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Estatinas

As estatinas são inibidores competitivos da HMG-CoA redutase no fígado. A HMG-CoA redutase é a etapa limitante no processo da síntese do colesterol. A inibição provoca diminuição da formação de colesterol intra-hepatocitário, resultando na regulação positiva dos recetores de LDL e, consequentemente, na redução dos níveis séricos de LDL e triglicerídeos. As estatinas podem diminuir o LDL em 20%–60% (dependendo da sua potência) e apresentam benefícios independentes do colesterol (e.g., diminuição da inflamação vascular e estabilização da placa aterosclerótica). As indicações para o uso de estatinas incluem a prevenção de doença cardiovascular primária ou secundária em pacientes com dislipidemia. Os principais efeitos adversos incluem o aumento das transaminases e a toxicidade muscular.

Última atualização: Mar 18, 2022

Responsibilidade editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Estrutura Química e Farmacodinâmica

Definição

As estatinas são inibidores competitivos da enzima HMG-CoA redutase, que é a etapa limitante na biossíntese do colesterol no fígado.

Estrutura química

As estatinas são análogos estruturais da HMG-CoA.

  • Algumas estatinas são pró-fármacos inativos com um anel de lactona → hidrolisadas no organismo para a forma aberta e ativa
  • Outras estatinas são moléculas ativas que contêm flúor.
Estrutura química das estatinas

As semelhanças na estrutura química das estatinas com a HMG-CoA:
A lovastatina e a sinvastatina contêm um anel de lactona inativo, que é hidrolisado no organismo para a forma ativa.

Imagem por Lecturio.

Mecanismo de ação

Fisiologia normal:

  • A maior parte do colesterol circulante tem origem endógena e não da dieta.
  • A HMG-CoA redutase converte a HMG-CoA em mevalonato (um precursor do colesterol) no fígado.
  • Este é um passo limitante na síntese de colesterol.

Estatinas:

  • Inibem competitivamente a enzima HMG-CoA redutase nas células hepáticas
  • Ocupam parte do local de ligação da HMG CoA → bloqueam o acesso deste substrato à zona ativa da enzima
  • ↓ Síntese de colesterol e isoprenóides intermédios (compostos lipídicos com vias inflamatórias a jusante)
  • ↓ Níveis de colesterol nos hepatócitos → regulação positiva dos recetores de LDL→ ↑ captação de LDL da circulação
  • Nota: O efeito do fármaco deve-se principalmente ao ↑ expressão do recetor de LDL (não necessariamente à redução da biossíntese interna do colesterol).
Síntese de colesterol

A via da síntese do colesterol:
As estatinas inibem competitivamente a HMG-CoA redutase, que é uma etapa limitante na síntese do colesterol.
NADPH: fosfato de dinucleótido de nicotinamida e adenina

Imagem por Lecturio.
Mecanismo de ação das estatinas

O mecanismo de ação das estatinas (inibidores da HMG-CoA redutase) em comparação com outros tratamentos hipolipemiantes:
As estatinas bloqueiam a síntese intra-hepatocitária de colesterol, resultando na regulação positiva dos recetores de LDL e na redução do LDL sérico.
CoA: coenzima A

Imagem por Lecturio.

Efeitos fisiológicos

  • ↓↓ LDL em 20%–60%
  • ↓ Produção de VLDL
  • ↓ Níveis de triglicerídeos:
    • Redução de 15%–30%
    • Devido à ↓ síntese de VLDL e remoção de partículas remanescentes de VLDL
  • ↑ Níveis de HDL (modesto)
  • Efeitos da ↓ formação de isoprenóides:
    • ↓ Espécies reativas de oxigénio
    • Melhoria da função endotelial por ↑ biodisponibilidade de óxido nítrico
    • ↓ Inflamação vascular
    • ↓ Agregação plaquetária (prevenção da formação de coágulos)
    • Estabilização de placas ateroscleróticas

Farmacocinética

Absorção

  • Todas as estatinas são administradas por via oral.
  • Pode ocorrer diminuição da absorção quando ingerido com alimentos (exceção: lovastatina).

Distribuição

  • Alta ligação a proteínas plasmáticas
  • Amplamente distribuída pelo organismo, incluindo:
    • Barreira hematoencefálica
    • Placenta
    • Leite materno
  • Solubilidade:
    • A maioria é lipofílica, permitindo a entrada passiva nos hepatócitos.
    • As estatinas hidrofílicas não passam facilmente pelas membranas:
      • Maior probabilidade de permanecerem no plasma
      • As proteínas transportadoras de aniões orgânicos (PTAOs) auxiliam a entrada nos hepatócitos.

Metabolismo

  • Sofrem efeito de 1.ª passagem pelo fígado
  • A maioria é metabolizada por membros da superfamília do citocromo P450 de enzimas oxidantes de fármacos:
    • CYP2C9
    • CYP3A4
  • Exceção: pravastatina (metabolizada por sulfatação e conjugação)

Excreção

  • Bílis (maioria)
  • Urina (5%–20%)

Classificação

As estatinas são classificadas com base na sua percentagem de redução de LDL e dose:

  • Estatinas de alta potência (diminuição do LDL em ≥ 50% do basal):
    • Atorvastatina: 40-80 mg
    • Rosuvastatina: 20-40 mg
  • Estatinas de moderada potência (diminuição do LDL em 30%–40% do basal):
    • Atorvastatina: 10-20 mg
    • Rosuvastatina: 5-10 mg
    • Sinvastatina: 20-40 mg
    • Pravastatina: 40-80 mg
    • Lovastatina: 40mg
    • Fluvastatina: 40 mg duas vezes por dia
    • Pitavastatina: 2-4 mg
  • Estatinas de baixa potência (diminuição do LDL em ≤ 30% do basal):
    • Sinvastatina: 10mg
    • Pravastatina: 10-20 mg
    • Fluvastatina: 20-40 mg
    • Pitavastatina: 1 mg

Indicações

Eventos cardiovasculares major adversos

As estatinas estão indicadas no tratamento de dislipidemias com o objetivo de reduzir eventos cardiovasculares major adversos:

  • Eventos cardiovasculares major adversos são definidos como 1 ou uma combinação dos seguintes:
    • Enfarte do miocárdio (EM) não fatal
    • Acidente vascular cerebral (AVC) não fatal
    • Procedimentos de revascularização
    • Morte cardíaca
  • Prevenção primária de eventos cardiovasculares major adversos:
    • Para um doente que nunca apresentou previamente um evento vascular aterosclerótico (doença cardiovascular):
      • LDL > 100 mg/dL
      • Com base no cálculo do risco cardíaco (inclui diabetes, hipertensão, tabagismo e idade)
    • A justificação baseia-se nos seguintes dados:
      • Relação contínua, positiva e graduada entre a concentração de LDL e eventos cardiovasculares e mortalidade
      • Evidência de que a ↓ LDL em pacientes com diferentes níveis de LDL ↓ o risco de doença cardiovascular (benefício clínico)
    • O risco de EM é a maior ↓ de todos os eventos cardiovasculares.
    • Há benefício na redução do LDL com o tratamento com estatinas em praticamente todos os níveis de risco cardiovascular.
  • Prevenção secundária de eventos cardiovasculares major adversos:
    • Para pacientes com doença cardiovascular preexistente com:
      • EM
      • AVC
      • Angina estável ou instável
      • Aneurisma da aorta
      • Outra doença arterial isquémica na presença de aterosclerose
    • O tratamento com estatinas provoca uma diminuição estimada de:
      • 60% no número de eventos cardíacos
      • 17% em AVC
    • Maior benefício com estatinas de alta potência

Hipercolesterolemia familiar (HF)

  • Doença genética que provoca perda da função do recetor de LDL
  • Manifesta-se com ↑ níveis de LDL desde o nascimento
  • Os níveis de LDL são geralmente > 190 mg/dL.
  • Pode resultar em doença cardíaca coronária aterosclerótica prematura e morte
  • Nota: As estatinas podem ser menos eficazes, especialmente naqueles com HF homozigótica.

Efeitos Adversos e Contraindicações

Efeitos adversos

  • Efeitos musculares:
    • Mialgia:
      • Efeito adverso mais comum
      • Dor, fadiga e sensibilidade musculares
      • Níveis normais de CK
    • Miopatia:
      • Fraqueza muscular
      • Sem dor
      • A CK pode ou não estar elevada.
    • Miosite:
      • Inflamação muscular
      • Sintomas musculares
      • ↑ CK
    • Mionecrose e rabdomiólise (raro):
      • Sintomas musculares
      • CK > 10 vezes o limite superior do normal
      • Mioglobinúria ou insuficiência renal aguda
  • Aumento das transaminases:
    • Não é necessária a monitorização regular dos níveis de transaminases
    • Geralmente observa-se o aumento dos níveis de transaminases nos primeiros 3 meses de tratamento.
    • Dose dependente
    • Níveis < 3 vezes o limite superior do normal são aceitáveis.
    • A lesão hepática grave é rara.
  • ↑ Risco de desenvolvimento de diabetes mellitus tipo 2:
    • Ocorre em pacientes com fatores de risco
    • Os benefícios geralmente superam os riscos.

Interações farmacológicas

  • Fármacos que inibem o CYP3A4 → ↑ concentração sanguínea das estatinas
    • Toranja, sumo de toranja e laranjas amargas
    • Ciclosporina
    • Antibióticos macrólidos (exceto a azitromicina)
    • Bloqueadores dos canais de cálcio não dihidropiridínicos
    • Inibidores da protease do HIV
    • Antifúngicos azóis
    • Amiodarona
    • Nefazodona
    • Rifampicina
  • Inibidores da PTAO → ↑ concentração sanguínea das estatinas
    • Ciclosporina
    • Antivíricos de ação direta para o vírus da hepatite C
    • Rifampicina
  • Associado a ↑ toxicidade muscular:
    • Niacina
    • Fenofibratos
    • Colchicina
  • Outras considerações:
    • Sequestradores de ácidos biliares: ↓ absorção de estatinas
    • Varfarina: A fluvastatina aumenta os níveis de varfarina através da inibição do CYP2C9.
    • Dabigatrano: ↑ risco de hemorragia grave

Contraindicações

  • Doença hepática ativa
  • Gravidez
  • Amamentação

Comparação de Estatinas

A tabela seguinte compara e contrasta os fármacos da classe das estatinas. Estes estão listados por ordem decrescente de potência.

Tabela: Fármacos da classe das estatinas por ordem decrescente de potência
Estatina Solubilidade Metabolismo Semi-vida no plasma Tempo de administração ideal
Pitavastatina Lipofílica CYP2C9 12 horas A qualquer momento
Rosuvastatina Hidrofílica CYP2C9 19 horas A qualquer momento
Atorvastatina Lipofílica CYP3A4 14 horas A qualquer momento
Lovastatina Lipofílica CYP3A4 2 a 3 horas Noite
Sinvastatina Lipofílica CYP3A4 2 a 3 horas Noite
Pravastatina Hidrofílica Sulfatação 1 a 3 horas A qualquer momento
Fluvastatina Lipofílica CYP2C9 1 a 3 horas Noite

Referências

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  2. Oesterle A, Laufs U, Liao JK. (2017). Pleiotropic effects of statins on the cardiovascular system. Circ Res 120:229–243. https://doi.org/10.1161/CIRCRESAHA.116.308537
  3. Sirtori CR. (2014). The pharmacology of statins. Pharmacol Res 88:3–11. https://doi.org/10.1016/j.phrs.2014.03.002
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  9. Young SG, Fong LG. (2012). Lowering plasma cholesterol by raising LDLD receptors—revisited. N Engl J Med 366:115–-1155. doi: 10.1056/NEJMe1202168
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