Fator de Necrose Tumoral (TNF)

Descrição Geral

Fator de Necrose Tumoral (TNF, pela sigla em inglês)

• Outras designações: TNF-ɑ, cachectina
  • Originalmente, a proteína derivada de macrófagos ficou conhecida como fator de necrose tumoral e uma segunda proteína, relacionada, derivada de linfócitos, ficou conhecida como linfotoxina.
  • Estas proteínas ligam-se ao mesmo recetor e partilham semelhanças nas sequências de aminoácidos. Anteriormente eram conhecidas como:
    • TNF-α (para o TNF)
    • TNF-β (para a linfotoxina)
  • Atualmente, outros estudos sobre as sequências de proteínas identificaram vários membros (ligandos e recetores) da superfamília do TNF.
• Uma citocina major, libertada principalmente por macrófagos em resposta a estímulos (como lipopolissacarídeos ou outros estímulos ativadores de recetores toll-like)
• Outras células (e.g., células T, mastócitos, fibroblastos) também produzem TNF.

Funções gerais do fator de necrose tumoral

• Pró-inflamatório:
  • Ativação endotelial:
    • ↑ Moléculas de adesão endotelial (e.g., P-seletina, E-seletina)
    • ↑ Mediadores (outras citocinas, quimiocinas, eicosanóides)
    • ↑ Atividade pró-coagulante
  • Ativação de células imunes (como os leucócitos)
  • Resposta de fase aguda: mobilização de lípidos e proteínas e ↓ apetite (causando perda de peso e caquexia)
• Proliferação e diferenciação celular
• Apoptose
• Atividade antitumoral

Superfamília do Fator de Necrose Tumoral

Membros da superfamília

• 19 ligandos que interagem com 29 recetores; cada ligando tem capacidade de interagir com > 1 recetor
• As propriedades pró-inflamatórias estão predominantemente presentes nos ligandos.
• A maioria dos membros desempenha um papel protetor, mas também pode apresentar efeitos nocivos (associação a diversas doenças).

Membros importantes

• TNF:
  • Febre (pirogénico)
  • Antitumoral
  • Mediador de inflamação e sépsis
• Linfotoxina:
  • Mediador de inflamação
  • Resposta antiviral
  • Antitumoral
  • Controlo do desenvolvimento de órgãos linfóides secundários
• Ligando CD40 (CD40L):
  • Expresso em células T e interação com o CD40 em células B
  • ​​A interação CD40L-CD40 induz a proliferação de células B, recombinação da mudança de classe e hipermutação somática.
• Ligando Fas (FasL):
  • Expresso em células T citotóxicas
  • Interação FasL e Fas (um recetor de morte) → proteína associada ao Fas com domínio de morte (FADD, pela sigla em inglês)) → ativação da caspase 8 → apoptose

Efeitos do Fator de Necrose Tumoral

Indução

• O TNF é produzido por várias células (predominantemente macrófagos); os estímulos incluem:
  • Componentes microbianos (e.g., lipopolissacarídeos)
  • Células mortas
  • Complexos imunológicos
  • Antigénios/corpos estranhos
  • Lesão física
  • IL-1
• Começa inicialmente ligado à membrana (pró-TNF):
  • Depois, é expresso como uma proteína transmembranar
  • Requer a clivagem proteolítica pela enzima conversora de TNF-α (TACE, pela sigla em inglês) → libertação da forma solúvel de TNF

Recetores do fator de necrose tumoral

• As funções do TNF são mediadas por 2 tipos de recetores:
  • TNFR1:
    • Amplamente estudado
    • Mais prevalente
    • Expresso universalmente em praticamente todos os tipos de células
    • Contém o domínio de morte (DD, pela sigla em inglês) e é um membro da família de recetores de morte, com capacidade de induzir apoptose
  • TNFR2:
    • Maioritariamente restrito a células imunes e algumas células tumorais
    • Não apresenta o DD, mas contém o local de ligação do fator associado ao recetor do TNF (TRAF, pela sigla em inglês)
    • É possível que desempenhe um papel na sobrevivência e regeneração celular
• Os recetores desencadeiam vias de sinalização distintas, mas também interconectadas.

Efeitos

• TNF, via TNFR1:
  • Efeito inflamatório:
    • Algumas proteínas (domínio de morte associado ao recetor do TNF tipo 1 (TRADD, pela sigla em inglês), fator 2 associado ao recetor do TNF (TRAF2) e a proteína de interação com o recetor (RIP, pela sigla em inglês)) são recrutadas sequencialmente.
    • As vias pró-inflamatórias, como o fator nuclear kappa-B (NF-κB, pela sigla em inglês) e as vias da proteína quinase ativada por mitógenios (MAPK, pela sigla em inglês), são ativadas.
    • Ativação do NF-κB → transcrição de proteínas inflamatórias, sobrevivência e proliferação celular, indução de genes antiapoptóticos
  • Efeito apoptótico:
    • São recrutadas TRADD e FADD.
    • É desencadeada a ativação da caspase 8 → cascata proteolítica → apoptose
• TNF, via TNFR2:
  • O TRAF2 é recrutado → ativação de diferentes vias, como o NF-κB e a MAPK
  • Efeitos:
    • Regeneração, proliferação e sobrevivência de tecidos/células
    • Defesa do hospedeiro contra agentes patogénicos (inflamação)

Fator de Necrose Tumoral e Doenças

Doenças

• Com a ligação a 2 recetores diferentes, o TNF inicia vias de transdução de sinal que produzem diferentes respostas celulares, incluindo sobrevivência celular, diferenciação, proliferação e morte celular.
• A ativação inadequada ou não restrita da sinalização do TNF conduz a inflamação crónica → complicações patológicas, como doenças autoimunes
• A secreção alterada de TNF está associada a doenças como:
  • Artrite reumatóide
  • Doença inflamatória intestinal (doença de Crohn e colite ulcerosa)
  • Artrite psoriática
  • Psoríase
  • Uveíte não infeciosa

Terapêutica anti-fator de necrose tumoral

O fator de necrose tumoral apresenta múltiplos efeitos biológicos e, em certas condições (e.g., artrite reumatóide), foram observados níveis elevados de TNF. O mecanismo de inibição do TNF tem sido utilizado no tratamento de doenças inflamatórias.

Relevância Clínica

• Doença de Crohn (DC): doença crónica e recorrente que provoca inflamação transmural não contínua que pode envolver qualquer parte do trato GI. Geralmente são atingidos o íleo terminal e o cólon proximal. A doença de Crohn apresenta-se com diarreia intermitente não sanguinolenta e cólica abdominal. As manifestações extraintestinais podem incluir cálculos renais de oxalato de cálcio, cálculos biliares, eritema nodoso e artrite. O diagnóstico é estabelecido pela endoscopia com biópsia. O tratamento é realizado com corticosteróides, azatioprina, antibióticos e agentes anti-TNF (infliximab e adalimumab).
• Colite ulcerosa (CU): doença inflamatória idiopática que atinge a superfície mucosa do cólon. O reto está sempre envolvido na CU e a inflamação pode estender-se proximalmente pelo cólon. A colite ulcerativa provoca friabilidade difusa, erosões com hemorragia e perda de pregas, visíveis na endoscopia. Os indivíduos apresentam diarreia sanguinolenta, dor abdominal em cólica, tenesmo e urgência fecal. O diagnóstico é realizado por endoscopia com biópsia. O tratamento inclui mesalazina tópica, 6-mercaptopurina e agentes anti-TNF ou colectomia em casos graves.
• Psoríase: doença inflamatória comum da pele mediada por células T. A etiologia é desconhecida, mas é possível que esta patologia ocorra por interação entre fatores genéticos e ambientais. As placas são bem circunscritas, de cor salmão e apresentam escamas prateadas. Geralmente estas surgem no couro cabeludo e nas superfícies extensoras das extremidades. O diagnóstico é clínico. As opções de tratamento incluem corticosteróides tópicos, retinóides, inibidores da calcineurina, fármacos antirreumáticos modificadores da doença (DMARDs, pela sigla em inglês), agentes biológicos, como os anti-TNF, e fototerapia.
• Espondilite anquilosante: também conhecida como doença de Bechterew ou doença de Marie-Strümpell. A espondilite anquilosante é uma espondiloartropatia seronegativa caracterizada por inflamação crónica e indolente do esqueleto axial. A doença grave pode provocar fusão e rigidez da coluna. Esta patologia é mais frequentemente observada em homens jovens e está associada ao HLA-B27. Os indivíduos apresentam dor lombar progressiva (que melhora com a atividade), rigidez matinal e diminuição da amplitude de movimento da coluna. Também são observadas manifestações extra-articulares. O diagnóstico é baseado na história clínica, exame físico e imagem (sacroileíte e sindesmófitos em ponte). O tratamento inclui fisioterapia e AINEs. Os casos mais graves podem exigir inibidores do TNF ou cirurgia.
• Artrite reumatóide: poliartrite inflamatória simétrica. A artrite reumatóide é uma doença autoimune crónica e progressiva. A apresentação inclui edema das articulações, dor e rigidez matinal (geralmente nas mãos). A doença prolongada e grave pode causar deformidades irreversíveis das articulações. A inflamação sistémica pode condicionar manifestações extra-articulares, incluindo nódulos reumatóides, doença pulmonar intersticial, síndrome de Felty e pericardite. O diagnóstico é clínico e confirmado pela presença do fator reumatóide, anticorpos antipeptídeo citrulinado cíclico e achados imagiológicos característicos. O tratamento inclui fisioterapia, DMARDs a longo prazo e agentes biológicos, como os anti-TNF.
• Hidradenite supurativa (HS): doença crónica cutânea que ocorre por inflamação das glândulas sudoríparas apócrinas e folículos pilosos. Geralmente, a HS ocorre pela oclusão do componente folicular das unidades pilossebáceas (UPSs). Esta patologia caracteriza-se pela formação de abcessos, fístulas, lesões cutâneas com drenagem, quelóides e trajetos pilonidais. O diagnóstico da HS é maioritariamente clínico. O tratamento inclui mudanças no estilo de vida (perda de peso e cessação tabágica) e tratamento médico com antibióticos, retinóides e agentes anti-TNF. A doença resistente requer cirurgia.