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Factor de Necrosis Tumoral (TNF)

El factor de necrosis tumoral (TNF, por sus siglas en inglés) es una citoquina importante, liberada principalmente por macrófagos en respuesta a estímulos. Entre los factores estimulantes se incluye; la presencia de productos microbianos, células muertas y lesiones. Esta proteína pertenece a la superfamilia TNF, un grupo de ligandos y receptores que realizan funciones en la respuesta inflamatoria, la morfogénesis y la proliferación celular. El factor de necrosis tumoral interactúa con 2 receptores, que inician vías de transducción de señales que conducen a diferentes respuestas celulares (inflamación, supervivencia celular o apoptosis). La activación inapropiada o desenfrenada de la señalización de TNF produce inflamación crónica, como se observa en enfermedades autoinmunes (e.g., artritis reumatoide, psoriasis). El mecanismo de inhibición del TNF se ha utilizado en el tratamiento de estas enfermedades inflamatorias.

Última actualización: Jul 17, 2022

Responsabilidad editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Descripción General

Factor de necrosis tumoral (TNF)

  • Otros nombres: TNF-ɑ, caquectina
    • Originalmente, la proteína derivada de los macrófagos se denominó factor de necrosis tumoral y una segunda, relacionada, derivada de los linfocitos, se denominó linfotoxina.
    • Al estar unidas al mismo receptor y compartir similitudes en las secuencias de aminoácidos, estas proteínas se denominaban anteriormente:
      • TNF-α (para TNF)
      • TNF-β (para linfotoxina)
    • Estudios adicionales sobre las secuencias de proteínas ahora identifican múltiples miembros (ligandos y receptores) de la superfamilia TNF.
  • Citocina principal, liberada principalmente por los macrófagos en respuesta a estímulos (como los lipopolisacáridos u otros estímulos que activan los receptores de tipo toll)
  • Otras células (e.g., células T, mastocitos, fibroblastos) también producen TNF.

Funciones generales del factor de necrosis tumoral

  • Proinflamatorias:
    • Activación endotelial:
      • ↑ Moléculas de adhesión endotelial (e.g., P-selectina, E-selectina)
      • ↑ Mediadores (otras citocinas, quimiocinas, eicosanoides)
      • ↑ Actividad procoagulante
    • Activación de células inmunitarias (como los leucocitos)
    • Respuesta de fase aguda: movilización de lípidos y proteínas y ↓ apetito (que conduce a pérdida de peso y caquexia)
  • Proliferación y diferenciación celular
  • Apoptosis
  • Actividad antitumoral

Superfamilia del Factor de Necrosis Tumoral

Miembros de la superfamilia

  • 19 ligandos que interactúan con 29 receptores; cada ligando capaz de interactuar con > 1 receptor
  • Las propiedades proinflamatorias están predominantemente presentes en los ligandos.
  • La mayoría de los miembros tienen funciones protectoras, pero también tienen efectos nocivos (con vínculos con una variedad de enfermedades).

Miembros Notables

  • TNF:
    • Fiebre (pirógena)
    • Antitumoral
    • Mediador de inflamación y sepsis
  • Linfotoxina:
    • Mediador de la inflamación
    • Respuesta antiviral
    • Antitumoral
    • Control del desarrollo de órganos linfoides secundarios
  • Ligando CD40 (CD40L):
    • Expresado en células T e interactúa con el CD40 en células B
    • ​​CD40L–CD40 induce la proliferación de células B, la recombinación de cambio de clase y la hipermutación somática.
  • Ligando Fas (FasL):
    • Expresado en citotóxicos células T
    • Interacción de FasL y Fas (un receptor de muerte) → proteína asociada a Fas con dominio de muerte → activación de caspasa 8 → apoptosis

Efectos del Factor de Necrosis Tumoral

Inducción

  • TNF producido por varias células (predominantemente macrófagos); los estímulos incluyen:
    • Productos microbianos (e.g., lipopolisacárido)
    • Células muertas
    • Complejos inmunes
    • Antígenos/cuerpos extraños
    • Lesión física
    • Interlequina-1
  • Comienza inicialmente como unida a la membrana (pro-TNF):
    • Luego se expresa como una proteína transmembrana
    • Requiere escisión proteolítica por la enzima convertidora de TNF-α → liberación de la forma soluble de TNF

Receptores del factor de necrosis tumoral

  • Las funciones del TNF están mediadas por 2 tipos de receptores:
    • TNFR1:
      • Ampliamente estudiado
      • Más prevalente
      • Expresado universalmente en casi todos los tipos de células.
      • Contiene dominio de muerte y es miembro de la familia de receptores de muerte, con capacidad para inducir muerte por apoptosis
    • TNFR2:
      • Restringido principalmente a las células inmunitarias y algunas células tumorales.
      • No contiene dominio de muerte, pero tiene un sitio de unión al factor asociado al receptor de TNF
      • Se cree que tiene un papel en la supervivencia y regeneración celular.
  • Los receptores desencadenan vías de señalización distintas, pero también interconectadas.

Efectos

  • TNF, vía TNFR1:
    • Efecto inflamatorio:
      • Ciertas proteínas (dominio de muerte asociado al receptor de TNF tipo 1), factor 2 asociado al receptor de TNF (TRAF2) y proteína que interactúa con el receptor) se reclutan secuencialmente.
      • Se activan vías proinflamatorias como el factor nuclear kappa-B (NF-κB) y la proteína quinasa activada por mitógeno.
      • Activación de NF-κB → transcripción de proteínas inflamatorias, supervivencia y proliferación celular, inducción de genes antiapoptóticos
    • Efecto apoptótico:
      • Se recluta el dominio de muerte asociado al receptor de TNF tipo 1 y la proteína asociada a Fas con dominio de muerte.
      • Se desencadena la activación de la caspasa 8 → cascada proteolítica → apoptosis
  • TNF, vía TNFR2:
    • TRAF2 es reclutado → activación de diferentes vías, como NF-κB y proteína quinasa activada por mitógeno
    • Efectos:
      • Regeneración, proliferación y supervivencia de tejidos/células
      • Defensa del huésped contra patógenos (inflamación)
Tnf receptor (tnfr) pathway of signaling

Vía de señalización del receptor del factor de necrosis tumoral (TNFR, por sus siglas en inglés):
Complejo I (a la izquierda): Con la ligadura del TNF-α, el receptor del factor de necrosis tumoral recluta varias moléculas adaptadoras, lo que da lugar a la activación del factor nuclear kappa-B (NF-κB), que induce varios genes antiapoptóticos y señales de supervivencia. La proteína inhibidora FLICE (FLIP) y las proteínas inhibidoras de la apoptosis (IAP) modulan e inhiben la vía de la apoptosis. Complejo II (a la derecha): Sin ciertas proteínas adaptadoras (TRAF-2, RIP), el TNFR conduce al reclutamiento de la proteína asociada a Fas con dominio de muerte (FADD, por sus siglas en inglés). La caspasa-8 se activa y se libera en el citoplasma, activando las caspasas efectoras para inducir la apoptosis.

IκB: inhibidor de NF-κ

TRAF-2: factor asociado al receptor del TNF.

RIP: proteína que interactúa con el receptor

Imagen por Lecturio.

Factor de Necrosis Tumoral y Enfermedades

Enfermedades

  • Al unirse a 2 receptores diferentes, el TNF inicia vías de transducción de señales que producen diversas respuestas celulares, incluida la supervivencia celular, la diferenciación, la proliferación y la muerte celular.
  • La activación inapropiada o descontrolada de la señalización de TNF produce inflamación crónica → complicaciones patológicas como enfermedades autoinmunes
  • La secreción anormal de TNF se ha asociado con:
    • Artritis reumatoide
    • Enfermedad inflamatoria intestinal (enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa)
    • Artritis psoriásica
    • Psoriasis
    • Uveítis no infecciosa
Pathology of rheumatoid arthritis

Imagen que demuestra la patología de la artritis reumatoide:
Se muestran los cambios en el espacio articular.

Imagen por Lecturio.

Terapia antifactor de necrosis tumoral

El factor de necrosis tumoral tiene múltiples efectos biológicos y, en ciertas afecciones (e.g., artritis reumatoide), se han observado niveles elevados de TNF. El mecanismo de inhibición de TNF se ha utilizado en el tratamiento de enfermedades inflamatorias.

Tabla: Indicaciones para la terapia con factor de necrosis antitumoral
Terapia anti-TNF Mecanismo de acción Indicaciones
Infliximab Anticuerpo quimérico recombinante (que tiene una región variable murina y una región constante de IgG1 humana) que se une al TNF y evita la interacción con el receptor
  • Enfermedad de Crohn
  • Artritis reumatoide
  • Espondilitis anquilosante
  • Psoriasis en placas
  • Artritis psoriásica
  • Colitis ulcerosa
Etanercept Proteína de fusión que se une y neutraliza el TNF y la linfotoxina
  • Psoriasis en placas
  • Artritis idiopática juvenil poliarticular
  • Artritis psoriásica
  • Artritis reumatoide
Adalimumab Anticuerpo monoclonal IgG1 totalmente humanizado que bloquea la unión del TNF a los receptores
  • Espondilitis anquilosante
  • Enfermedad de Crohn
  • Hidradenitis supurativa
  • Artritis reumatoide juvenil idiopática
  • Artritis psoriásica
  • Artritis reumatoide
  • Colitis ulcerosa
  • Uveitis
Golimumab Anticuerpo monoclonal IgG1 completamente humanizado con alta afinidad y especificidad por TNF
  • Espondilitis anquilosante
  • Artritis psoriásica
  • Artritis reumatoide
  • Colitis ulcerosa
Certolizumab Anticuerpo monoclonal humanizado pegilado específico de TNF
  • Espondilitis anquilosante
  • Enfermedad de Crohn
  • Artritis psoriásica
  • Psoriasis en placas
  • Artritis reumatoide

Relevancia Clínica

  • Enfermedad de Crohn: afección crónica y recurrente que causa inflamación transmural parcheada que puede afectar cualquier parte del tracto gastrointestinal. El íleon terminal y el colon proximal suelen verse afectados. La enfermedad de Crohn se presenta con diarrea intermitente no sanguinolenta y dolor abdominal tipo cólico. Las manifestaciones extraintestinales pueden incluir cálculos renales de oxalato de calcio, cálculos biliares, eritema nodoso y artritis. El diagnóstico se establece mediante endoscopia con biopsia. El tratamiento es con corticoides, azatioprina, antibióticos y agentes anti-TNF (infliximab y adalimumab).
  • Colitis ulcerosa: condición inflamatoria idiopática que involucra la superficie mucosa del colon. El recto siempre está afectado en la colitis ulcerosa y la inflamación puede extenderse proximalmente a través del colon. La colitis ulcerosa causa friabilidad difusa, erosiones con sangrado y pérdida de las haustras, lo cual es visible en la endoscopia. Los individuos presentan diarrea sanguinolenta, dolor abdominal tipo cólico, tenesmo y urgencia defecatoria. El diagnóstico se establece mediante endoscopia con biopsia. El tratamiento incluye mesalamina tópica, 6-mercaptopurina y agentes anti-TNF o colectomía para los casos graves.
  • Psoriasis: afección cutánea inflamatoria común mediada por células T. Se desconoce la etiología, pero se cree que la psoriasis se debe a desencadenantes genéticos y ambientales. Las placas están bien delimitadas, son de color salmón y tienen escamas plateadas. Las placas suelen aparecer en el cuero cabelludo y las superficies extensoras de las extremidades. El diagnóstico es clínico. Las opciones de tratamiento incluyen corticosteroides tópicos, retinoides, inhibidores de la calcineurina, medicamentos antirreumáticos modificadores de la enfermedad, productos biológicos como agentes anti-TNF y fototerapia.
  • Espondilitis anquilosante: también conocida como enfermedad de Bechterew o enfermedad de Marie-Strümpell. La espondilitis anquilosante es una espondiloartropatía seronegativa caracterizada por una inflamación crónica e indolente del esqueleto axial. La enfermedad grave puede conducir a la fusión y rigidez de la columna vertebral. La afección se observa con mayor frecuencia en hombres jóvenes y se asocia con HLA-B27. Las personas presentarán dolor de espalda progresivo (que mejora con la actividad), rigidez matutina y disminución del rango de movimiento de la columna. También se observan manifestaciones extraarticulares. El diagnóstico se basa en los antecedentes, el examen físico y la imagenología (sacroileítis y sindesmofitos prominentes). El tratamiento implica fisioterapia y antiinflamatorios no esteroides (AINE). Los casos más graves pueden requerir inhibidores de TNF o cirugía.
  • Artritis reumatoide: poliartritis inflamatoria simétrica. La artritis reumatoide es un trastorno autoinmune crónico y progresivo. La presentación incluye inflamación de las articulaciones, dolor y rigidez matutina (a menudo en las manos). La enfermedad prolongada y grave puede conducir a deformidades articulares irreversibles. La inflamación sistémica puede dar lugar a manifestaciones extraarticulares, como nódulos reumatoides, enfermedad pulmonar intersticial, síndrome de Felty y pericarditis. El diagnóstico es clínico y se confirma por la presencia de factor reumatoideo, anticuerpos antipéptido cíclico citrulinado y hallazgos imagenológicos característicos El tratamiento implica fisioterapia, medicamentos antirreumáticos modificadores de la enfermedad a largo plazo y productos biológicos como los agentes anti-TNF.
  • Hidradenitis supurativa: condición crónica de la piel debido a la inflamación de las glándulas sudoríparas apocrinas y los folículos pilosos. La hidradenitis supurativa ocurre comúnmente debido a la oclusión del componente folicular de las unidades pilosebáceas. La hidradenitis supurativa se caracteriza por la formación de abscesos, fístulas, lesiones cutáneas supurativas, queloides y senos pilonidales. El diagnóstico de la hidradenitis supurativa es principalmente clínico. El tratamiento incluye cambios en el estilo de vida (pérdida de peso y cesación del hábito tabáquico) y tratamiento médico con antibióticos, retinoides y agentes anti-TNF. La enfermedad resistente requiere cirugía.

Referencias

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