Fármacos Antimaláricos

A malária é uma doença parasitária transmitida por vetores causada por Plasmodium spp., através da injeção de esporozoítos ou formas imaturas do parasita na circulação sanguínea humana. Os esporozoítos infetam os hepatócitos e diferenciam-se em esquizontes, que posteriormente sofrem rutura e invadem os eritrócitos na forma de merozoítos. Desta forma, a farmacoterapia para a malária tem como alvo as formas exoeritrocíticas e eritrocíticas dos esquizontes, através de agentes classificados como esquizonticidas.

Última atualização: Sep 29, 2022

Responsibilidade editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Ciclo de Vida e Profilaxia do Plasmodium

Drogas antimaláricas do ciclo de vida do plasmodium

Ciclo de vida do plasmodium

Imagem por Lecturio.

O tratamento da malária é dirigido para diferentes fases do ciclo de vida do Plasmodium:

  • Fase hepática: alvo de esquizonticidas teciduais
  • Fase sanguínea: alvo de esquizonticidas sanguíneos
  • Fase dos gametócitos: alvo de gametocidas
  • Fase hepática latente: os hipnozoítos podem originar infeções por P. ovale e P. vivax, microorganismos sensíveis a primaquina ou tafenoquina.

O tratamento consiste em 3 etapas:

  1. Identificação da espécie infeciosa de Plasmodium
    • P. falciparum é a espécie mais grave; pode causar anemia e malária cerebral
  2. Identificação da suscetibilidade da espécie de Plasmodium ao fármaco
    • Determinada pela origem geográfica da infeção
  3. Estado clínico do paciente
    • No tratamento deve ser evitado o mesmo fármaco que foi utilizado na profilaxia

Profilaxia e prevenção da malária

  • Os regimes profiláticos dos Centros de Controlo e Prevenção de Doenças (CDC, pela sigla em inglês) baseiam-se na região geográfica do viajante.
  • Os viajantes devem consultar as diretrizes locais (variáveis consoante o país e as estações do ano)
  • Princípios de prevenção
    • Cloroquina: escolha de primeira linha em áreas sem P. falciparum resistente
    • Mefloquina: escolha de primeira linha em áreas com P. falciparum resistente à cloroquina
    • Doxiciclina ou Malarone® (atovaquona + proguanil): em áreas com malária multirresistente
    • Primaquina: na profilaxia de P. vivax e P. ovale

Esquizonticidas Sanguíneos, Esquizonticidas Teciduais e Gametocidas

Esquizonticidas sanguíneos

  • Cloroquina
    • Mecanismo de ação: impede a polimerização do grupo heme, que é tóxico para o parasita
    • Mecanismo de resistência:
      • Os microorganismos plasmodium desenvolvem transportadores de membrana para ejetar o heme intracelular.
      • P. falciparum desenvolve um transportador para a própria cloroquina, codificado pelo gene transportador da cloroquina P. falciparum (pfcrt).
    • Efeitos adversos em doses baixas:
      • Alterações gastrointestinais (GI) (náuseas, cólicas, diarreia)
      • Erupção cutânea
      • Cefaleias
    • Efeitos colaterais em altas doses:
      • Reações cutâneas graves
      • Neuropatias periféricas, psicose tóxica, danos retinianos e auditivos
      • Disfunção miocárdica
      • Pode precipitar crises de porfiria
  • Quinina
    • Mecanismo de ação: juntamente com o dsDNA, previne a separação das cadeias, bloqueando a replicação e a transcrição
    • Utilizado em P. falciparum resistente à cloroquina
    • Frequentemente combinado com doxiciclina ou clindamicina, de forma a para encurtar a duração e limitar a toxicidade
    • Toxicidade:
      • Cinchonismo (desconforto GI, cefaleia, vertigem, visão turva, acufenos)
      • Hemólise em pacientes com deficiência de G6PD
      • Febre da água negra (hemólise intravascular)
  • Mefloquina
    • Estrutura química semelhante à do quinino
    • Mecanismo de ação: cria partículas do grupo heme tóxicas em vacúolos alimentares
    • Agente de primeira linha: administrado semanalmente (4 semanas antes e 1 semana depois)
    • Toxicidade:
      • Desconforto GI, erupção cutânea, cefaleias, tonturas
      • Pesadelos
      • Pode causar distúrbios da condução cardíaca e convulsões em altas doses

Esquizonticidas teciduais

  • Primaquina
    • Esquizonticida e gametocida tecidual
    • Usado em combinação com um esquizonticida sanguíneo
    • Mecanismo de ação: forma metabolitos de quinolina-quinona que atuam como oxidantes
    • Elimina os estadios hepáticos latentes (hipnozoítos) de P. vivax e P. ovale
    • Toxicidade:
      • Desconforto GI, cefaleias
      • Metemoglobinemia, toxicidade em pacientes com deficiência de G6PD (hemólise)
      • Contraindicado na gravidez

Gametocidas

  • Elimina estadios sexuais e previne a transmissão para mosquitos

Gametocida + esquizonticida:

  • Quinina: gametocida contra P. vivax e ovale
  • Primaquina: gametocida contra P. falciparum, malariae, ovale e vivax

Artemisininas e Antifolatos

Artemisininas

  • Esquizonticidas sanguíneos
  • Não são utilizadas em monoterapia, de forma a prevenir resistências
  • Fármacos eficazes apenas contra estirpes resistentes à quinina
  • Mecanismo de ação: acumulam-se nos vacúolos alimentares dos protozoários e, uma vez metabolizados, libertam radicais livres tóxicos
    • Efeitos adversos raros de náuseas, vómitos e diarreia
    • Não estão associados a problemas congénitos ou nados-mortos em mulheres
  • Apresentam uma semi-vida curta e não estão indicados na profilaxia da malária
  • Artesunato IV: tratamento da malária grave
  • Artemeter-lumefantrina: recomendado pelo CDC no tratamento da malária sem complicações em adultos e crianças com peso ≥ 5kg
    • Não deve ser utilizado nos pacientes em profilaxia com mefloquina
  • Halofantrina: Ativo contra todas as 4 espécies de plasmodium da malária
    • Indisponível nos Estados Unidos
    • Não é recomendado pelo CDC devido a efeitos adversos cardíacos
    • Contraindicado na gravidez
  • Diidroartemisinina-piperaquina: indisponível nos Estados Unidos e não recomendado pelo CDC devido à resistência generalizada

Fármacos antifolatos

  • Profilaxia e tratamento de infeções por P. falciparum multirresistente
  • Mecanismo de ação: antimetabolitos, bloqueiam a síntese do ácido fólico
  • Proguanil
    • Inibe o protozoário dihidrofolato redutase (DHFR)
    • Usado em combinação com atovaquona
  • Pirimetamina
    • Inibe a enzima DHFR
    • A sua combinação com sulfadoxina (Fansidar®) inibe a dihidrofolato redutase e a dihidropteroato sintetase
    • Não é utilizado nos Estados Unidos
  • Sulfonamidas
    • Mecanismo de ação: inibem a dihidropteroato sintetase
    • Reações adversas: erupções cutâneas, distúrbios gastrointestinais, hemólise, alterações renais
    • Sulfadoxina-pirimetamina: não utilizado nos Estados Unidos
    • Dapsona: raramente usado
  • Combinação de pirimetamina e sulfadoxina: efeitos sinérgicos através de um bloqueio sequencial
  • Toxicidade:
    • Erupção cutânea, desconforto GI
    • Contraindicados na gravidez

Eritricidas e Outras Alternativas

Eritricidas

  • Atovaquona
    • Malarone® (atovaquona + proguanil)
    • Indicada no tratamento e profilaxia, uma vez por dia
    • É um tratamento alternativo na infeção por P. jiroveci
    • Mecanismo de ação: interfere na cadeia transportadora de eletrões mitocondrial
    • Toxicidade:
      • Dor abdominal
      • Alterações GI
  • Halofantrina
    • Ativo contra as formas eritrocíticas de todas as 4 espécies da malária
    • Não é usado como agente quimioprofilático
    • Elevada cardiotoxicidade: prolongamento do intervalo QT
    • Embriotóxico: contraindicado na gravidez

Outras alternativas

  • Doxiciclina
    • Utilizada na quimioprofilaxia para viajantes
    • Mecanismo desconhecido
  • Amodiaquina
    • Barato
    • Utilizada maioritariamente nos países em desenvolvimento
    • Administrada em dose fixa com artesunato
    • Toxicidade:
      • Agranulocitose e anemia aplásica

Efeitos Adversos

Fármaco Efeitos adversos
Artemeter-lumefantrina (Coartem®) Cefaleias, tonturas, anorexia, náuseas/vómitos, fraqueza, artralgias, mialgia
Artesunato Cefaleias, tonturas, anorexia, náuseas/vómitos
Atovaquona-proguanil (Malarone®) Dor abdominal, náuseas/vómitos, cefaleias, tosse em crianças
Cloroquina
  • Alterações GI, cefaleias, exacerbações da psoríase, toxicidade retiniana, défices visuais
  • Pigmentação cutânea azul-acinzentada com a terapêutica a longo prazo
  • Foram relatados casos de cardiomiopatia e prolongamento do intervalo QT na terapêutica a longo prazo
Hidroxicloroquina Alterações GI, cefaleias, erupção cutânea, alterações visuais
Doxiciclina Fotossensibilidade, distúrbios gastrointestinais (reduzidos pela ingestão com alimentos), descoloração permanente dos dentes em crianças < 8 anos
Mefloquina
  • Desconforto GI, erupção cutânea, cefaleias, tonturas
  • Efeitos psiquiátricos: pesadelos, ansiedade, depressão
  • Defeitos da condução cardíaca
  • Convulsões em altas doses
Primaquina Alterações GI, cefaleias, metemoglobinemia, hemólise (devido ao défice de G6PD)
Quinidina
  • Hemólise (défice de G6PD)
  • Cinchonismo (síndrome caracterizado por náuseas, vómitos, acufenos e vertigem)
  • Hipoglicemia (libertação de insulina induzida por quinina)
  • Febre da água negra: anemia por hemólise maciça com urina cor de “Coca-Cola” (raro)
Tafenoquina
  • Tonturas, náuseas/vómitos, cefaleias
  • Os efeitos psiquiátricos são raramente observados (em ≤ 3% dos pacientes: sonolência, ansiedade, pesadelos, depressão

Descrição Geral

Fármaco Classificação Mecanismo de ação Indicação Contraindicações
Artemeter-lumefantrina (Coartem®)
  • Esquizonticida sanguíneo
  • Combinação de artemisina aril-álcool
Metabolização no vacúolo alimentar do parasita em radicais livres tóxicos
  • Tratamento da malária não complicada por P. falciparum em pacientes com peso ≥ 5 kg
  • Tratamento da malária grave após administração de artesunato IV
  • Indutores fortes do CYP3A4
  • História de hipersensibilidade a artemisininas
Artesunato
  • Esquizonticida sanguíneo
  • Artemisinina
Metabolizada no vacúolo alimentar do parasita em radicais livres tóxicos
  • Tratamento de primeira linha da malária grave, nos Estados Unidos (recomendado pelo CDC, não aprovado pelo FDA)
  • Tratamento de 3 dias de 4 doses IV iguais de 2,4 mg/kg
  • Associado a um dos seguintes PO:
    1. Artemeter-lumefantrina
    2. Atovaquona-proguanil
    3. Doxiciclina
    4. Clindamicina
    5. Mefloquina (se não houver outras opções)
História de hipersensibilidade a artemisininas
Atovaquona-proguanil (Malarone®)
  • Esquizonticida sanguíneo
  • Esquizonticida tecidual
  • Antagonista da quinona-folato
  • A atovaquona inibe a cadeia transportadora de eletrões do plasmodium
  • O Proguanil inibe a enzima DHFR e bloqueia a síntese de DNA do plasmodium
  • Profilaxia em todas as áreas
  • Administrado com leite ou refeição gordurosa para uma melhor absorção
Insuficiência renal grave (CrCl < 30 mL/minuto)
Cloroquina
  • Esquizonticida sanguíneo
  • 4-Aminoquinolina
Entra nos vacúolos alimentares do parasita e interrompe a polimerização do grupo heme Profilaxia em áreas de malária sensível à cloroquina
  • Alterações retinianas ou visuais
  • Utilizar com precaução em pacientes com porfiria, psoríase, convulsões, défice auditivo pré-existente
Hidroxicloroquina Esquizonticida sanguíneo História prévia de hipersensibilidade a derivados de 4-aminoquinolonas
Doxiciclina
  • Tetraciclina
  • Esquizonticida sanguíneo
Inibe a síntese de proteínas no apicoplasto do plasmodium
  • Profilaxia em todas as áreas
  • Tratamento com quinina
  • Crianças < 8 anos
  • Gravidez ou amamentação
Mefloquina
  • Esquizonticida sanguíneo
  • Quinolina metanol
Entra nos vacúolos alimentares do parasita e interrompe a polimerização do grupo heme Profilaxia em áreas com malária sensível à cloroquina ou áreas resistentes à cloroquina
  • História prévia de convulsões
  • Distúrbios psiquiátricos
Primaquina
  • Esquizonticida tecidual, incluindo hipnozoítos
  • 8-Aminoquinolina
  • Forma metabolitos de quinolina-quinona que atuam como oxidantes
  • Gametocida contra as espécies P. falciparum, malariae, ovale e vivax
Profilaxia em áreas predominantes de P. vivax
  • Tratamento presuntivo para prevenir recidivas de P. ovale e P. vivax
  • Em associação com cloroquina (esquizonticida sanguíneo)
  • Tratamento durante 14 dias após regresso de área da malária
  • Défice de G6PD
  • Lúpus eritematoso sistémico
  • Artrite reumatoide
  • Gravidez e amamentação
Quinidina IV
  • Esquizonticida sanguíneo
  • Quinolina metanol
  • Não completamente compreendido
  • Ação esquizonticida para os eritrócitos parasitados
Descontinuado nos Estados Unidos
Quinina
  • Esquizonticida sanguíneo
  • Quinolina metanol
  • Interfere na polimerização do grupo heme
  • Gametocida contra as espécies P. vivax e P. ovale
  • Tratamento da malária não complicada sensível à cloroquina
  • Sulfato de quinina oral MAIS:
    • Doxiciclina
    • Tetraciclina
    • Clindamicina (preferida no primeiro trimestre da gravidez)
  • Prolongamento do intervalo QT
  • Miastenia gravis
  • Nevrite ótica
Tafenoquina
  • Esquizonticida tecidual e sanguíneo, incluindo hipnozoítos
  • Gametocida
  • Derivado de 8-aminoquinolina
Interfere na polimerização do grupo heme Profilaxia em todas as áreas
  • Tratamento presuntivo para prevenir recidivas de P. ovale e P. vivax
  • Administrado como uma dose única após regresso da área de malária
  • Défice de G6PD
  • Gravidez e amamentação
  • Crianças < 16 anos
  • História prévia ou episódio psicótico ativo

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