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Antidiabéticos No Insulinotrópicos

Los antidiabéticos no insulinotrópicos se utilizan para tratar la diabetes tipo 2 mediante mecanismos diferentes al aumento de la secreción de insulina. Este grupo de medicamentos incluye a biguanidas, tiazolidinedionas, inhibidores de la alfa-glucosidasa, inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa 2 y análogos de la amilina. Los mecanismos de acción varían, pero pueden incluir el aumento de la sensibilidad a la insulina periférica, la reducción de la liberación de glucagón, la inhibición de la gluconeogénesis, la disminución de la absorción de glucosa y el aumento de la saciedad. La metformina es el medicamento inicial de elección; otros pueden utilizarse como monoterapia alternativa o como terapia complementaria. La mayoría de estos medicamentos no están asociados con hipoglucemia severa, excepto los análogos de la amilina o cuando los medicamentos se utilizan junto con otros agentes hipoglucemiantes.

Última actualización: Abr 21, 2022

Responsabilidad editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Descripción General

Diabetes mellitus, tipo 2

  • Causada por:
    • Resistencia periférica a la insulina: los receptores de insulina de las células no responden adecuadamente a la insulina
    • Disfunción de las células beta: ↑ en la demanda de insulina a largo plazo → secreción defectuosa de insulina
  • Resulta en hiperglucemia
  • El tratamiento farmacológico puede dirigirse hacia:
    • Liberación de insulina
    • Resistencia a la insulina
    • Liberación de glucagón
    • Gluconeogénesis
    • Captación de glucosa

Clasificación

Los medicamentos hipoglucemiantes se pueden clasificar según su mecanismo de acción:

Medicamentos insulinotrópicos: ↑ secreción de insulina

  • Sulfonilureas
  • Meglitinidas
  • Análogos del péptido similar al glucagón-1
  • Inhibidores de la dipeptidil peptidasa-4

Medicamentos no insulinotrópicos: no afectan la liberación de insulina

  • ↓ Resistencia a la insulina:
    • Biguanidas
    • Tiazolidinedionas
  • ↓ Absorción/reabsorción de glucosa:
    • Inhibidores de la alfa-glucosidasa
    • Inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa 2
  • ↓ Vaciado gástrico y secreción de glucagón: análogos de la amilina

Biguanidas

La metformina es el único medicamento disponible en la clase de medicamentos de las biguanidas.

Farmacodinamia

  • El mecanismo de acción de la metformina no se comprende del todo, pero parece ayudar en el control de la diabetes tipo 2 al:
    • ↓ Gluconeogénesis en:
      • Hígado
      • Riñones
    • ↓ Absorción gastrointestinal de glucosa
    • ↓ Resistencia a la insulina
    • ↑ Captación de glucosa por:
      • Músculo
      • Tejido adiposo
  • Efecto fisiológico:
    • Glucosa en ayunas y postprandial
    • Estabilización o reducción de peso
    • Lipoproteína de baja densidad (LDL, por sus siglas en inglés)
    • Lipoproteína de alta densidad (HDL, por sus siglas en inglés)
Gráfico que resume las acciones de la metformina

Gráfico que resume las acciones de la metformina

Imagen por Lecturio.

Farmacocinética

  • Absorción: oral
  • Distribución:
    • Se concentra en:
      • Hígado
      • Riñones
      • Tracto gastrointestinal
    • Unión a proteínas insignificante
  • Excreción: por los riñones (sin metabolizar)

Indicaciones

  • Diabetes tipo 2:
    • Medicamento de elección para la mayoría de los casos
    • Bien tolerado
    • Bajo costo
    • Sin riesgo de hipoglucemia con la monoterapia
  • Síndrome de ovario poliquístico (ya no es el tratamiento de 1ra línea)

Efectos secundarios

  • Efectos gastrointestinales (mejoran con la reducción de las dosis o la suspensión del medicamento):
    • Sabor metálico
    • Diarrea
    • Anorexia
    • Náuseas y vómitos
  • Acidosis láctica:
    • Rara
    • Común en individuos con enfermedad renal y hepática concurrente
    • Debida al deterioro del metabolismo del ácido láctico en los hepatocitos → es liberado al torrente sanguíneo
  • Deficiencia de vitamina B12
    • Ocurre durante la terapia a largo plazo
    • Debido a la ↓ de la absorción gastrointestinal de vitamina B12
    • Rara vez resulta en anemia megaloblástica

Contraindicaciones

  • Enfermedad renal severa
  • Antecedentes de acidosis láctica
  • Disfunción hepática severa
  • Cetoacidosis diabética
  • Evitar su uso en:
    • Cirugía
    • Agentes de contraste yodados
    • Estados de hipoperfusión
    • Consumo excesivo de alcohol

Interacciones medicamentosas

Medicamentos asociados con una mayor toxicidad por metformina:

  • Etanol
  • Agentes de contraste yodados
  • Topiramato

Tiazolidinedionas

Medicamentos de esta clase

  • Pioglitazona
  • Rosiglitazona

Farmacodinamia

  • Trabajan en:
    • Músculo
    • Tejido adiposo
  • Ligandos de los receptores activados por proliferadores de peroxisomas
  • Activación de receptores activados por proliferadores de peroxisomas → ↑ transcripción de genes implicados en:
    • Metabolismo de lípidos y glucosa
    • Transducción de señales de la insulina
    • Diferenciación de adipocitos y otros tejidos
  • ↑ Sensibilidad a la insulina → ↑ captación y utilización de glucosa
Mecanismo de acción de tzd medicamentos para la diabetes no insulinotrópicos

Las tiazolidinedionas (TZD) funcionan en los adipocitos al unirse al receptor gamma activado por el proliferador de peroxisomas (PPARG, por sus siglas en inglés). El receptor gamma activado por el proliferador de peroxisomas se combina con el receptor X retinoide (RXR) para facilitar la transcripción de múltiples genes relacionados con la utilización y el metabolismo de la glucosa.

Imagen por Lecturio.

Farmacocinética

  • Absorción:
    • Buena absorción por vía oral
    • Inicio de acción retardado
  • Distribución: alta unión a proteínas
  • Metabolismo:
    • Metabolismo hepático extenso
    • Sistema de citocromo P450
    • La pioglitazona tiene metabolitos activos.
  • Excreción:
    • Pioglitazona: principalmente en las heces
    • Rosiglitazona: principalmente en la orina

Indicaciones

Las tiazolidinedionas se utilizan para el tratamiento de la diabetes tipo 2:

  • Generalmente, no se utilizan en la terapia inicial
  • Se utilizan con mayor frecuencia como terapia de 2da o 3ra línea
  • Se pueden combinar con otros agentes
  • La pioglitazona es útil en personas con esteatohepatitis no alcohólica concurrente.

Efectos secundarios

  • Aumento de peso:
    • Proliferación de adipocitos
    • Retención de líquidos
  • ↑ Riesgo de insuficiencia cardíaca congestiva y eventos cardiovasculares (especialmente con la rosiglitazona)
  • Desmineralización ósea y ↑ fragilidad (aumentando el riesgo de fracturas óseas)
  • Hepatotoxicidad
  • Posible ↑ riesgo de cáncer de vejiga (pioglitazona)

Contraindicaciones

  • Insuficiencia cardíaca congestiva clase III o IV
  • Insuficiencia hepática
  • Embarazo
  • Diabetes tipo 1
  • Cáncer de vejiga (antecedentes o activo)
  • Edema macular

Interacciones medicamentosas

  • ↑ Efecto hipoglucemiante:
    • Otros medicamentos antidiabéticos
    • Andrógenos
    • Agentes antivirales de acción directa
    • Antidepresivos
  • Retención de líquidos:
    • Pregabalina
    • Insulina
  • ↑ Riesgo de eventos isquémicos:
    • Vasodilatadores
    • Insulina

Inhibidores de la Alfa-Glucosidasa

Medicamentos de esta clase

  • Acarbosa
  • Miglitol

Farmacodinamia

  • Alfa glucosidasas:
    • Enzimas situadas en el borde en cepillo intestinal
    • Convierten carbohidratos → monosacáridos
    • Solo los monosacáridos pueden transportarse desde la luz intestinal → torrente sanguíneo
  • Inhibición competitiva → ↓ digestión de carbohidratos en el intestino delgado proximal → diferido al intestino delgado distal
  • Dan como resultado una absorción más lenta de la glucosa → ↓ excursión glucémica después de las comidas
Inhibidores de alfa-glucosidasa

Los inhibidores de la alfa-glucosidasa inhiben de manera competitiva las enzimas utilizadas para convertir los carbohidratos en monosacáridos (como la glucosa) en el intestino delgado proximal. Este proceso difiere la digestión al intestino delgado distal, lo que ralentiza la absorción de glucosa y reduce los picos postprandiales de glucosa en sangre.

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Farmacocinética

  • Absorción:
    • Acarbosa: gran parte no es absorbida
    • Miglitol: completamente absorbido
  • Metabolismo:
    • Acarbosa: degradada en el intestino por bacterias y enzimas digestivas
    • Miglitol: ninguno
  • Excreción:
    • Acarbosa: principalmente en las heces
    • Miglitol: principalmente en la orina

Indicaciones

Los inhibidores de la alfa-glucosidasa se utilizan para tratar la diabetes tipo 2 como:

  • Monoterapia (generalmente no de 1ra línea)
  • Terapia complementaria

Efectos secundarios

  • Malestares gastrointestinales (debido a la fermentación de carbohidratos no digeridos en el colon):
    • Flatulencia
    • Distensión
    • Diarrea
    • Dolor abdominal
  • ↑ Enzimas hepáticas

Contraindicaciones

  • Insuficiencia renal
  • Deterioro hepático
  • Trastornos de la motilidad gastrointestinal
  • Predisposición a obstrucción intestinal
  • Enfermedad inflamatoria intestinal

Inhibidores del Cotransportador de Sodio-Glucosa 2

Medicamentos de esta clase

  • Dapagliflozina
  • Empagliflozina
  • Canagliflozina
  • Ertugliflozina

Farmacodinamia

  • Cotransportador de sodio-glucosa 2:
    • Situado en el túbulo proximal
    • Responsable de la reabsorción de glucosa
  • Inhibición del cotransportador de sodio-glucosa 2 → ↓ reabsorción de glucosa filtrada
  • Resultado: ↑ excreción urinaria de glucosa y ↓ nivel de glucosa en sangre
Sglt2 inhibitor mechanism of action

El cotransportador de sodio-glucosa 2 (SGLT2, por sus siglas en inglés) se expresa en el túbulo proximal:
El cotransportador de sodio-glucosa 2 es responsable de la reabsorción de aproximadamente el 90% de la glucosa filtrada. La glucosa normalmente se importa a la célula tubular renal proximal con un ion de sodio. Este ion es impulsado por el eflujo de Na fuera de la célula por la Na+/K+-ATPasa (círculo verde). La glucosa sale de la célula al torrente sanguíneo a través del transportador de glucosa 2 (GLUT2, por sus siglas en inglés).
La inhibición de SGLT2 da como resultado un aumento de la excreción renal de glucosa, lo que reduce los niveles de glucosa en sangre.

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Farmacocinética

  • Absorción: rápida absorción oral
  • Distribución: unión a proteínas
  • Metabolismo:
    • Hepático
    • Glucuronidación
    • Metabolismo mínimo mediado por el citocromo P450
  • Excreción: en orina y heces

Indicaciones

Los inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa 2 se utilizan para el tratamiento de la diabetes tipo 2:

  • Terapia complementaria
  • Normalmente, no se utilizan como terapia inicial
  • Ayudan con la pérdida de peso
  • Beneficio potencial de morbilidad y mortalidad para personas con comorbilidades cardiovasculares y renales

Efectos secundarios

  • Glucosuria → ↑ riesgo de infecciones del tracto genitourinario
  • La diuresis osmótica conduce a:
    • Poliuria
    • Hipovolemia
    • Hipotensión
    • Injuria renal aguda
  • ↑ Riesgo de fracturas
  • ↑ Riesgo de cetoacidosis diabética
  • Reacciones de hipersensibilidad
  • Amputaciones de miembros inferiores (específicamente canaglifozina)

Contraindicaciones

  • Deterioro renal grave (menos eficaz)
  • Infecciones frecuentes del tracto urinario
  • Diabetes tipo 1
  • Cetoacidosis diabética

Análogos de la Amilina

El pramlintida es el único medicamento en la clase de análogos de la amilina.

Farmacodinamia

  • Generalmente, la amilina es cosecretada con insulina por las células beta del páncreas.
  • Esta secreción es deficiente en la diabetes tipo 1 y relativamente deficiente en la diabetes tipo 2.
  • Los análogos ayudan con el control de la glucosa al:
    • Retrasar el vaciamiento gástrico y ↑ saciedad → ↓ ingesta de alimentos
    • ↓ Secreción postprandial de glucagón
Efectos de amilina

La función de la amilina en la regulación de la glucosa:
La amilina es un péptido que normalmente liberan las células beta pancreáticas junto con la insulina. Existe una deficiencia de amilina en la diabetes, por lo que se pueden administrar análogos para promover la saciedad, retrasar el vaciamiento gástrico y disminuir la secreción inadecuada de glucagón.

Imagen por Lecturio.

Farmacocinética

  • Absorción: administrado como inyección subcutánea (debe inyectarse en un sitio diferente al utilizado para la inyección de insulina)
  • Metabolismo:
    • Renal
    • Metabolito activo
  • Excreción: en la orina

Indicaciones

  • Se utilizan en la diabetes tipo 1 y 2
  • Las personas deben recibir insulina prandial.
  • Administrados inmediatamente antes de las comidas

Efectos secundarios

  • Náuseas y vómitos
  • Anorexia
  • Hipoglucemia (generalmente en la diabetes tipo 1)

Contraindicaciones

  • Gastroparesia
  • Desconocimiento de hipoglucemia
  • Hipersensibilidad a la pramlintide

Interacciones medicamentosas

  • ↑ Efecto hipoglucemiante con otros medicamentos antidiabéticos
  • Pueden retrasar la absorción de otros medicamentos orales

Comparación de Medicamentos Antidiabéticos

La siguiente tabla compara los diferentes medicamentos para la diabetes mellitus tipo 2 (no insulínicos):

Tabla: Comparación de los diferentes medicamentos para la diabetes mellitus tipo 2 (no insulínicos)
Medicamento Mecanismo Indicaciones Efectos secundarios
Sulfonilureas
  • Actúan sobre los canales de K de las células beta
  • ↑ Liberación de insulina
  • Terapia complementaria
  • Hiperglucemia severa (si hay contraindicaciones a otros agentes)
  • Hipoglucemia
  • Aumento de peso
  • Reacción tipo disulfiram
  • Hepatitis
  • Anemia hemolítica
Meglitinidas
  • Terapia complementaria
  • Pueden reemplazar a las sulfonilureas en personas alérgicas
  • Hipoglucemia
  • Aumento de peso
  • Infecciones del tracto respiratorio
Agonistas del péptido similar al glucagón-1
  • Miméticos de la incretina
  • Actúan sobre las células beta y alfa
  • ↑ Liberación de insulina
  • ↓ Liberación de glucagón
  • ↓ Vaciado gástrico y apetito
  • Terapia complementaria
  • Control de peso
  • Náuseas y vómitos
  • Diarrea
  • Pancreatitis
  • Injuria renal
Inhibidores de la dipeptidil peptidasa-4
  • Previenen la descomposición del péptido similar al glucagón-1
  • ↑ Liberación de insulina
  • ↓ Liberación de glucagón
Terapia complementaria
  • Nasofaringitis
  • Artralgia
  • Disfunción hepática
  • Pancreatitis
  • Insuficiencia cardíaca
Biguanidas
  • ↓ Resistencia a la insulina
  • ↓ Gluconeogénesis
  • Medicamento de elección
  • Pueden utilizarse como monoterapia
  • Síntomas gastrointestinales
  • Acidosis láctica
  • Deficiencia de vitamina B 12
Tiazolidinedionas
  • Activación del receptor activado por el proliferador de peroxisomas
  • ↑ Transcripción de genes para la utilización de lípidos y glucosa
  • ↓ Resistencia a la insulina
  • Terapia complementaria
  • Pioglitazona: esteatohepatitis no alcohólica concurrente
  • Aumento de peso/retención de líquidos
  • Eventos cardiovasculares
  • Hepatotoxicidad
  • Osteoporosis
Inhibidores de alfa-glucosidasa
  • Inhiben la conversión de carbohidratos a monosacáridos
  • Absorción lenta de glucosa
  • ↓ Excursión de glucosa postprandial
  • Se pueden utilizar como monoterapia (no como 1ra línea)
  • Terapia complementaria
  • Síntomas gastrointestinales
  • ↑ Pruebas de función hepática
Inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa 2
  • Inhiben la reabsorción de glucosa en el túbulo renal proximal
  • ↑ Excreción urinaria de glucosa
  • Terapia complementaria
  • Beneficio cardiovascular y renal
  • Infecciones genitourinarias
  • Cetoacidosis diabética
  • Depleción de volumen
Análogos de la amilina
  • Enlentecimiento del vaciado gástrico
  • ↑ Saciedad
  • ↓ Secreción postprandial de glucagón
  • Se utilizan en la diabetes tipo 1 y 2
  • Se deben utilizar junto con insulina prandial
  • Náuseas
  • Hipoglucemia

Los efectos de los medicamentos para la diabetes sobre el peso pueden ser un factor importante en la elección de la terapia:

  • Pérdida de peso:
    • Miméticos del péptido similar al glucagón-1
    • Inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa 2
  • Peso neutro:
    • Inhibidores de la α-glucosidasa
    • Inhibidores de la dipeptidil peptidasa-4
  • Aumento de peso:
    • Insulina
    • Sulfonilureas
    • Tiazolidinedionas
    • Meglitinidas

Referencias

  1. Nolte Kennedy, M.S. (2012). Pancreatic hormones & antidiabetic drugs. In: Katzung, B. G., Masters, S. B., & Trevor, A. J. (Eds.), Basic & Clinical Pharmacology, 12th ed. McGraw-Hill Education, pp. 743–765. https://pharmacomedicale.org/images/cnpm/CNPM_2016/katzung-pharmacology.pdf
  2. Wexler, D.J. (2021). Metformin in the treatment of adults with type 2 diabetes mellitus. UpToDate. Retrieved September 12, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/metformin-in-the-treatment-of-adults-with-type-2-diabetes-mellitus
  3. Inzucchi, S.E., Lupsa, B. (2020). Thiazolidinediones in the treatment of type 2 diabetes mellitus. (Ed.), UpToDate. Retrieved September 12, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/thiazolidinediones-in-the-treatment-of-type-2-diabetes-mellitus
  4. McCulloch, D. (2019). Alpha-glucosidase inhibitors and lipase inhibitors for treatment of diabetes mellitus. UpToDate. Retrieved September 12, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/alpha-glucosidase-inhibitors-and-lipase-inhibitors-for-treatment-of-diabetes-mellitus
  5. DeSantis, A. (2020). Sodium-glucose co-transporter 2 inhibitors for the treatment of hyperglycemia in type 2 diabetes mellitus. UpToDate. Retrieved September 12, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/sodium-glucose-co-transporter-2-inhibitors-for-the-treatment-of-hyperglycemia-in-type-2-diabetes-mellitus
  6. Dungan, K. (2021). Amylin analogs for the treatment of diabetes mellitus. UpToDate. Retrieved September 12, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/amylin-analogs-for-the-treatment-of-diabetes-mellitus
  7. Scheen, A.J. (2015). Pharmacokinetics, pharmacodynamics, and clinical use of SGLT2 inhibitors in patients with type 2 diabetes mellitus and chronic kidney disease. Clin Pharmacokinet 54:691–708. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25805666/

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