imune Síndrome hematopoiética da síndrome de radiação aguda
Eltrombopag	↑ Plaquetas ao ligar-se ao recetor de TPO	Oral Meia-vida: cerca de 32 horas Pico do aumento de plaquetas: 1–2 semanas Excreção fecal	Trombocitopenia imune Anemia aplástica grave Trombocitopenia associada a hepatite C crónica

Efeitos adversos

Oprelvecina:
- Náuseas, vómitos, diarreia
- Dispneia, tosse, efusões pleurais
- Arritmias auriculares
- Edema
- Injeção conjuntival
- Visão turva
- Reação no local da injeção
Romiplostim:
- Tromboembolismo
- Infeção do trato respiratório superior (ITRS)
- Tonturas, cefaleias
- Dores abdominais, diarreia
- Artralgias
- Erupções cutâneas
- Progressão da síndrome mielodisplásica → LMA
- Anticorpos neutralizantes contra romiplostim
Eltrombopag:
- Tromboembolismo
- ITRS
- Tosse, faringite
- Diarreia, vómitos
- Mialgias
- Anemia
- Cataratas
- Hepatotoxicidade
- Progressão da síndrome mielodisplásica → LMA

Contraindicações

Para todos os agentes, a hipersensibilidade ao fármaco ou a componentes é uma contraindicação.

Referências

Medscape Drug Information. (2020). Darbepoetin alfa (Rx). Retrieved June 25, 2021, from https://reference.medscape.com/drug/aranesp-darbepoetin-alfa-342150#5
DeVita, V. T., Jr., Lawrence, T. S., Rosenberg, S. A. (2019). Devita, Hellman, and Rosenberg’s Cancer: Principles & Practice of Oncology, 11th ed. Philadelphia: Wolters Kluwer, pp. 1746–1748.
Elliott, S., Pham, E., Macdougall, I.C. (2008). Erythropoietins: a common mechanism of action. Exp Hematol 36:1573–1584. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18922615/
Medscape Drug Information. (2020). Epoetin alfa (Rx). Retrieved June 25, 2021, from https://reference.medscape.com/drug/epogen-procrit-epoetin-alfa-342151#5
Medscape Drug Information. (2020). Filgrastim (Rx). Retrieved June 26, 2021, from https://reference.medscape.com/drug/g-csf-neupogen-filgrastim-342164#4
Ghanima, W., Cooper, N., Rodeghiero, F., Godeau, B., Bussel, J. B. (2019). Thrombopoietin receptor agonists: ten years later. Haematologica 104:1112–1123. https://doi.org/10.3324/haematol.2018.212845
Hubulashvili, D., Marzella, N. (2009). Romiplostim (Nplate), a treatment option for immune (idiopathic) thrombocytopenic purpura. Pharmacy and Therapeutics 34:482–485. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2799136/
Kuter, D. (2021). Clinical applications of thrombopoietin growth factors. UpToDate. Retrieved September 13, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/clinical-applications-of-thrombopoietic-growth-factors
Medscape Drug Information. (2019). Methoxy polyethylene glycol/epoetin beta (Rx). Retrieved June 25, 2021, from https://reference.medscape.com/drug/mircera-methoxy-polyethylene-glycol-epoetin-beta-342153#5
Medscape Drug Information. (2019). Oprelvekin (Rx). Retrieved June 26, 2021, from https://reference.medscape.com/drug/neumega-interleukin-11-oprelvekin-342165#4
Medscape Drug Information. (2021). Pegfilgrastim (Rx). Retrieved June 26, 2021, from https://reference.medscape.com/drug/neulasta-fulphila-pegfilgrastim-342167#4
Medscape Drug Information. (2021). Romiplostim (Rx). Retrieved September 14, 2021, from https://reference.medscape.com/drug/nplate-romiplostim-342177#5
Medscape Drug Information. (2019). Sargramostim (Rx). Retrieved September 14, 2021, from https://reference.medscape.com/drug/leukine-sargramostim-342166#4
Schoener, B., Borger, J. (2021). Erythropoietin. StatPearls. Retrieved June 25, 2021, from https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK536997/
Zehnder, J. L. (2017). Agents used in cytopenias; hematopoietic growth factors. In: Katzung, B. G., et al. (Eds.), Basic & Clinical Pharmacology. New York: McGraw-Hill Medical, pp. 600–606.

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