Antidiabéticos No Insulinotrópicos

Los antidiabéticos no insulinotrópicos se utilizan para tratar la diabetes tipo 2 mediante mecanismos diferentes al aumento de la secreción de insulina. Este grupo de medicamentos incluye a biguanidas, tiazolidinedionas, inhibidores de la alfa-glucosidasa, inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa 2 y análogos de la amilina. Los mecanismos de acción varían, pero pueden incluir el aumento de la sensibilidad a la insulina periférica, la reducción de la liberación de glucagón, la inhibición de la gluconeogénesis, la disminución de la absorción de glucosa y el aumento de la saciedad. La metformina es el medicamento inicial de elección; otros pueden utilizarse como monoterapia alternativa o como terapia complementaria. La mayoría de estos medicamentos no están asociados con hipoglucemia severa, excepto los análogos de la amilina o cuando los medicamentos se utilizan junto con otros agentes hipoglucemiantes.

Última actualización: Jul 22, 2023

Responsabilidad editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Contenido

Descripción General

Biguanidas

Tiazolidinedionas

Inhibidores de la Alfa-Glucosidasa

Inhibidores del Cotransportador de Sodio-Glucosa 2

Análogos de la Amilina

Comparación de Medicamentos Antidiabéticos

Referencias

Descripción General

Diabetes mellitus, tipo 2

Causada por:
- Resistencia periférica a la insulina: los receptores de insulina de las células no responden adecuadamente a la insulina
- Disfunción de las células beta: ↑ en la demanda de insulina a largo plazo → secreción defectuosa de insulina
Resulta en hiperglucemia
El tratamiento farmacológico puede dirigirse hacia:
- Liberación de insulina
- Resistencia a la insulina
- Liberación de glucagón
- Gluconeogénesis
- Captación de glucosa

Clasificación

Los medicamentos hipoglucemiantes se pueden clasificar según su mecanismo de acción:

Medicamentos insulinotrópicos: ↑ secreción de insulina

Sulfonilureas
Meglitinidas
Análogos del péptido similar al glucagón-1
Inhibidores de la dipeptidil peptidasa-4

Medicamentos no insulinotrópicos: no afectan la liberación de insulina

↓ Resistencia a la insulina:
- Biguanidas
- Tiazolidinedionas
↓ Absorción/reabsorción de glucosa:
- Inhibidores de la alfa-glucosidasa
- Inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa 2
↓ Vaciado gástrico y secreción de glucagón: análogos de la amilina

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Non-insulin Diabetes Mellitus Medications with Case

Biguanidas

La metformina es el único medicamento disponible en la clase de medicamentos de las biguanidas.

Farmacodinamia

El mecanismo de acción de la metformina no se comprende del todo, pero parece ayudar en el control de la diabetes tipo 2 al:
- ↓ Gluconeogénesis en:
  - Hígado
  - Riñones
- ↓ Absorción gastrointestinal de glucosa
- ↓ Resistencia a la insulina
- ↑ Captación de glucosa por:
  - Músculo
  - Tejido adiposo
Efecto fisiológico:
- ↓ Glucosa en ayunas y postprandial
- Estabilización o reducción de peso
- ↓ Lipoproteína de baja densidad (LDL, por sus siglas en inglés)
- ↑ Lipoproteína de alta densidad (HDL, por sus siglas en inglés)

Gráfico que resume las acciones de la metformina
Imagen por Lecturio.

Farmacocinética

Absorción: oral
Distribución:
- Se concentra en:
  - Hígado
  - Riñones
  - Tracto gastrointestinal
- Unión a proteínas insignificante
Excreción: por los riñones (sin metabolizar)

Indicaciones

Diabetes tipo 2:
- Medicamento de elección para la mayoría de los casos
- Bien tolerado
- Bajo costo
- Sin riesgo de hipoglucemia con la monoterapia
Síndrome de ovario poliquístico (ya no es el tratamiento de 1ra línea)

Efectos secundarios

Efectos gastrointestinales (mejoran con la reducción de las dosis o la suspensión del medicamento):
- Sabor metálico
- Diarrea
- Anorexia
- Náuseas y vómitos
Acidosis láctica:
- Rara
- Común en individuos con enfermedad renal y hepática concurrente
- Debida al deterioro del metabolismo del ácido láctico en los hepatocitos → es liberado al torrente sanguíneo
Deficiencia de vitamina B₁₂
- Ocurre durante la terapia a largo plazo
- Debido a la ↓ de la absorción gastrointestinal de vitamina B₁₂
- Rara vez resulta en anemia megaloblástica

Contraindicaciones

Enfermedad renal severa
Antecedentes de acidosis láctica
Disfunción hepática severa
Cetoacidosis diabética
Evitar su uso en:
- Cirugía
- Agentes de contraste yodados
- Estados de hipoperfusión
- Consumo excesivo de alcohol

Interacciones medicamentosas

Medicamentos asociados con una mayor toxicidad por metformina:

Etanol
Agentes de contraste yodados
Topiramato

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Secretagogues and Biguanides – Diabetes Medications

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Metformin, Alpha Glucosidase Inhibitors and Thiazolidinediones — Diabetes Medications

Tiazolidinedionas

Medicamentos de esta clase

Pioglitazona
Rosiglitazona

Farmacodinamia

Trabajan en:
- Músculo
- Tejido adiposo
Ligandos de los receptores activados por proliferadores de peroxisomas
Activación de receptores activados por proliferadores de peroxisomas → ↑ transcripción de genes implicados en:
- Metabolismo de lípidos y glucosa
- Transducción de señales de la insulina
- Diferenciación de adipocitos y otros tejidos
↑ Sensibilidad a la insulina → ↑ captación y utilización de glucosa

Mecanismo de acción de tzd medicamentos para la diabetes no insulinotrópicos — Las tiazolidinedionas (TZD) funcionan en los adipocitos al unirse al receptor gamma activado por el proliferador de peroxisomas (PPARG, por sus siglas en inglés). El receptor gamma activado por el proliferador de peroxisomas se combina con el receptor X retinoide (RXR) para facilitar la transcripción de múltiples genes relacionados con la utilización y el metabolismo de la glucosa.
Imagen por Lecturio.

Farmacocinética

Absorción:
- Buena absorción por vía oral
- Inicio de acción retardado
Distribución: alta unión a proteínas
Metabolismo:
- Metabolismo hepático extenso
- Sistema de citocromo P450
- La pioglitazona tiene metabolitos activos.
Excreción:
- Pioglitazona: principalmente en las heces
- Rosiglitazona: principalmente en la orina

Indicaciones

Las tiazolidinedionas se utilizan para el tratamiento de la diabetes tipo 2:

Generalmente, no se utilizan en la terapia inicial
Se utilizan con mayor frecuencia como terapia de 2da o 3ra línea
Se pueden combinar con otros agentes
La pioglitazona es útil en personas con esteatohepatitis no alcohólica concurrente.

Efectos secundarios

Aumento de peso:
- Proliferación de adipocitos
- Retención de líquidos
↑ Riesgo de insuficiencia cardíaca congestiva y eventos cardiovasculares (especialmente con la rosiglitazona)
Desmineralización ósea y ↑ fragilidad (aumentando el riesgo de fracturas óseas)
Hepatotoxicidad
Posible ↑ riesgo de cáncer de vejiga (pioglitazona)

Contraindicaciones

Insuficiencia cardíaca congestiva clase III o IV
Insuficiencia hepática
Embarazo
Diabetes tipo 1
Cáncer de vejiga (antecedentes o activo)
Edema macular

Interacciones medicamentosas

↑ Efecto hipoglucemiante:
- Otros medicamentos antidiabéticos
- Andrógenos
- Agentes antivirales de acción directa
- Antidepresivos
Retención de líquidos:
- Pregabalina
- Insulina
↑ Riesgo de eventos isquémicos:
- Vasodilatadores
- Insulina

Inhibidores de la Alfa-Glucosidasa

Medicamentos de esta clase

Acarbosa
Miglitol

Farmacodinamia

Alfa glucosidasas:
- Enzimas situadas en el borde en cepillo intestinal
- Convierten carbohidratos → monosacáridos
- Solo los monosacáridos pueden transportarse desde la luz intestinal → torrente sanguíneo
Inhibición competitiva → ↓ digestión de carbohidratos en el intestino delgado proximal → diferido al intestino delgado distal
Dan como resultado una absorción más lenta de la glucosa → ↓ excursión glucémica después de las comidas

Inhibidores de alfa-glucosidasa — Los inhibidores de la alfa-glucosidasa inhiben de manera competitiva las enzimas utilizadas para convertir los carbohidratos en monosacáridos (como la glucosa) en el intestino delgado proximal. Este proceso difiere la digestión al intestino delgado distal, lo que ralentiza la absorción de glucosa y reduce los picos postprandiales de glucosa en sangre.
Imagen por Lecturio.

Farmacocinética

Absorción:
- Acarbosa: gran parte no es absorbida
- Miglitol: completamente absorbido
Metabolismo:
- Acarbosa: degradada en el intestino por bacterias y enzimas digestivas
- Miglitol: ninguno
Excreción:
- Acarbosa: principalmente en las heces
- Miglitol: principalmente en la orina

Indicaciones

Los inhibidores de la alfa-glucosidasa se utilizan para tratar la diabetes tipo 2 como:

Monoterapia (generalmente no de 1ra línea)
Terapia complementaria

Efectos secundarios

Malestares gastrointestinales (debido a la fermentación de carbohidratos no digeridos en el colon):
- Flatulencia
- Distensión
- Diarrea
- Dolor abdominal
↑ Enzimas hepáticas

Contraindicaciones

Insuficiencia renal
Deterioro hepático
Trastornos de la motilidad gastrointestinal
Predisposición a obstrucción intestinal
Enfermedad inflamatoria intestinal

Inhibidores del Cotransportador de Sodio-Glucosa 2

Medicamentos de esta clase

Dapagliflozina
Empagliflozina
Canagliflozina
Ertugliflozina

Farmacodinamia

Cotransportador de sodio-glucosa 2:
- Situado en el túbulo proximal
- Responsable de la reabsorción de glucosa
Inhibición del cotransportador de sodio-glucosa 2 → ↓ reabsorción de glucosa filtrada
Resultado: ↑ excreción urinaria de glucosa y ↓ nivel de glucosa en sangre

Sglt2 inhibitor mechanism of action — El cotransportador de sodio-glucosa 2 (SGLT2, por sus siglas en inglés) se expresa en el túbulo proximal:
El cotransportador de sodio-glucosa 2 es responsable de la reabsorción de aproximadamente el 90% de la glucosa filtrada. La glucosa normalmente se importa a la célula tubular renal proximal con un ion de sodio. Este ion es impulsado por el eflujo de Na fuera de la célula por la Na+/K+-ATPasa (círculo verde). La glucosa sale de la célula al torrente sanguíneo a través del transportador de glucosa 2 (GLUT2, por sus siglas en inglés).
La inhibición de SGLT2 da como resultado un aumento de la excreción renal de glucosa, lo que reduce los niveles de glucosa en sangre.
Imagen por Lecturio.

Farmacocinética

Absorción: rápida absorción oral
Distribución: unión a proteínas
Metabolismo:
- Hepático
- Glucuronidación
- Metabolismo mínimo mediado por el citocromo P450
Excreción: en orina y heces

Indicaciones

Los inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa 2 se utilizan para el tratamiento de la diabetes tipo 2:

Terapia complementaria
Normalmente, no se utilizan como terapia inicial
Ayudan con la pérdida de peso
Beneficio potencial de morbilidad y mortalidad para personas con comorbilidades cardiovasculares y renales

Indicaciones adicionales:

Enfermedad renal crónica con proteinuria → ralentiza el deterioro de la función renal y reduce la proteinuria.
Insuficiencia cardiaca → reduce la mortalidad y las hospitalizaciones.

Efectos secundarios

Glucosuria → ↑ riesgo de infecciones del tracto genitourinario
La diuresis osmótica conduce a:
- Poliuria
- Hipovolemia
- Hipotensión
- Injuria renal aguda
↑ Riesgo de fracturas
↑ Riesgo de cetoacidosis diabética
Reacciones de hipersensibilidad
Amputaciones de miembros inferiores (específicamente canaglifozina)

Contraindicaciones

Deterioro renal grave (menos eficaz)
Infecciones frecuentes del tracto urinario
Diabetes tipo 1
Cetoacidosis diabética

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SGLT2 Inhibitors – Diabetes Medications

Análogos de la Amilina

El pramlintida es el único medicamento en la clase de análogos de la amilina.

Farmacodinamia

Generalmente, la amilina es cosecretada con insulina por las células beta del páncreas.
Esta secreción es deficiente en la diabetes tipo 1 y relativamente deficiente en la diabetes tipo 2.
Los análogos ayudan con el control de la glucosa al:
- Retrasar el vaciamiento gástrico y ↑ saciedad → ↓ ingesta de alimentos
- ↓ Secreción postprandial de glucagón

Efectos de amilina — La función de la amilina en la regulación de la glucosa:
La amilina es un péptido que normalmente liberan las células beta pancreáticas junto con la insulina. Existe una deficiencia de amilina en la diabetes, por lo que se pueden administrar análogos para promover la saciedad, retrasar el vaciamiento gástrico y disminuir la secreción inadecuada de glucagón.
Imagen por Lecturio.

Farmacocinética

Absorción: administrado como inyección subcutánea (debe inyectarse en un sitio diferente al utilizado para la inyección de insulina)
Metabolismo:
- Renal
- Metabolito activo
Excreción: en la orina

Indicaciones

Se utilizan en la diabetes tipo 1 y 2
Las personas deben recibir insulina prandial.
Administrados inmediatamente antes de las comidas

Efectos secundarios

Náuseas y vómitos
Anorexia
Hipoglucemia (generalmente en la diabetes tipo 1)

Contraindicaciones

Gastroparesia
Desconocimiento de hipoglucemia
Hipersensibilidad a la pramlintide

Interacciones medicamentosas

↑ Efecto hipoglucemiante con otros medicamentos antidiabéticos
Pueden retrasar la absorción de otros medicamentos orales

Comparación de Medicamentos Antidiabéticos

La siguiente tabla compara los diferentes medicamentos para la diabetes mellitus tipo 2 (no insulínicos):

**Tabla: Comparación de los diferentes medicamentos para la diabetes mellitus tipo 2 (no insulínicos)**
Medicamento	Mecanismo	Indicaciones	Efectos secundarios
Sulfonilureas	Actúan sobre los canales de K de las células beta ↑ Liberación de insulina	Terapia complementaria Hiperglucemia severa (si hay contraindicaciones a otros agentes)	Hipoglucemia Aumento de peso Reacción tipo disulfiram Hepatitis Anemia hemolítica
Meglitinidas		Terapia complementaria Pueden reemplazar a las sulfonilureas en personas alérgicas	Hipoglucemia Aumento de peso Infecciones del tracto respiratorio
Agonistas del péptido similar al glucagón-1	Miméticos de la incretina Actúan sobre las células beta y alfa ↑ Liberación de insulina ↓ Liberación de glucagón ↓ Vaciado gástrico y apetito	Terapia complementaria Control de peso	Náuseas y vómitos Diarrea Pancreatitis Injuria renal
Inhibidores de la dipeptidil peptidasa-4	Previenen la descomposición del péptido similar al glucagón-1 ↑ Liberación de insulina ↓ Liberación de glucagón	Terapia complementaria	Nasofaringitis Artralgia Disfunción hepática Pancreatitis Insuficiencia cardíaca
Biguanidas	↓ Resistencia a la insulina ↓ Gluconeogénesis	Medicamento de elección Pueden utilizarse como monoterapia	Síntomas gastrointestinales Acidosis láctica Deficiencia de vitamina B ₁₂
Tiazolidinedionas	Activación del receptor activado por el proliferador de peroxisomas ↑ Transcripción de genes para la utilización de lípidos y glucosa ↓ Resistencia a la insulina	Terapia complementaria Pioglitazona: esteatohepatitis no alcohólica concurrente	Aumento de peso/retención de líquidos Eventos cardiovasculares Hepatotoxicidad Osteoporosis
Inhibidores de alfa-glucosidasa	Inhiben la conversión de carbohidratos a monosacáridos Absorción lenta de glucosa ↓ Excursión de glucosa postprandial	Se pueden utilizar como monoterapia (no como 1ra línea) Terapia complementaria	Síntomas gastrointestinales ↑ Pruebas de función hepática
Inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa 2	Inhiben la reabsorción de glucosa en el túbulo renal proximal ↑ Excreción urinaria de glucosa	Terapia complementaria Beneficio cardiovascular y renal	Infecciones genitourinarias Cetoacidosis diabética Depleción de volumen
Análogos de la amilina	Enlentecimiento del vaciado gástrico ↑ Saciedad ↓ Secreción postprandial de glucagón	Se utilizan en la diabetes tipo 1 y 2 Se deben utilizar junto con insulina prandial	Náuseas Hipoglucemia

Los efectos de los medicamentos para la diabetes sobre el peso pueden ser un factor importante en la elección de la terapia:

Pérdida de peso:
- Miméticos del péptido similar al glucagón-1
- Inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa 2
Peso neutro:
- Inhibidores de la α-glucosidasa
- Inhibidores de la dipeptidil peptidasa-4
Aumento de peso:
- Insulina
- Sulfonilureas
- Tiazolidinedionas
- Meglitinidas

Referencias

Nolte Kennedy, M.S. (2012). Pancreatic hormones & antidiabetic drugs. In: Katzung, B. G., Masters, S. B., & Trevor, A. J. (Eds.), Basic & Clinical Pharmacology, 12th ed. McGraw-Hill Education, pp. 743–765. https://pharmacomedicale.org/images/cnpm/CNPM_2016/katzung-pharmacology.pdf
Wexler, D.J. (2021). Metformin in the treatment of adults with type 2 diabetes mellitus. UpToDate. Retrieved September 12, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/metformin-in-the-treatment-of-adults-with-type-2-diabetes-mellitus
Inzucchi, S.E., Lupsa, B. (2020). Thiazolidinediones in the treatment of type 2 diabetes mellitus. (Ed.), UpToDate. Retrieved September 12, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/thiazolidinediones-in-the-treatment-of-type-2-diabetes-mellitus
McCulloch, D. (2019). Alpha-glucosidase inhibitors and lipase inhibitors for treatment of diabetes mellitus. UpToDate. Retrieved September 12, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/alpha-glucosidase-inhibitors-and-lipase-inhibitors-for-treatment-of-diabetes-mellitus
DeSantis, A. (2020). Sodium-glucose co-transporter 2 inhibitors for the treatment of hyperglycemia in type 2 diabetes mellitus. UpToDate. Retrieved September 12, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/sodium-glucose-co-transporter-2-inhibitors-for-the-treatment-of-hyperglycemia-in-type-2-diabetes-mellitus
Dungan, K. (2021). Amylin analogs for the treatment of diabetes mellitus. UpToDate. Retrieved September 12, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/amylin-analogs-for-the-treatment-of-diabetes-mellitus
Scheen, A.J. (2015). Pharmacokinetics, pharmacodynamics, and clinical use of SGLT2 inhibitors in patients with type 2 diabetes mellitus and chronic kidney disease. Clin Pharmacokinet 54:691–708. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25805666/

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