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Fármacos Não Insulinotrópicos para a Diabetes

Os fármacos não insulinotrópicos são utilizados no tratamento da diabetes tipo 2 por diversas formas que não o aumento da secreção de insulina. Este grupo de fármacos inclui as biguanidas, as tiazolidinedionas, os inibidores da alfa-glicosidase, os inibidores da proteína de transporte de sódio-glicose 2 e os análogos da amilina. Existem vários mecanismos de ação que podem incluir o aumento da sensibilidade periférica à insulina, a diminuição da libertação de glucagon, a inibição da gliconeogénese, a diminuição da absorção de glicose e o aumento da saciedade. A metformina é o fármaco de eleição inicial; outros podem ser utilizados alternativamente como monoterapia ou como tratamento adjuvante. A maioria destes fármacos não está associada a hipoglicemia grave, exceto os análogos da amilina ou quando são utilizados em conjunto com outros agentes hipoglicemiantes.

Última atualização: Mar 20, 2022

Responsibilidade editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Descrição Geral

Diabetes mellitus tipo 2

  • Causada por:
    • Resistência periférica à insulina: os recetores celulares de insulina não respondem adequadamente à insulina
    • Disfunção das células beta: ↑ necessidade de insulina a longo prazo → secreção de insulina anómala
  • Resulta em hiperglicemia
  • A abordagem farmacológica pode ter como alvo a:
    • Secreção de insulina
    • Resistência à insulina
    • Secreção de glucagon
    • Gliconeogénese
    • Absorção de glicose

Classificação

Os fármacos hiperglicemiantes podem ser classificados com base no seu mecanismo de ação:

Fármacos insulinotrópicos: ↑ secreção de insulina

  • Sulfonilureias
  • Meglitinidas
  • Análogos do péptido-1 semelhante ao glucagon (GLP-1, pela sigla em inglês)
  • Inibidores da DPP-4

Fármacos não insulinotrópicos: não afetam a libertação de insulina

  • ↓ Resistência à insulina:
    • Biguanidas
    • Tiazolidinedionas (TZDs)
  • ↓ Absorção/reabsorção de glicose:
    • Inibidores da alfa-glicosidase
    • Inibidores da proteína de transporte de sódio-glicose 2 (SGLT2, pela sigla em inglês)
  • ↓ Esvaziamento gástrico e secreção de glucagon: análogos da amilina

Biguanidas

A metformina é o único fármaco disponível na classe das biguanidas.

Farmacodinâmica

  • O mecanismo de ação da metformina não é bem compreendido, mas parece ajudar no controlo da diabetes tipo 2 através de:
    • ↓ Gliconeogénese no:
      • Fígado
      • Rim
    • ↓ Absorção de glicose GI
    • ↓ Resistência à insulina
    • ↑ Captação de glicose pelo:
      • Músculo
      • Tecido adiposo
  • Efeito fisiológico:
    • Glicemia em jejum e pós-prandial
    • Estabilização ou redução do peso
    • LDL
    • HDL
Gráfico resumindo as ações da metformina

Gráfico com resumo das ações da metformina

Imagem por Lecturio.

Farmacocinética

  • Absorção: oral
  • Distribuição:
    • Concentração no:
      • Fígado
      • Rim
      • Trato GI
    • Ligação insignificante a proteínas
  • Excreção: renal (não metabolizada)

Indicações

  • Diabetes tipo 2:
    • Fármaco de eleição na maioria dos casos
    • Bem tolerado
    • Baixo custo
    • Sem risco de hipoglicemia com monoterapia
  • Síndrome de ovário poliquístico (já não é tratamento de 1.ª linha)

Efeitos adversos

  • Efeitos gastrointestinais (melhoria com a redução da dose ou descontinuação):
    • Sabor metálico
    • Diarreia
    • Anorexia
    • Náuseas e vómitos
  • Acidose lática:
    • Rara
    • Comum em indivíduos com doença renal e hepática concomitantes
    • Devido ao compromisso do metabolismo do ácido lático nos hepatócitos → libertação na corrente sanguínea
  • Défice de vitamina B12
    • Ocorre durante tratamento a longo prazo
    • Devido ↓ absorção GI de vitamina B12
    • Raramente resulta em anemia megaloblástica

Contraindicações

  • Doença renal grave
  • História de acidose lática
  • Disfunção hepática grave
  • Cetoacidose diabética
  • Evitar o uso:
    • Cirurgia
    • Agentes de contraste iodados
    • Estados de hipoperfusão
    • Consumo excessivo de álcool

Interações farmacológicas

Fármacos associados a aumento da toxicidade da metformina:

  • Etanol
  • Agentes de contraste iodados
  • Topiramato

Tiazolidinedionas

Fármacos da classe

  • Pioglitazona
  • Rosiglitazona

Farmacodinâmica

  • Função no:
    • Músculo
    • Tecido adiposo
  • Ligandos de recetores ativados por proliferador de peroxissoma (PPARs)
  • Ativação de PPARs → ↑ transcrição de genes envolvidos em:
    • Metabolismo de lípidos e glicose
    • Transdução de sinal da insulina
    • Diferenciação de adipócitos e outros tecidos
  • ↑ Sensibilidade à insulina → ↑ captação e utilização de glicose
Mecanismo de ação da tzd medicamentos não insulinotrópicos para diabetes

As tiazolidinedionas (TZDs) atuam nos adipócitos pela ligação ao recetor gama ativado por proliferador de peroxissoma (PPARG). O recetor gama ativado pelo proliferador de peroxissoma em associação com o recetor retinoide X (RXR) facilitam a transcrição de vários genes relacionados com a utilização e o metabolismo da glicose.

Imagem por Lecturio.

Farmacocinética

  • Absorção:
    • Boa absorção por via oral
    • Atraso no início de ação
  • Distribuição: ligação elevada a proteínas
  • Metabolismo:
    • Metabolismo hepático extenso
    • Sistema do citocromo P450
    • A pioglitazona apresenta metabolitos ativos.
  • Excreção:
    • Pioglitazona: principalmente nas fezes
    • Rosiglitazona: principalmente na urina

Indicações

As TZDs são utilizadas no tratamento de diabetes tipo 2:

  • Geralmente não são utilizadas como tratamento inicial
  • Mais frequentemente utilizadas como tratamento de 2.ª ou 3.ª linha
  • Podem ser combinadas com outros agentes
  • A pioglitazona é útil em indivíduos com esteato-hepatite não alcoólica (NASH, pela sigla em inglês) concomitante.

Efeitos adversos

  • Ganho de peso:
    • Proliferação de adipócitos
    • Retenção de fluidos
  • ↑ Risco de insuficiência cardíaca congestiva e eventos cardiovasculares (especialmente com a rosiglitazona)
  • Desmineralização e ↑ fragilidade ósseas (aumenta o risco de fraturas ósseas)
  • Hepatotoxicidade
  • Possível ↑ risco de cancro de bexiga (pioglitazona)

Contraindicações

  • Insuficiência cardíaca congestiva classe III ou IV
  • Insuficiência hepática
  • Gravidez
  • Diabetes tipo 1
  • Cancro da bexiga (ativo ou história anterior)
  • Edema macular

Interações farmacológicas

  • ↑ Efeito hipoglicemiante:
    • Outros fármacos antidiabéticos
    • Androgénios
    • Agentes antivíricos de ação direta
    • Antidepressivos
  • Retenção de fluidos:
    • Pregabalina
    • Insulina
  • ↑ Risco de eventos isquémicos:
    • Vasodilatadores
    • Insulina

Inibidores da Alfa-Glicosidase

Fármacos da classe

  • Acarbose
  • Miglitol

Farmacodinâmica

  • Alfa-glicosidases:
    • Enzimas intestinais da bordadura em escova
    • Conversão hidratos de carbono→ monossacarídeos
    • Apenas os monossacarídeos podem ser transportados do lúmen intestinal → corrente sanguínea
  • Inibição competitiva → ↓ digestão de hidratos de carbono no intestino delgado proximal → atraso para o intestino delgado distal
  • Resulta em absorção mais lenta de glicose → ↓ variação glicémica pós-prandial
Inibidores da alfa-glicosidase

Os inibidores da alfa-glicosidase inibem competitivamente as enzimas utilizadas na conversão de hidratos de carbono em monossacarídeos (como a glicose) no intestino delgado proximal. Este processo adia a digestão para o intestino delgado distal, atrasando a absorção de glicose e atenuando os picos de glicose sanguíneos pós-prandiais.

Imagem por Lecturio.

Farmacocinética

  • Absorção:
    • Acarbose: a maioria não é absorvida
    • Miglitol: completamente absorvido
  • Metabolismo:
    • Acarbose: degradada no intestino por bactérias e enzimas digestivas
    • Miglitol: nenhum
  • Excreção:
    • Acarbose: principalmente nas fezes
    • Miglitol: principalmente na urina

Indicações

Os inibidores da alfa-glicosidase são utilizados no tratamento da diabetes tipo 2 em:

  • Monoterapia (geralmente não como 1.ª linha)
  • Tratamento adjuvante

Efeitos adversos

  • Desconforto GI (devido à fermentação de hidratos de carbono não digeridos no cólon):
    • Flatulência
    • Distensão abdominal
    • Diarreia
    • Dor abdominal
  • ↑ Enzimas hepáticas

Contraindicações

  • Insuficiência renal
  • Insuficiência hepática
  • Distúrbios da motilidade GI
  • Predisposição para obstrução intestinal
  • Doença inflamatória intestinal

Inibidores da Proteína de Transporte de Sódio-Glicose 2 (SGLT2)

Fármacos da classe

  • Dapagliflozina
  • Empagliflozina
  • Canagliflozina
  • Ertugliflozina

Farmacodinâmica

  • SGLT2:
    • Localizada no túbulo proximal
    • Responsável pela reabsorção de glicose
  • Inibição da SGLT2 → ↓ reabsorção de glicose filtrada
  • Resultado: ↑ excreção urinária de glicose e ↓ nível de glicose no sangue
Sglt2 inhibitor mechanism of action

A proteína de transporte de sódio-glicose 2 (SGLT2) é expressa no túbulo proximal:
A proteína de transporte de sódio-glicose 2 é responsável pela reabsorção de cerca de 90% da glicose filtrada. A glicose é normalmente importada para a célula tubular renal proximal com um ião de sódio. Este ião é conduzido pelo efluxo de Na para fora da célula pela ATPase Na+/K+ (círculo verde). A glicose sai da célula para a corrente sanguínea através do transportador de glicose 2 (GLUT2).
A inibição de SGLT2 resulta no aumento da excreção renal de glicose, diminuindo assim os níveis de glicose no sangue.

Imagem por Lecturio.

Farmacocinética

  • Absorção: rápida absorção oral
  • Distribuição: ligado a proteínas
  • Metabolismo:
    • Hepático
    • Glicuronidação
    • Metabolismo mediado pelo citocromo P450 mínimo
  • Excreção: na urina e nas fezes

Indicações

Os inibidores da proteína de transporte de sódio-glicose 2 são utilizados no tratamento da diabetes tipo 2:

  • Tratamento adjuvante
  • Normalmente não são utilizados como tratamento inicial
  • Ajuda na perda de peso
  • Potencial benefício na morbimortalidade de indivíduos com comorbilidades cardiovasculares e renais

Efeitos adversos

  • Glicosúria → ↑ risco de infeções do trato geniturinário
  • A diurese osmótica leva a:
    • Poliúria
    • Hipovolemia
    • Hipotensão
    • Lesão renal aguda (LRA)
  • ↑ Risco de fraturas
  • ↑ Risco de cetoacidose diabética
  • Reações de hipersensibilidade
  • Amputações dos membros inferiores (especificamente com a canagliflozina)

Contraindicações

  • Insuficiência renal grave (menos eficaz)
  • Infeções do trato urinário frequentes
  • Diabetes tipo 1
  • Cetoacidose diabética

Análogos da Amilina

O pramlintide é o único fármaco da classe dos análogos da amilina.

Farmacodinâmica

  • A amilina é geralmente co-secretada com a insulina pelas células beta do pâncreas.
  • Existe défice desta secreção na diabetes tipo 1 e défice relativo na diabetes tipo 2.
  • Os análogos ajudam no controlo da glicose através de:
    • Atraso do esvaziamento gástrico e ↑ saciedade → ↓ ingestão alimentar
    • ↓ Secreção pós-prandial de glucagon
Efeitos da amilina

A função da amilina na regulação da glicose:
A amilina é um péptido que é normalmente libertado pelas células beta pancreáticas em conjunto com a insulina. Há um défice de amilina na diabetes, logo os análogos podem ser administrados para promover a saciedade, o atraso do esvaziamento gástrico e a diminuição da secreção inadequada de glucagon.

Imagem por Lecturio.

Farmacocinética

  • Absorção: administração sob injeção subcutânea (tem de ser injetada num local diferente da injeção de insulina)
  • Metabolismo:
    • Renal
    • Metabolito ativo
  • Excreção: na urina

Indicações

  • Utilizados na diabetes tipo 1 e 2
  • Os indivíduos devem estar sob utilização de insulina prandial.
  • Administração imediatamente antes das refeições

Efeitos adversos

  • Náuseas e vómitos
  • Anorexia
  • Hipoglicemia (geralmente na diabetes tipo 1)

Contraindicações

  • Gastroparésia
  • Desconhecimento de hipoglicemias
  • Hipersensibilidade a pramlintida

Interações farmacológicas

  • ↑ Efeito hipoglicemiante com outros fármacos antidiabéticos
  • Pode atrasar a absorção de fármacos orais

Comparação de Fármacos Antidiabéticos

A tabela seguinte compara os diferentes fármacos (não insulínicos) para o tratamento da diabetes mellitus tipo 2:

Tabela: Comparação de diferentes fármacos (não insulínicos) para a diabetes mellitus tipo 2
Fármaco Mecanismo Indicações Efeitos adversos
Sulfonilureias
  • Ação nos canais de K das células beta
  • ↑ Libertação de insulina
  • Tratamento adjuvante
  • Hiperglicemia grave (se contraindicação a outros fármacos)
  • Hipoglicemia
  • Aumento de peso
  • Reação do tipo dissulfiram
  • Hepatite
  • Anemia hemolítica
Meglitinidas
  • Tratamento adjuvante
  • Podem substituir as sulfonilureias em indivíduos com alergia
  • Hipoglicemia
  • Aumento de peso
  • Infeções do trato respiratório
Agonistas do GLP-1
  • Incretino-mimético
  • Ação nas células beta e alfa
  • ↑ Libertação de insulina
  • ↓ Libertação de glucagon
  • ↓ Esvaziamento gástrico e apetite
  • Tratamento adjuvante
  • Controlo do peso
  • Náuseas e vómitos
  • Diarreia
  • Pancreatite
  • Lesão renal
Inibidores da DPP-4
  • Inibição da degradação de GLP-1
  • ↑ Libertação de insulina
  • ↓ Libertação de glucagon
Tratamento adjuvante
  • Nasofaringite
  • Artralgias
  • Disfunção hepática
  • Pancreatite
  • Insuficinência cardíaca
Biguanidas
  • ↓ Resistência à insulina
  • ↓ Gliconeogénese
  • Fármaco de eleição
  • Pode ser usado em monoterapia
  • Sintomas gastrointestinais
  • Acidose lática
  • Défice de vitamina B12
Tiazolidinedionas
  • Ativação de PPARs
  • ↑ Transcrição de genes para o uso de lípidos e glicose
  • ↓ Resistência à insulina
  • Tratamento adjuvante
  • Pioglitazona: NASH concomitante
  • Ganho de peso/retenção de líquidos
  • Eventos cardiovasculares
  • Hepatotoxicidade
  • Osteoporose
Inibidores da alfa-glicosidase
  • Inibição da conversão de hidratos de carbono em monossacarídeos
  • Atraso da absorção de glicose
  • ↓ Variação de glicose pós-prandial
  • Podem ser utilizados em monoterapia (não 1.ª linha)
  • Tratamento adjuvante
  • Sintomas gastrointestinais
  • ↑ Testes de função hepática
Inibidores da SGLT2
  • Inibição da reabsorção de glicose no túbulo renal proximal
  • ↑ Excreção urinária de glicose
  • Tratamento adjuvante
  • Benefício cardiovascular e renal
  • Infeções geniturinárias
  • Cetoacidose diabética
  • Deleção de volume
Análogos da amilina
  • Atraso do esvaziamento gástrico
  • ↑ Saciedade
  • ↓ Secreção pós-prandial de glucagon
  • Uso na diabetes tipo 1 e 2
  • Utilizado em conjunto com insulina prandial
  • Náuseas
  • Hipoglicemia

Os efeitos dos fármacos para a diabetes no peso podem ser um fator na escolha do tratamento de um indivíduo:

  • Perda de peso:
    • Agonistas do GLP-1
    • Inibidores da SGLT2
  • Efeito neutro no peso:
    • Inibidores da α-glicosidase
    • Inibidores da DPP-4
  • Ganho de peso:
    • Insulina
    • Sulfonilureias
    • Tiazolidinedionas
    • Meglitinidas

Referências

  1. Nolte Kennedy, M.S. (2012). Pancreatic hormones & antidiabetic drugs. In: Katzung, B. G., Masters, S. B., & Trevor, A. J. (Eds.), Basic & Clinical Pharmacology, 12th ed. McGraw-Hill Education, pp. 743–765. https://pharmacomedicale.org/images/cnpm/CNPM_2016/katzung-pharmacology.pdf
  2. Wexler, D.J. (2021). Metformin in the treatment of adults with type 2 diabetes mellitus. UpToDate. Retrieved September 12, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/metformin-in-the-treatment-of-adults-with-type-2-diabetes-mellitus
  3. Inzucchi, S.E., Lupsa, B. (2020). Thiazolidinediones in the treatment of type 2 diabetes mellitus. (Ed.), UpToDate. Retrieved September 12, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/thiazolidinediones-in-the-treatment-of-type-2-diabetes-mellitus
  4. McCulloch, D. (2019). Alpha-glucosidase inhibitors and lipase inhibitors for treatment of diabetes mellitus. UpToDate. Retrieved September 12, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/alpha-glucosidase-inhibitors-and-lipase-inhibitors-for-treatment-of-diabetes-mellitus
  5. DeSantis, A. (2020). Sodium-glucose co-transporter 2 inhibitors for the treatment of hyperglycemia in type 2 diabetes mellitus. UpToDate. Retrieved September 12, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/sodium-glucose-co-transporter-2-inhibitors-for-the-treatment-of-hyperglycemia-in-type-2-diabetes-mellitus
  6. Dungan, K. (2021). Amylin analogs for the treatment of diabetes mellitus. UpToDate. Retrieved September 12, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/amylin-analogs-for-the-treatment-of-diabetes-mellitus
  7. Scheen, A.J. (2015). Pharmacokinetics, pharmacodynamics, and clinical use of SGLT2 inhibitors in patients with type 2 diabetes mellitus and chronic kidney disease. Clin Pharmacokinet 54:691–708. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25805666/

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