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Antidiabéticos Insulinotrópicos

Los antidiabéticos insulinotrópicos son utilizados para tratar la diabetes mellitus tipo 2 porque aumentan la secreción de insulina, lo que resulta en una disminución de los niveles de glucosa. Este grupo de medicamentos incluyen a las sulfonilureas, las meglitinidas, los agonistas del receptor del péptido similar al glucagón-1 y los inhibidores de la dipeptidil peptidasa-4. Estos agentes generalmente se utilizan en combinación con otras terapias para el control de la diabetes. Las sulfonilureas y las meglitinidas se asocian con el aumento de peso, mientras que los agonistas del péptido similar al glucagón-1 pueden brindar el beneficio adicional de la pérdida de peso. Otros efectos secundarios varían entre las clases de medicamentos. Ninguno de los medicamentos deben utilizarse en el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 1 o la cetoacidosis diabética.

Última actualización: 14 Jun, 2022

Responsabilidad editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Descripción General

Diabetes mellitus tipo 2

  • Causada por:
    • Resistencia a la insulina periférica: los receptores celulares de insulina no responden adecuadamente a la insulina.
    • Disfunción de las células beta: ↑ demanda de insulina a largo plazo → secreción defectuosa de insulina
  • Resulta en hiperglucemia
  • El tratamiento farmacológico puede dirigirse hacia:
    • Liberación de insulina
    • Resistencia a la insulina
    • Liberación de glucagón
    • Gluconeogénesis
    • Captación de glucosa

Clasificación

Los medicamentos hipoglucemiantes (o antihiperglucémicos) se pueden clasificar según sea el mecanismo de acción:

Medicamentos insulinotrópicos (↑ secreción de insulina):

  • Sulfonilureas
  • Meglitinidas
  • Agonistas del péptido similar al glucagón-1
  • Inhibidores de la dipeptidil peptidasa-4

Medicamentos no insulinotrópicos (no afectan la liberación de insulina):

  • ↓ Resistencia a la insulina:
    • Biguanidas
    • Tiazolidinedionas
  • ↓ Absorción/reabsorción de glucosa:
    • Inhibidores de la alfa-glucosidasa
    • Inhibidores de la proteína transportadora de sodio-glucosa 2
  • ↓ Vaciado gástrico y secreción de glucagón: análogos de amilina

Sulfonilureas

Medicamentos en la clase

  • 1ra generación:
    • Tolbutamida
    • Clorpropamida
    • Tolazamida
  • 2da generación:
    • Gliburida
    • Glipizida
    • Glimepirida

Farmacodinamia

  • Se unen e inhiben los canales de potasio sensibles a ATP (KATP) en las células beta pancreáticas
  • Despolarización celular → apertura del canal de calcio (Ca2+) → afluencia de Ca 2+
  • Estimulan la liberación de insulina
  • Resultado: ↑ respuesta de las células beta a la glucosa
  • Efectos extrapancreáticos:
    • ↑ Sensibilidad tisular a la insulina
    • ↓ Producción hepática de glucosa
Las sulfonilureas estimulan la secreción de insulina

Las sulfonilureas estimulan la secreción de insulina al actuar sobre los canales de potasio de las células beta pancreáticas.

Imagen por Lecturio.

Farmacocinética

A continuación se describe la farmacocinética de las sulfonilureas de 2da generación:

  • Absorción: buena absorción por vía oral
  • Distribución: ampliamente unidas a proteínas
  • Metabolismo:
    • Hepático a través del sistema citocromo P450 (CYP2C9)
    • Los metabolitos tienen baja actividad hipoglucemiante
  • Excreción:
    • Principalmente en la orina
    • Algo de excreción a través de las heces

Indicaciones

Las sulfonilureas se utilizan en el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2:

  • Generalmente, se utilizan en combinación con otros medicamentos
  • Pueden ser consideradas como un agente de 1ra línea cuando:
    • Hay contraindicaciones para la metformina
    • Hiperglucemia severa sin cetonuria (si hay contraindicaciones para insulina o análogos del péptido similar al glucagón-1)
  • No se utilizan con frecuencia debido a los efectos secundarios

Efectos secundarios

  • Hipoglucemia
  • Aumento de peso
  • Náuseas
  • Fotosensibilidad
  • Hepatitis
  • Anemia hemolítica
  • Reacción tipo disulfiram
  • Reacciones de hipersensibilidad:
    • Erupción
    • Prurito

Contraindicaciones

  • Hipersensibilidad a las sulfonamidas
  • Insuficiencia hepática: los medicamentos se metabolizan en el hígado (pueden provocar hipoglucemia)
  • Insuficiencia renal: excretada por los riñones (puede provocar hipoglucemia)
  • Diabetes mellitus tipo 1
  • Cetoacidosis diabética

Interacciones medicamentosas

  • Reacción tipo disulfiram: etanol
  • ↑ Efecto hipoglucemiante:
    • Otros medicamentos antidiabéticos
    • Amiodarona
    • Andrógenos
    • Betabloqueadores
    • Cloranfenicol
    • Antidepresivos
    • Antibióticos sulfa

Meglitinidas

Medicamentos en la clase

  • Repaglinida
  • Nateglinida

Farmacodinamia

  • Estructuralmente diferentes, pero actúan de manera similar a las sulfonilureas
  • Afectan a los canales KATP en las células beta pancreáticas
  • ↑ Liberación de insulina

Farmacocinética

  • Absorción:
    • Rápida
    • Inicio de acción más rápido que las sulfonilureas
  • Distribución:
    • Ampliamente unidas a proteínas
    • Duración de acción más corta que las sulfonilureas
  • Metabolismo:
    • Hepático
    • A través del sistema de citocromo P450:
      • CYP3A4
      • CYP2C8
  • Excreción:
    • Repaglinida: principalmente en heces
    • Nateglinida: principalmente en orina

Indicaciones

Las meglitinidas se utilizan para tratar la diabetes mellitus tipo 2:

  • En combinación con otros medicamentos
  • En lugar de una sulfonilurea en personas alérgicas
  • Para controlar la hiperglucemia postprandial

Efectos secundarios

  • Hipoglucemia
  • Aumento de peso
  • Infecciones del tracto respiratorio
  • Cefalea

Contraindicaciones

  • Insuficiencia renal
  • Insuficiencia hepática
  • Diabetes mellitus tipo 1
  • Cetoacidosis diabética

Interacciones medicamentosas

Se puede observar un aumento del efecto hipoglucemiante con:

  • Otros medicamentos antidiabéticos
  • Andrógenos
  • Agentes antivirales de acción directa
  • Gemfibrozilo
  • Estatinas
  • Clopidogrel
  • Antidepresivos (e.g., inhibidores selectivos de la recaptura de serotonina, inhibidores de la monoaminooxidasa)

Agonistas del Péptido Similar al Glucagón-1

Medicamentos en la clase

  • Exenatida (derivado del veneno del monstruo de Gila)
  • Liraglutida
  • Dulaglutida
  • Semaglutida
  • Lixisenatida

Farmacodinamia

  • Miméticos de la incretina (agonistas del péptido similar al glucagón-1) → se unen a los receptores del péptido similar al glucagón-1:
    • Células beta → ↑ secreción de insulina dependiente de glucosa
    • Células alfa → ↓ secreción de glucagón
  • Efectos adicionales:
    • Ralentización del vaciado gástrico
    • ↓ Apetito
    • Pérdida de peso
Mecanismo de acción del péptido 1 similar al glucagón (glp-1) y miméticos

El mecanismo de acción del péptido similar al glucagón-1 (GLP-1, por sus siglas en inglés) y los miméticos

Imagen por Lecturio.

Farmacocinética

  • Absorción: administrados como inyecciones subcutáneas
  • Distribución: altamente unidos a proteínas
  • Excreción: orina y heces

Indicaciones

  • Tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2:
    • No son una terapia inicial para la mayoría de los individuos
    • Generalmente, se utilizan en combinación con otros medicamentos
    • Asociados a una reducción de eventos cardiovasculares
  • Control de peso

Efectos secundarios

  • Náuseas y vómitos
  • Diarrea
  • Pancreatitis
  • Trombocitopenia
  • Injuria renal aguda
  • Reacciones de hipersensibilidad:
    • Angioedema
    • Anafilaxia
    • Reacciones en el sitio de la inyección

Contraindicaciones

  • Antecedentes personales o familiares de carcinoma medular de tiroides (los estudios en animales muestran una posible asociación con el cáncer de tiroides)
  • Síndrome de neoplasia endocrina múltiple tipo 2
  • Trastornos de la motilidad gastrointestinal debido a la disminución del vaciamiento gastrointestinal
  • Antecedentes de pancreatitis
  • Insuficiencia renal

Interacciones medicamentosas

  • ↑ Efecto hipoglucemiante:
    • Otros medicamentos antidiabéticos
    • Andrógenos
    • Agentes antivirales de acción directa
    • Antidepresivos
  • La terapia combinada con inhibidores de la dipeptidil peptidasa-4 no brinda beneficios adicionales.

Inhibidores de la Dipeptidil Peptidasa-4

Medicamentos en la clase

  • Sitagliptina
  • Saxagliptina
  • Linagliptina
  • Alogliptina

Farmacodinamia

  • Inhiben la enzima dipeptidil peptidasa-4, que normalmente degrada el péptido similar al glucagón-1
  • ↑ Efectos incretina:
    • ↑ Secreción de insulina dependiente de glucosa
    • ↓ Niveles de glucagón
Función normal de dpp-4

Función normal de la dipeptidil peptidasa-4 (DPP-4): la inhibición de la enzima evita la degradación del péptido similar al glucagón-1 (GLP-1, por sus siglas en inglés), lo que permite una mayor liberación de insulina y una menor secreción de glucagón.

Imagen por Lecturio.

Farmacocinética

  • Absorción: absorbido por vía oral
  • Distribución:
    • Extensa
    • Unión a proteínas variable
  • Metabolismo:
    • Variable
    • Hepático
    • Una parte por el sistema del citocromo P450
  • Excreción:
    • Principalmente a través de la orina
    • Excepción: la linagliptina se excreta principalmente a través de las heces.

Indicaciones

Los inhibidores de la dipeptidil peptidasa-4 tratan la diabetes mellitus tipo 2:

  • No son una terapia inicial para la mayoría de los individuos
  • Utilizados como terapia adyuvante

Efectos secundarios

  • Nasofaringitis e infecciones del tracto respiratorio superior
  • Cefalea
  • Artralgia y mialgia
  • Pancreatitis aguda
  • Disfunción hepática
  • Penfigoide ampolloso
  • Insuficiencia cardíaca
  • Reacciones hipersensibles:
    • Angioedema
    • Anafilaxia
    • Urticaria

Contraindicaciones

  • Insuficiencia renal
  • Insuficiencia hepática
  • Diabetes mellitus tipo 1
  • Cetoacidosis diabética

Interacciones medicamentosas

  • ↑ Efecto hipoglucemiante:
    • Otros medicamentos antidiabéticos
    • Andrógenos
    • Agentes antivirales de acción directa
    • Antidepresivos
  • ↑ Toxicidad de:
    • IECA
    • Digoxina
  • La terapia combinada con agonistas del péptido similar al glucagón-1 no brinda beneficios adicionales.

Comparación de Medicamentos Antidiabéticos

La siguiente tabla compara los medicamentos no insulínicos para la diabetes mellitus tipo 2:

Tabla: Comparación de los medicamentos no insulínicos para la diabetes mellitus tipo 2
Medicamento Mecanismo Indicaciones Efectos secundarios
Sulfonilureas
  • Actúan sobre los canales de potasio de las células beta
  • ↑ Liberación de insulina
  • Terapia complementaria
  • Hiperglucemia severa (si hay contraindicaciones a otros agentes)
  • Hipoglucemia
  • Aumento de peso
  • Reacción tipo disulfiram
  • Hepatitis
  • Anemia hemolítica
Meglitinidas
  • Terapia complementaria
  • Pueden reemplazar a las sulfonilureas en personas alérgicas
  • Hipoglucemia
  • Aumento de peso
  • Infecciones del tracto respiratorio
Agonistas del péptido similar al glucagón-1
  • Miméticos de la incretina
  • Actúan sobre las células beta y alfa
  • ↑ Liberación de insulina
  • ↓ Liberación de glucagón
  • ↓ Vaciado gástrico y apetito
  • Terapia complementaria
  • Control de peso
  • Náuseas y vómitos
  • Diarrea
  • Pancreatitis
  • Injuria renal
Inhibidores de la dipeptidil peptidasa-4
  • Previenen la descomposición del péptido similar al glucagón-1
  • ↑ Liberación de insulina
  • ↓ Liberación de glucagón
Terapia complementaria
  • Nasofaringitis
  • Artralgia
  • Disfunción hepática
  • Pancreatitis
  • Insuficiencia cardíaca
Biguanidas
  • ↓ Resistencia a la insulina
  • ↓ Gluconeogénesis
  • Medicamento de elección
  • Pueden utilizarse como monoterapia
  • Síntomas gastrointestinales
  • Acidosis láctica
  • Deficiencia de vitamina B 12
Tiazolidinedionas
  • Activación del receptor activado por el proliferador de peroxisomas
  • ↑ Transcripción de genes para la utilización de lípidos y glucosa
  • ↓ Resistencia a la insulina
  • Terapia complementaria
  • Pioglitazona: esteatohepatitis no alcohólica concurrente
  • Aumento de peso/retención de líquidos
  • Eventos cardiovasculares
  • Hepatotoxicidad
  • Osteoporosis
Inhibidores de alfa-glucosidasa
  • Inhiben la conversión de carbohidratos a monosacáridos
  • Absorción lenta de glucosa
  • ↓ Excursión de glucosa postprandial
  • Se pueden utilizar como monoterapia (no como 1ra línea)
  • Terapia complementaria
  • Síntomas gastrointestinales
  • ↑ Pruebas de función hepática
Inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa 2
  • Inhiben la reabsorción de glucosa en el túbulo renal proximal
  • ↑ Excreción urinaria de glucosa
  • Terapia complementaria
  • Beneficio cardiovascular y renal
  • Infecciones genitourinarias
  • Cetoacidosis diabética
  • Depleción de volumen
Análogos de la amilina
  • Enlentecimiento del vaciado gástrico
  • ↑ Saciedad
  • ↓ Secreción postprandial de glucagón
  • Se utilizan en la diabetes tipo 1 y 2
  • Se deben utilizar junto con insulina prandial
  • Náuseas
  • Hipoglucemia

Los efectos de los medicamentos para la diabetes sobre el peso pueden ser un factor importante en la elección de la terapia de un individuo:

  • Pérdida de peso:
    • Miméticos del péptido similar al glucagón-1
    • Inhibidores de la proteína transportadora de sodio-glucosa 2
  • Peso neutral:
    • Inhibidores de alfa-glucosidasa
    • Inhibidores de la dipeptidil peptidasa-4
  • Aumento de peso:
    • Insulina
    • Sulfonilureas
    • Tiazolidinedionas
    • Meglitinidas

Referencias

  1. Nolte Kennedy, M.S. (2012). Pancreatic hormones & antidiabetic drugs. In Katzung, B. G., Masters, S. B., & Trevor, A. J. (Eds.), Basic & Clinical Pharmacology, 12th edition, pp. 743–765. McGraw-Hill Education. https://pharmacomedicale.org/images/cnpm/CNPM_2016/katzung-pharmacology.pdf
  2. Dungan, K., and DeSantis, A. (2021). Dipeptidyl peptidase 4 (DPP-4) inhibitors for the treatment of type 2 diabetes mellitus. In Mulder, J.E. (Ed.), UpToDate. Retrieved September 12, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/dipeptidyl-peptidase-4-dpp-4-inhibitors-for-the-treatment-of-type-2-diabetes-mellitus
  3. Dungan, K., and DeSantis, A. (2021). Glucagon-like peptide 1 receptor agonists for the treatment of type 2 diabetes mellitus. In Mulder, J.E. (Ed.), UpToDate. Retrieved September 12, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/glucagon-like-peptide-1-receptor-agonists-for-the-treatment-of-type-2-diabetes-mellitus
  4. Wexler, D. (2020). Sulfonylureas and meglitinides in the treatment of type 2 diabetes mellitus. In Mulder, J.E. (Ed.), UpToDate. Retrieved September 10, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/sulfonylureas-and-meglitinides-in-the-treatment-of-type-2-diabetes-mellitus
  5. Feingold, K.R. (2020). Oral and injectable (non-insulin) pharmacological agents for type 2 diabetes. In Feingold, K.R., Anawalt, B., Boyce, A., et al. (Eds.), Endotext. MDText.com, Inc. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK279141/

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