Fator de Necrose Tumoral (TNF)

O fator de necrose tumoral (TNF, pela sigla em inglês) é uma citocina major, principalmente libertada por macrófagos em resposta a estímulos. Os fatores estimulantes incluem componentes microbianos, células mortas e lesões. Esta proteína pertence à superfamília do TNF, um grupo de ligandos e recetores que desempenham funções de resposta inflamatória, morfogénese e proliferação celular. O fator de necrose tumoral interage com 2 recetores, que iniciam vias de transdução de sinal, causando diferentes respostas celulares (inflamação, sobrevivência celular ou apoptose). A ativação inadequada ou não restrita da sinalização do TNF produz inflamação crónica, como é possível observar em patologias autoimunes (e.g., artrite reumatóide, psoríase). O mecanismo de inibição do TNF tem sido utilizado no tratamento destas doenças inflamatórias.

Última atualização: Jul 14, 2022

Responsibilidade editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Descrição Geral

Fator de Necrose Tumoral (TNF, pela sigla em inglês)

  • Outras designações: TNF-ɑ, cachectina
    • Originalmente, a proteína derivada de macrófagos ficou conhecida como fator de necrose tumoral e uma segunda proteína, relacionada, derivada de linfócitos, ficou conhecida como linfotoxina.
    • Estas proteínas ligam-se ao mesmo recetor e partilham semelhanças nas sequências de aminoácidos. Anteriormente eram conhecidas como:
      • TNF-α (para o TNF)
      • TNF-β (para a linfotoxina)
    • Atualmente, outros estudos sobre as sequências de proteínas identificaram vários membros (ligandos e recetores) da superfamília do TNF.
  • Uma citocina major, libertada principalmente por macrófagos em resposta a estímulos (como lipopolissacarídeos ou outros estímulos ativadores de recetores toll-like)
  • Outras células (e.g., células T, mastócitos, fibroblastos) também produzem TNF.

Funções gerais do fator de necrose tumoral

  • Pró-inflamatório:
    • Ativação endotelial:
      • ↑ Moléculas de adesão endotelial (e.g., P-seletina, E-seletina)
      • ↑ Mediadores (outras citocinas, quimiocinas, eicosanóides)
      • ↑ Atividade pró-coagulante
    • Ativação de células imunes (como os leucócitos)
    • Resposta de fase aguda: mobilização de lípidos e proteínas e ↓ apetite (causando perda de peso e caquexia)
  • Proliferação e diferenciação celular
  • Apoptose
  • Atividade antitumoral

Superfamília do Fator de Necrose Tumoral

Membros da superfamília

  • 19 ligandos que interagem com 29 recetores; cada ligando tem capacidade de interagir com > 1 recetor
  • As propriedades pró-inflamatórias estão predominantemente presentes nos ligandos.
  • A maioria dos membros desempenha um papel protetor, mas também pode apresentar efeitos nocivos (associação a diversas doenças).

Membros importantes

  • TNF:
    • Febre (pirogénico)
    • Antitumoral
    • Mediador de inflamação e sépsis
  • Linfotoxina:
    • Mediador de inflamação
    • Resposta antiviral
    • Antitumoral
    • Controlo do desenvolvimento de órgãos linfóides secundários
  • Ligando CD40 (CD40L):
    • Expresso em células T e interação com o CD40 em células B
    • ​​A interação CD40L-CD40 induz a proliferação de células B, recombinação da mudança de classe e hipermutação somática.
  • Ligando Fas (FasL):
    • Expresso em células T citotóxicas
    • Interação FasL e Fas (um recetor de morte) → proteína associada ao Fas com domínio de morte (FADD, pela sigla em inglês)) → ativação da caspase 8 → apoptose

Efeitos do Fator de Necrose Tumoral

Indução

  • O TNF é produzido por várias células (predominantemente macrófagos); os estímulos incluem:
    • Componentes microbianos (e.g., lipopolissacarídeos)
    • Células mortas
    • Complexos imunológicos
    • Antigénios/corpos estranhos
    • Lesão física
    • IL-1
  • Começa inicialmente ligado à membrana (pró-TNF):
    • Depois, é expresso como uma proteína transmembranar
    • Requer a clivagem proteolítica pela enzima conversora de TNF-α (TACE, pela sigla em inglês) → libertação da forma solúvel de TNF

Recetores do fator de necrose tumoral

  • As funções do TNF são mediadas por 2 tipos de recetores:
    • TNFR1:
      • Amplamente estudado
      • Mais prevalente
      • Expresso universalmente em praticamente todos os tipos de células
      • Contém o domínio de morte (DD, pela sigla em inglês) e é um membro da família de recetores de morte, com capacidade de induzir apoptose
    • TNFR2:
      • Maioritariamente restrito a células imunes e algumas células tumorais
      • Não apresenta o DD, mas contém o local de ligação do fator associado ao recetor do TNF (TRAF, pela sigla em inglês)
      • É possível que desempenhe um papel na sobrevivência e regeneração celular
  • Os recetores desencadeiam vias de sinalização distintas, mas também interconectadas.

Efeitos

  • TNF, via TNFR1:
    • Efeito inflamatório:
      • Algumas proteínas (domínio de morte associado ao recetor do TNF tipo 1 (TRADD, pela sigla em inglês), fator 2 associado ao recetor do TNF (TRAF2) e a proteína de interação com o recetor (RIP, pela sigla em inglês)) são recrutadas sequencialmente.
      • As vias pró-inflamatórias, como o fator nuclear kappa-B (NF-κB, pela sigla em inglês) e as vias da proteína quinase ativada por mitógenios (MAPK, pela sigla em inglês), são ativadas.
      • Ativação do NF-κB → transcrição de proteínas inflamatórias, sobrevivência e proliferação celular, indução de genes antiapoptóticos
    • Efeito apoptótico:
      • São recrutadas TRADD e FADD.
      • É desencadeada a ativação da caspase 8 → cascata proteolítica → apoptose
  • TNF, via TNFR2:
    • O TRAF2 é recrutado → ativação de diferentes vias, como o NF-κB e a MAPK
    • Efeitos:
      • Regeneração, proliferação e sobrevivência de tecidos/células
      • Defesa do hospedeiro contra agentes patogénicos (inflamação)
Tnf receptor (tnfr) pathway of signaling

Via de sinalização do recetor do fator de necrose tumoral (TNFR):
Complexo I (à esquerda): Com a ligação do TNF-α, o TNFR recruta várias moléculas adaptadoras, resultando na ativação do fator nuclear kappa-B (NF-κB), que induz vários genes anti-apoptóticos e sinais de sobrevivência. A proteína inibitória FLICE (FLIP) e o inibidor das proteínas da apoptose (IAPs) modulam e inibem a via da apoptose. Complexo II (à direita): Sem certas proteínas de adaptação (TRAF-2, RIP), o TNFR leva ao recrutamento de proteína associada ao domínio de morte Fas (FADD). A caspase-8 é ativada e libertada no citoplasma, ativando as caspases efetoras para induzir a apoptose.
IκB: inibidor de NF-κB
TRAF-2: recetor do fator associado ao TNF
RIP: proteína de interação do recetor

Imagem por Lecturio.

Fator de Necrose Tumoral e Doenças

Doenças

  • Com a ligação a 2 recetores diferentes, o TNF inicia vias de transdução de sinal que produzem diferentes respostas celulares, incluindo sobrevivência celular, diferenciação, proliferação e morte celular.
  • A ativação inadequada ou não restrita da sinalização do TNF conduz a inflamação crónica → complicações patológicas, como doenças autoimunes
  • A secreção alterada de TNF está associada a doenças como:
    • Artrite reumatóide
    • Doença inflamatória intestinal (doença de Crohn e colite ulcerosa)
    • Artrite psoriática
    • Psoríase
    • Uveíte não infeciosa
Pathology of rheumatoid arthritis

Imagem que demonstra a patologia da artrite reumatoide:
São mostradas as alterações no espaço articular

Imagem por Lecturio.

Terapêutica anti-fator de necrose tumoral

O fator de necrose tumoral apresenta múltiplos efeitos biológicos e, em certas condições (e.g., artrite reumatóide), foram observados níveis elevados de TNF. O mecanismo de inibição do TNF tem sido utilizado no tratamento de doenças inflamatórias.

Tabela: Indicações para o tratamento com anti-fator de necrose tumoral
Tratamento anti-TNF Mecanismo de ação Indicações
Infliximab Anticorpo quimérico recombinante (com uma região variável murina e uma região constante IgG1 humana) que se liga ao TNF, impedindo a interação com o recetor
  • Doença de Crohn
  • Artrite reumatóide
  • Espondilite anquilosante
  • Psoríase em placas
  • Artrite psoriática
  • Colite ulcerosa
Etanercept Proteína de fusão que se liga e neutraliza o TNF e a linfotoxina
  • Psoríase em placas
  • Artrite idiopática juvenil poliarticular
  • Artrite psoriática
  • Artrite reumatóide
Adalimumab Anticorpo monoclonal IgG1 humanizado que bloqueia a ligação do TNF aos recetores
  • Espondilite anquilosante
  • Doença de Crohn
  • Hidradenite supurativa
  • Artrite idiopática juvenil
  • Artrite psoriática
  • Artrite reumatóide
  • Colite ulcerosa
  • Uveíte
Golimumab Anticorpo monoclonal IgG1 humanizado com alta afinidade e especificidade para o TNF
  • Espondilite anquilosante
  • Artrite psoriática
  • Artrite reumatóide
  • Colite ulcerosa
Certolizumab Anticorpo monoclonal humanizado peguilado específico para o TNF
  • Espondilite anquilosante
  • Doença de Crohn
  • Artrite psoriática
  • Psoríase em placas
  • Artrite reumatóide

Relevância Clínica

  • Doença de Crohn (DC): doença crónica e recorrente que provoca inflamação transmural não contínua que pode envolver qualquer parte do trato GI. Geralmente são atingidos o íleo terminal e o cólon proximal. A doença de Crohn apresenta-se com diarreia intermitente não sanguinolenta e cólica abdominal. As manifestações extraintestinais podem incluir cálculos renais de oxalato de cálcio, cálculos biliares, eritema nodoso e artrite. O diagnóstico é estabelecido pela endoscopia com biópsia. O tratamento é realizado com corticosteróides, azatioprina, antibióticos e agentes anti-TNF (infliximab e adalimumab).
  • Colite ulcerosa (CU): doença inflamatória idiopática que atinge a superfície mucosa do cólon. O reto está sempre envolvido na CU e a inflamação pode estender-se proximalmente pelo cólon. A colite ulcerativa provoca friabilidade difusa, erosões com hemorragia e perda de pregas, visíveis na endoscopia. Os indivíduos apresentam diarreia sanguinolenta, dor abdominal em cólica, tenesmo e urgência fecal. O diagnóstico é realizado por endoscopia com biópsia. O tratamento inclui mesalazina tópica, 6-mercaptopurina e agentes anti-TNF ou colectomia em casos graves.
  • Psoríase: doença inflamatória comum da pele mediada por células T. A etiologia é desconhecida, mas é possível que esta patologia ocorra por interação entre fatores genéticos e ambientais. As placas são bem circunscritas, de cor salmão e apresentam escamas prateadas. Geralmente estas surgem no couro cabeludo e nas superfícies extensoras das extremidades. O diagnóstico é clínico. As opções de tratamento incluem corticosteróides tópicos, retinóides, inibidores da calcineurina, fármacos antirreumáticos modificadores da doença (DMARDs, pela sigla em inglês), agentes biológicos, como os anti-TNF, e fototerapia.
  • Espondilite anquilosante: também conhecida como doença de Bechterew ou doença de Marie-Strümpell. A espondilite anquilosante é uma espondiloartropatia seronegativa caracterizada por inflamação crónica e indolente do esqueleto axial. A doença grave pode provocar fusão e rigidez da coluna. Esta patologia é mais frequentemente observada em homens jovens e está associada ao HLA-B27. Os indivíduos apresentam dor lombar progressiva (que melhora com a atividade), rigidez matinal e diminuição da amplitude de movimento da coluna. Também são observadas manifestações extra-articulares. O diagnóstico é baseado na história clínica, exame físico e imagem (sacroileíte e sindesmófitos em ponte). O tratamento inclui fisioterapia e AINEs. Os casos mais graves podem exigir inibidores do TNF ou cirurgia.
  • Artrite reumatóide: poliartrite inflamatória simétrica. A artrite reumatóide é uma doença autoimune crónica e progressiva. A apresentação inclui edema das articulações, dor e rigidez matinal (geralmente nas mãos). A doença prolongada e grave pode causar deformidades irreversíveis das articulações. A inflamação sistémica pode condicionar manifestações extra-articulares, incluindo nódulos reumatóides, doença pulmonar intersticial, síndrome de Felty e pericardite. O diagnóstico é clínico e confirmado pela presença do fator reumatóide, anticorpos antipeptídeo citrulinado cíclico e achados imagiológicos característicos. O tratamento inclui fisioterapia, DMARDs a longo prazo e agentes biológicos, como os anti-TNF.
  • Hidradenite supurativa (HS): doença crónica cutânea que ocorre por inflamação das glândulas sudoríparas apócrinas e folículos pilosos. Geralmente, a HS ocorre pela oclusão do componente folicular das unidades pilossebáceas (UPSs). Esta patologia caracteriza-se pela formação de abcessos, fístulas, lesões cutâneas com drenagem, quelóides e trajetos pilonidais. O diagnóstico da HS é maioritariamente clínico. O tratamento inclui mudanças no estilo de vida (perda de peso e cessação tabágica) e tratamento médico com antibióticos, retinóides e agentes anti-TNF. A doença resistente requer cirurgia.

Referências

  1. Aggarwal, B.B. (2003). Signaling pathways of the TNF superfamily: a double-edged sword. Nat Rev Immunol 3:745–756. 
  2. Aggarwal, B.B., Gupta, S.C., Kim, J.H. (2012). Historical perspectives on tumor necrosis factor and its superfamily: 25 years later, a golden journey. Blood 119:651–665. doi:10.1182/blood-2011-04-325225
  3. Beutler, B., Moresco, E.Y. (2021). Innate immunity. Chapter 19 of Kaushansky, K., Prchal, J.T., Burns, L.J., Lichtman, M.A., Levi, M., Linch, D.C. (Eds.),  Williams Hematology, 10th ed. McGraw-Hill. https://accessmedicine.mhmedical.com/content.aspx?bookid=2962&sectionid=252524927
  4. Burmester, G. (2021). Overview of biologic agents and kinase inhibitors in the rheumatic diseases. UpToDate. Retrieved Aug 7, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/overview-of-biologic-agents-and-kinase-inhibitors-in-the-rheumatic-diseases
  5. Grimstad, Ø. (2016). Tumor necrosis factor and the tenacious α. JAMA Dermatol 152:557. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27168212/
  6. Kalliolias, G.D., Ivashkiv, L.B. (2016). TNF biology, pathogenic mechanisms and emerging therapeutic strategies. Nature Reviews Rheumatology 12(1):49–62. https://doi.org/10.1038/nrrheum.2015.169
  7. Krensky, A.M., Azzi, J.R., Hafler, D.A. (2017). Immunosuppressants and tolerogens. Chapter 35 of Brunton, L.L., Hilal-Dandan, R., Knollmann, B.C. (Eds.), Goodman & Gilman’s: The Pharmacological Basis of Therapeutics, 13th ed. McGraw-Hill. https://accessmedicine.mhmedical.com/content.aspx?bookid=2189&sectionid=172480027
  8. Kumar, V., Abbas, A. Aster, J. (2021). Inflammation and repair. In: Robbins and Cotran Pathologic Basis of Disease, 10th ed. Elsevier, pp. 88–90).
  9. Jang,D., Lee, A.-H., Shin, H.-Y.,  Song, H.-R., Park, J.-H., Kang, T.-B., Lee, S.-R., Yang, S.-H. (2021). The role of tumor necrosis factor alpha (TNF-α) in autoimmune disease and current TNF-α inhibitors in therapeutics. Int J Mol Sci 22:2719. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33800290/
  10. Varfolomeev, E., Ashkenazi, A. (2004). Tumor necrosis factor. Cell 116:491–497. https://doi.org/10.1016/S0092-8674(04)00166-7
  11. Wang, X., Lin, Y. (2008). Tumor necrosis factor and cancer, buddies or foes? Acta Pharmacologica Sinica 29:1275–1288. https://doi.org/10.1111/j.1745-7254.2008.00889.x

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