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Fármacos Insulinotrópicos para a Diabetes

Os fármacos insulinotrópicos são utilizados no tratamento da diabetes mellitus tipo 2 através do aumento da secreção de insulina, que resulta na diminuição dos níveis de glicose. Este grupo de fármacos inclui as sulfonilureias, meglitinidas, agonistas do recetor do péptido-1 semelhante ao glucagon (GLP-1) e inibidores da DPP-4. Estes fármacos são normalmente utilizados em combinação com outros tratamentos para o controlo da diabetes. As sulfonilureias e as meglitinidas estão associadas ao aumento de peso, enquanto os agonistas GLP-1 podem proporcionar um benefício adicional de perda de peso. Outros efeitos adversos variam conforme as diferentes classes de fármacos. Nenhum dos fármacos deve ser utilizado no tratamento da diabetes mellitus tipo 1 ou da cetoacidose diabética.

Última atualização: Jun 2, 2022

Responsibilidade editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Descrição Geral

Diabetes mellitus tipo 2

  • Causada por:
    • Resistência periférica à insulina: os recetores celulares de insulina não respondem adequadamente à insulina.
    • Disfunção das células beta: ↑ necessidade de insulina a longo prazo → secreção de insulina defeituosa
  • Resulta em hiperglicemia
  • A abordagem farmacológica pode ter como alvo a:
    • Libertação de insulina
    • Resistência à insulina
    • Libertação de glucagon
    • Gliconeogénese
    • Absorção de glicose

Classificação

Os fármacos hipoglicemiantes podem ser classificados com base no seu mecanismo de ação:

Fármacos insulinotrópicos (↑ secreção de insulina):

  • Sulfonilureias
  • Meglitinidas
  • Agonistas do péptido-1 semelhante ao glucagon (GLP-1, pela sigla em inglês)
  • Inibidores da DPP-4

Fármacos não insulinotrópicos (não afetam a libertação de insulina):

  • ↓ Resistência à insulina:
    • Biguanidas
    • Tiazolidinedionas
  • ↓ Absorção/reabsorção de glicose:
    • Inibidores da alfa-glicosidase
    • Inibidores da proteína de transporte de sódio-glicose 2 (SGLT2, pela sigla em inglês)
  • ↓ Esvaziamento gástrico e secreção de glucagon: análogos da amilina

Sulfonilureias

Fármacos da classe

  • 1.ª geração:
    • Tolbutamida
    • Clorpropamida
    • Tolazamida
  • 2.ª geração:
    • Gliburida
    • Glipizida
    • Glimepirida

Farmacodinâmica

  • Liga-se e inibe os canais de potássio sensíveis ao ATP (ATPK) nas células beta pancreáticas
  • Despolarização celular → abertura do canal de cálcio (Ca 2+) → influxo de Ca 2+
  • Estimula a libertação de insulina
  • Resultado: ↑ capacidade de resposta das células beta à glicose
  • Efeitos extra-pancreáticos:
    • ↑ Sensibilidade do tecido à insulina
    • ↓ Débito hepático de glucose
Sulfoniluréias estimulam a secreção de insulina

As sulfonilureias estimulam a secreção de insulina ao atuar nos canais de potássio das células beta pancreáticas.

Imagem por Lecturio.

Farmacocinética

Descrição da farmacocinética das sulfonilureias de 2.ª geração:

  • Absorção: boa absorção por via oral
  • Distribuição: ligação extensa a proteínas
  • Metabolismo:
    • Hepático via sistema do citocromo P450 (CYP2C9)
    • Metabolitos apresentam baixa atividade hipoglicemiante
  • Excreção:
    • Principalmente na urina
    • Alguma excreção através das fezes

Indicações

As sulfonilureias são utilizadas no tratamento da diabetes mellitus tipo 2:

  • Geralmente usadas em combinação com outros fármacos
  • Podem ser consideradas um agente de 1.ª linha em:
    • Contraindicações da metformina
    • Hiperglicemia grave sem cetonúria (se houver contraindicação à insulina ou análogos do GLP-1)
  • Não são usadas frequentemente devido aos seus efeitos adversos

Efeitos adversos

  • Hipoglicemia
  • Aumento de peso
  • Náuseas
  • Fotossensibilidade
  • Hepatite
  • Anemia hemolítica
  • Reações do tipo dissulfiram
  • Reações de hipersensibilidade:
    • Erupção cutânea
    • Prurido

Contraindicações

  • Hipersensibilidade às sulfonamidas
  • Insuficiência hepática: fármacos que são metabolizados a nível hepático (pode levar à hipoglicemia)
  • Insuficiência renal: excretada pelos rins (pode levar à hipoglicemia)
  • Diabetes mellitus tipo 1
  • Cetoacidose diabética

Interações farmacológicas

  • Reação do tipo dissulfiram: etanol
  • ↑ Efeito hipoglicemiante:
    • Outros fármacos antidiabéticos
    • Amiodarona
    • Androgénios
    • Betabloqueadores
    • Cloranfenicol
    • Antidepressivos
    • Antibióticos sulfonamidas

Meglitinidas

Fármacos da classe

  • Repaglinida
  • Nateglinida

Farmacodinâmica

  • Estruturalmente diferentes, mas atuam de forma semelhante às sulfonilureias
  • Afetam os canais ATPK nas células beta pancreáticas
  • ↑ Libertação de insulina

Farmacocinética

  • Absorção:
    • Rápida
    • Início de ação mais rápido do que as sulfonilureias
  • Distribuição:
    • Ligação extensa a proteínas
    • Duração de ação mais curta do que as sulfonilureias
  • Metabolismo:
    • Hepático
    • Via sistema do citocromo P450:
      • CYP3A4
      • CYP2C8
  • Excreção:
    • Repaglinida: principalmente fezes
    • Nateglinida: principalmente urina

Indicações

As meglitinidas são utilizadas na diabetes mellitus tipo 2:

  • Em combinação com outros fármacos
  • Em substituição de uma sulfonilureia em indivíduos com alergia
  • Para controlo de hiperglicemia pós-prandial

Efeitos adversos

  • Hipoglicemia
  • Aumento de peso
  • Infeções do trato respiratório
  • Cefaleia

Contraindicações

  • Insuficiência renal
  • Insuficiência hepática
  • Diabetes mellitus tipo 1
  • Cetoacidose diabética

Interações farmacológicas

Um aumento do efeito hipoglicemiante pode ser observado com:

  • Outros fármacos antidiabéticos
  • Androgénios
  • Agentes antivíricos de ação direta
  • Gemfibrozil
  • Estatinas
  • Clopidogrel
  • Antidepressivos (por exemplo, inibidores seletivos da recaptação de serotonina, inibidores da monoamina oxidase)

Agonistas do Péptido-1 Semelhante ao Glucagon (GLP-1)

Fármacos da classe

  • Exenatida (derivado do veneno do monstro de Gila)
  • Liraglutida
  • Dulaglutida
  • Semaglutida
  • Lixisenatida

Farmacodinâmica

  • Incretino-miméticos (agonistas do GLP-1) → ligam-se aos recetores do GLP-1:
    • Células beta → ↑ secreção de insulina dependente de glicose
    • Células alfa → ↓ secreção de glucagon
  • Efeitos adicionais:
    • Atraso do esvaziamento gástrico
    • ↓ Apetite
    • Perda de peso
Mecanismo de ação do peptídeo-1 semelhante ao glucagon (glp-1) e miméticos

O mecanismo de ação do péptido-1 semelhante ao glucagon (GLP-1) e miméticos

Imagem por Lecturio.

Farmacocinética

  • Absorção: administração por injeções subcutâneas
  • Distribuição: ligação extensa a proteínas
  • Excreção: urina e fezes

Indicações

  • Tratamento da diabetes mellitus tipo 2:
    • Não é um tratamento inicial para a maioria dos indivíduos
    • Frequentemente utilizado em combinação com outros fármacos
    • Associado a uma diminuição de eventos cardiovasculares
  • Controlo do peso

Efeitos adversos

  • Náuseas e vómitos
  • Diarreia
  • Pancreatite
  • Trombocitopenia
  • Lesão renal aguda
  • Reações de hipersensibilidade:
    • Angioedema
    • Anafilaxia
    • Reações no local da injeção

Contraindicações

  • História pessoal ou familiar de carcinoma medular da tiroide (CMT) (estudos em animais mostram potencial associação a cancro da tiroide)
  • Síndrome de neoplasia endócrina múltipla tipo 2 (MEN2)
  • Distúrbios da motilidade GI devido ao atraso do esvaziamento GI
  • História de pancreatite
  • Insuficiência renal

Interações farmacológicas

  • ↑ Efeito hipoglicemiante:
    • Outros fármacos antidiabéticos
    • Androgénios
    • Agentes antivíricos de ação direta
    • Antidepressivos
  • O tratamento combinado com inibidores da DPP-4 não oferece benefícios adicionais.

Inibidores da Dipeptidil Peptidase-4 (DPP-4)

Fármacos da classe

  • Sitagliptina
  • Saxagliptina
  • Linagliptina
  • Alogliptina

Farmacodinâmica

  • Inibição da enzima DPP-4, que normalmente degrada o GLP-1
  • ↑ Efeito das incretinas:
    • ↑ Secreção de insulina dependente de glicose
    • ↓ Níveis de glucagon
Função normal do dpp-4

Função normal da DPP-4: a inibição da enzima evita a degradação do péptido-1 semelhante ao glucagon (GLP-1), permitindo o aumento da libertação de insulina e a diminuição da secreção do glucagon.

Imagem por Lecturio.

Farmacocinética

  • Absorção: via oral
  • Distribuição:
    • Extensa
    • Ligação a proteínas variável
  • Metabolismo:
    • Variável
    • Hepático
    • Alguns pelo sistema do citocromo P450
  • Excreção:
    • Principalmente pela urina
    • Exceção: A linagliptina é excretada principalmente pelas fezes.

Indicações

Os inibidores da DPP-4 são utilizados no tratamento da diabetes mellitus tipo 2:

  • Não são um tratamento inicial para a maioria dos indivíduos
  • Utilizados como tratamento adjuvante

Efeitos adversos

  • Nasofaringite e infeções do trato respiratório superior
  • Cefaleias
  • Artralgias e mialgias
  • Pancreatite aguda
  • Disfunção hepática
  • Penfigoide bolhoso
  • Insuficiência cardíaca
  • Reações de hipersensibilidade:
    • Angioedema
    • Anafilaxia
    • Urticária

Contraindicações

  • Insuficiência renal
  • Insuficiência hepática
  • Diabetes mellitus tipo 1
  • Cetoacidose diabética

Interações farmacológicas

  • ↑ Efeito hipoglicemiante:
    • Outros fármacos antidiabéticos
    • Androgénios
    • Agentes antivíricos de ação direta
    • Antidepressivos
  • ↑ Toxicidade de:
    • Inibidores da ECA
    • Digoxina
  • O tratamento combinado com agonistas do GLP-1 não oferece benefícios adicionais.

Comparação de Fármacos Antidiabéticos

A tabela seguinte compara fármacos não insulínicos para o tratamento da diabetes mellitus tipo 2:

Tabela: Comparação de fármacos não insulínicos para a diabetes mellitus tipo 2
Fármaco Mecanismo Indicações Efeitos adversos
Sulfonilureias
  • Ação nos canais de potássio das células beta
  • ↑ Libertação de insulina
  • Tratamento adjuvante
  • Hiperglicemia grave (se houver contraindicação a outros fármacos)
  • Hipoglicemia
  • Aumento de peso
  • Reação do tipo dissulfiram
  • Hepatite
  • Anemia hemolítica
Meglitinidas
  • Tratamento adjuvante
  • Podem substituir as sulfonilureias em indivíduos com alergia
  • Hipoglicemia
  • Aumento de peso
  • Infeções do trato respiratório
Agonistas do péptido-1 semelhante ao glucagon (GLP-1)
  • Incretino-mimético
  • Ação nas células beta e alfa
  • ↑ Libertação de insulina
  • ↓ Libertação de glucagon
  • ↓ Esvaziamento gástrico e apetite
  • Tratamento adjuvante
  • Controlo do peso
  • Náuseas e vómitos
  • Diarreia
  • Pancreatite
  • Lesão renal
Inibidores da DPP-4
  • Inibição da degradação de GLP-1
  • ↑ Libertação de insulina
  • ↓ Libertação de glucagon
Tratamento adjuvante
  • Nasofaringite
  • Artralgias
  • Disfunção hepática
  • Pancreatite
  • Insuficiência cardíaca
Biguanidas
  • ↓ Resistência à insulina
  • ↓ Gliconeogénese
  • Fármaco de escolha
  • Podem ser utilizadas em monoterapia
  • Sintomas gastrointestinais
  • Acidose lática
  • Défice de vitamina B12
Tiazolidinedionas
  • Ativação de recetores ativados por proliferadores de peroxissoma (PPARs)
  • ↑ Transcrição de genes para a utilização de lípidos e glicose
  • ↓ Resistência à insulina
  • Tratamento adjuvante
  • Pioglitazona: esteato-hepatite não alcoólica (NASH, pela sigla em inglês) concomitante
  • Aumento de peso/retenção de líquidos
  • Eventos cardiovasculares
  • Hepatotoxicidade
  • Osteoporose
Inibidores da alfa-glicosidase
  • Inibição da conversão de hidratos de carbono em monossacarídeos
  • Absorção lenta de glicose
  • ↓ Variação de glicose pós-prandial
  • Podem ser utilizados em monoterapia (não como tratamento de 1.ª linha)
  • Tratamento adjuvante
  • Sintomas gastrointestinais
  • ↑ Testes de função hepática
Inibidores da proteína de transporte de sódio-glicose 2 (SGLT2)
  • Inibição da reabsorção de glicose no túbulo renal proximal
  • ↑ Excreção urinária de glicose
  • Tratamento adjuvante
  • Benefício cardiovascular e renal
  • Infeções geniturinárias
  • Cetoacidose diabética
  • Deleção de volume
Análogos da amilina
  • Esvaziamento gástrico lento
  • ↑ Saciedade
  • ↓ Secreção pós-prandial de glucagon
  • Utilizados na diabetes mellitus tipo 1 e tipo 2
  • Usados em conjunto com insulina prandial
  • Náuseas
  • Hipoglicemia

Os efeitos dos fármacos para a diabetes no peso podem ser um fator na escolha do tratamento de um indivíduo:

  • Perda de peso:
    • Agonistas do GLP-1
    • Inibidores da SGLT2
  • Efeito neutro no peso:
    • Inibidores da alfa-glicosidase
    • Inibidores da DPP-4
  • Ganho de peso:
    • Insulina
    • Sulfonilureias
    • Tiazolidinedionas
    • Meglitinidas

Referências

  1. Nolte Kennedy, M.S. (2012). Pancreatic hormones & antidiabetic drugs. In Katzung, B. G., Masters, S. B., & Trevor, A. J. (Eds.), Basic & Clinical Pharmacology, 12th edition, pp. 743–765. McGraw-Hill Education. https://pharmacomedicale.org/images/cnpm/CNPM_2016/katzung-pharmacology.pdf
  2. Dungan, K., and DeSantis, A. (2021). Dipeptidyl peptidase 4 (DPP-4) inhibitors for the treatment of type 2 diabetes mellitus. In Mulder, J.E. (Ed.), UpToDate. Retrieved September 12, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/dipeptidyl-peptidase-4-dpp-4-inhibitors-for-the-treatment-of-type-2-diabetes-mellitus
  3. Dungan, K., and DeSantis, A. (2021). Glucagon-like peptide 1 receptor agonists for the treatment of type 2 diabetes mellitus. In Mulder, J.E. (Ed.), UpToDate. Retrieved September 12, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/glucagon-like-peptide-1-receptor-agonists-for-the-treatment-of-type-2-diabetes-mellitus
  4. Wexler, D. (2020). Sulfonylureas and meglitinides in the treatment of type 2 diabetes mellitus. In Mulder, J.E. (Ed.), UpToDate. Retrieved September 10, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/sulfonylureas-and-meglitinides-in-the-treatment-of-type-2-diabetes-mellitus
  5. Feingold, K.R. (2020). Oral and injectable (non-insulin) pharmacological agents for type 2 diabetes. In Feingold, K.R., Anawalt, B., Boyce, A., et al. (Eds.), Endotext. MDText.com, Inc. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK279141/

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