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Estatinas

Las estatinas son inhibidores competitivos de la HMG-CoA reductasa en el hígado. La HMG-CoA reductasa es el paso limitante en la síntesis de colesterol. La inhibición da como resultado una menor formación de colesterol intrahepatocítico, lo que da como resultado una regulación positiva de los receptores de lipoproteína de baja densidad (LDL, por sus siglas en inglés) y, en última instancia, una disminución de los niveles séricos de LDL y triglicéridos. Las estatinas pueden reducir el LDL en un 20%–60% (dependiendo de su intensidad) y tienen beneficios que son independientes del colesterol (e.g., reducción de la inflamación vascular y estabilización de la placa aterosclerótica). Las indicaciones para la prescripción de estatinas incluyen la prevención de enfermedades cardiovasculares primarias o secundarias en pacientes con dislipidemia. Los principales efectos secundarios son la transaminitis y la toxicidad muscular.

Última actualización: 21 Abr, 2022

Responsabilidad editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Estructura Química y Farmacodinamia

Definición

Las estatinas son inhibidores competitivos de la enzima HMG-CoA reductasa, la cual es el paso limitante de la biosíntesis de colesterol en el hígado.

Estructura química

Las estatinas son análogos estructurales de la HMG-CoA.

  • Algunas estatinas son promedicamentos inactivos con un anillo de lactona → se hidrolizan en el cuerpo a la forma abierta y activa
  • Las otras estatinas son moléculas activas que contienen flúor.
Estructura química de las estatinas

Las similitudes en la estructura química de las estatinas con la HMG-CoA:
La lovastatina y la simvastatina contienen un anillo de lactona inactivo, que se hidrolizan en el cuerpo a la forma activa.

Imagen por Lecturio.

Mecanismo de acción

Fisiología normal:

  • La mayor parte del colesterol circulante se origina de forma interna, más que en la dieta.
  • La HMG-CoA reductasa convierte la HMG-CoA en mevalonato (un precursor del colesterol) en el hígado.
  • Este es un paso limitante en la síntesis de colesterol.

Estatinas:

  • Inhiben competitivamente la enzima HMG-CoA reductasa en las células hepáticas
  • Ocupan una porción del sitio de unión de la HMG CoA → bloquean el acceso de este sustrato al sitio activo de la enzima
  • ↓ Síntesis de colesterol e isoprenoides intermediarios (compuestos lipídicos con vías inflamatorias descendentes)
  • ↓ Niveles de colesterol en los hepatocitos → regulación positiva de los receptores de LDL → ↑ captación de LDL de la circulación
  • Nota: el efecto del medicamento se debe principalmente al ↑ de la expresión del receptor de LDL (no necesariamente a la reducción de la biosíntesis interna de colesterol).
Síntesis de colesterol

La vía de síntesis del colesterol:
Las estatinas inhiben competitivamente la HMG-CoA reductasa, el cual es un paso limitante en la vía de síntesis.
NADPH: nicotinamida adenina dinucleótido fosfato

Imagen por Lecturio.
Mecanismo de acción de las estatinas

El mecanismo de acción de las estatinas (inhibidores de la HMG-CoA reductasa) en comparación con otras terapias hipolipemiantes:
Las estatinas bloquean la síntesis de colesterol intrahepatocitario, lo que da como resultado una regulación positiva de los receptores de LDL y una reducción de la LDL sérica.
CoA: coenzima A

Imagen por Lecturio.

Efectos fisiológicos

  • ↓↓ LDL entre el 20%–60%
  • ↓ Producción de lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL, por sus siglas en inglés)
  • ↓ Niveles de triglicéridos:
    • Reducción del 15%–30%
    • Debido a la ↓ en la síntesis de VLDL y aclaramiento de partículas remanentes de VLDL
  • ↑ Niveles de lipoproteínas de alta densidad (HDL, por sus siglas en inglés; ligeramente)
  • ↓ Efecto de síntesis de isoprenoides:
    • ↓ Especies reactivas de oxígeno
    • Mejoran la función endotelial por ↑ en la biodisponibilidad de óxido nítrico
    • ↓ Inflamación vascular
    • ↓ Agregación plaquetaria (previenen la formación de coágulos)
    • Estabilizan las placas ateroscleróticas

Farmacocinética

Absorción

  • Todas las estatinas se administran por vía oral.
  • La absorción puede reducirse cuando se toma con alimentos (excepción: lovastatina).

Distribución

  • Alta unión a proteínas plasmáticas
  • Ampliamente distribuidas a través del cuerpo, incluyendo:
    • Barrera hematoencefálica
    • Placenta
    • Leche materna
  • Solubilidad:
    • La mayoría son lipofílicas, lo que permiten la entrada pasiva en los hepatocitos.
    • Las estatinas hidrofílicas no pasan fácilmente a través de las membranas:
      • Es más probable que permanezcan en el plasma
      • Las proteínas transportadoras de aniones orgánicos les ayudan a entrar en los hepatocitos.

Metabolismo

  • Se someten a extracción de 1er paso por el hígado
  • La mayoría son metabolizadas por miembros de la superfamilia de enzimas oxidantes de medicamentos del citocromo P450:
    • CYP2C9
    • CYP3A4
  • Excepción: pravastatina (metabolizada por sulfatación y conjugación)

Excreción

  • Bilis (mayormente)
  • Orina (5%–20%)

Clasificación

Las estatinas se clasifican según su porcentaje de reducción de LDL y la dosificación:

  • Estatinas de alta intensidad (disminuyen LDL en ≥ 50 % desde el punto de referencia):
    • Atorvastatina: 40–80 mg
    • Rosuvastatina: 20–40 mg
  • Estatinas de intensidad moderada (disminuyen LDL en 30%–40% desde el punto de referencia):
    • Atorvastatina: 10–20 mg
    • Rosuvastatina: 5–10 mg
    • Simvastatina: 20–40 mg
    • Pravastatina: 40–80 mg
    • Lovastatina: 40 mg
    • Fluvastatina: 40 mg dos veces al día
    • Pitavastatina: 2–4 mg
  • Estatinas de baja intensidad (disminuyen LDL en ≤ 30 % desde el punto de referencia):
    • Simvastatina: 10 mg
    • Pravastatina: 10–20 mg
    • Fluvastatina: 20–40 mg
    • Pitavastatina: 1 mg

Indicaciones

Eventos cardiovasculares secundarios mayores

Las estatinas están indicadas para tratar las dislipidemias con la intención de reducir los eventos cardiovasculares secundarios mayores:

  • Los eventos cardiovasculares secundarios mayores se definen como 1 o una combinación de los siguientes:
    • Infarto de miocardio no fatal
    • Accidente cerebrovascular no fatal
    • Procedimientos de revascularización
    • Muerte cardiaca
  • Prevención primaria de eventos secundarios cardiovasculares mayores:
    • Para un paciente que no ha experimentado previamente un evento vascular aterosclerótico (enfermedad cardiovascular):
      • LDL > 100 mg/dL
      • Basado en el riesgo cardíaco calculado (que incluye a la diabetes, la hipertensión, el tabaquismo y la edad)
    • La justificación se basa en datos que documentan:
      • Relación continua, positiva y graduada entre la concentración de LDL y los eventos cardiovasculares y la mortalidad
      • Evidencia de que ↓ LDL en pacientes con una amplia gama de niveles de LDL ↓ el riesgo de enfermedades cardiovasculares (beneficio clínico)
    • El riesgo de IM es el que más ↓ de todos los eventos cardiovasculares.
    • Existe un beneficio para la reducción de LDL con la terapia con estatinas con prácticamente todos los niveles de riesgo cardiovascular.
  • Prevención secundaria de eventos secundarios cardiovasculares mayores:
    • Para pacientes con enfermedades cardiovasculares preexistente con antecedentes de:
      • IM
      • Accidente cerebrovascular
      • Angina estable o inestable
      • Aneurisma aórtico
      • Otra enfermedad isquémica arterial en presencia de aterosclerosis
    • La terapia con estatinas producen un estimado:
      • ↓ 60% en el número de eventos cardíacos
      • ↓ 17% en el accidente cerebrovascular
    • Mayor beneficio con estatinas de alta intensidad

Hipercolesterolemia familiar

  • Trastorno genético que provoca una pérdida de la función del receptor de LDL
  • Se manifiesta en niveles ↑ de LDL desde el nacimiento
  • Los niveles de LDL son generalmente > 190 mg/dL.
  • Puede resultar en enfermedad coronaria aterosclerótica prematura y muerte
  • Nota: las estatinas pueden ser menos efectivas, especialmente para aquellos con hipercolesterolemia familiar homocigota.

Efectos Secundarios y Contraindicaciones

Efectos secundarios

  • Efectos musculares:
    • Mialgia:
      • Efecto secundario más común
      • Dolor muscular, malestar y sensibilidad
      • Niveles normales de creatina quinasa
    • Miopatía:
      • Debilidad muscular
      • Sin dolor
      • La creatina quinasa puede o no estar elevada.
    • Miositis:
      • Inflamación muscular
      • Síntomas musculares
      • ↑ Creatina quinasa
    • Mionecrosis y rabdomiolisis (raro):
      • Síntomas musculares
      • La creatina quinasa > 10 veces el límite superior de lo normal
      • Mioglobinuria o insuficiencia renal aguda
  • Transaminitis:
    • No es necesario monitorear rutinariamente los niveles de las transaminasas
    • El aumento de estos niveles generalmente se observan dentro de los primeros 3 meses de terapia.
    • Dependiente de la dosis
    • Se aceptan niveles < 3 veces el límite superior de lo normal.
    • La lesión hepática grave es rara.
  • ↑ Riesgo de desarrollar diabetes mellitus tipo 2:
    • Ocurre en pacientes con factores de riesgo
    • En general, los beneficios aún superan los riesgos.

Interacciones medicamentosas

  • Medicamentos que inhiben el CYP3A4 → ↑ concentraciones sanguíneas de las estatinas
    • Toronja, jugo de toronja y naranjas amargas
    • Ciclosporinas
    • Antibióticos macrólidos (excepto la azitromicina)
    • Bloqueadores de los canales de calcio no dihidropiridínicos
    • Inhibidores de la proteasa del VIH
    • Antifúngicos azólicos
    • Amiodarona
    • Nefazodona
    • Rifampicina
  • Inhibidores de las proteínas transportadoras de aniones orgánicos → ↑ concentraciones sanguíneas de las estatinas
    • Ciclosporinas
    • Antivirales de acción directa para el virus de la hepatitis C
    • Rifampicina
  • Asociado con ↑ toxicidad muscular:
    • Niacina
    • Fenofibratos
    • Colchicina
  • Otras consideraciones:
    • Secuestradores de ácidos biliares: ↓ absorción de estatinas
    • Warfarina: la fluvastatina aumenta los niveles de warfarina a través de la inhibición del CYP2C9.
    • Dabigatrán: ↑ riesgo de una hemorragia mayor

Contraindicaciones

  • Enfermedad hepática activa
  • Embarazo
  • Amamantamiento

Comparación de las Estatinas

La siguiente tabla compara y contrasta los miembros de los medicamentos de la clase estatinas. Los medicamentos se enumeran en orden descendente de potencia.

Tabla: Miembros de la clase de estatinas en orden descendente de potencia
Estatina Solubilidad Metabolismo Vida media plasmática Tiempo óptimo de dosificación
Pitavastatina Lipofílico CYP2C9 12 horas Cualquier momento
Rosuvastatina Hidrofílico CYP2C9 19 horas Cualquier momento
Atorvastatina Lipofílico CYP3A4 14 horas Cualquier momento
Lovastatina Lipofílico CYP3A4 2‒3 horas Noche
Simvastatina Lipofílico CYP3A4 2‒3 horas Noche
Pravastatina Hidrofílico Sulfatación 1‒3 horas Cualquier momento
Fluvastatina Lipofílico CYP2C9 1‒3 horas Noche

Referencias

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  2. Oesterle A, Laufs U, Liao JK. (2017). Pleiotropic effects of statins on the cardiovascular system. Circ Res 120:229–243. https://doi.org/10.1161/CIRCRESAHA.116.308537
  3. Sirtori CR. (2014). The pharmacology of statins. Pharmacol Res 88:3–11. https://doi.org/10.1016/j.phrs.2014.03.002
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  6. Pignone M. (2021). Management of elevated low density lipoprotein-cholesterol (LDL-C) in primary prevention of cardiovascular disease. In Freeman, M. (Ed.), UpToDate. Retrieved May 9, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/management-of-elevated-low-density-lipoprotein-cholesterol-ldl-c-in-primary-prevention-of-cardiovascular-disease
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  9. Young SG, Fong LG. (2012). Lowering plasma cholesterol by raising LDLD receptors—revisited. N Engl J Med 366:115–-1155. doi: 10.1056/NEJMe1202168
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  11. Cid-Conde L, Lopez-Castro J. (2020). Pharmacokinetics aspects of statins. Cardiovascular Risk Factors in Pathology. IntechOpen. DOI: 10.5772/intechopen.91910

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