Estatinas

Estrutura Química e Farmacodinâmica

Definição

As estatinas são inibidores competitivos da enzima HMG-CoA redutase, que é a etapa limitante na biossíntese do colesterol no fígado.

Estrutura química

As estatinas são análogos estruturais da HMG-CoA.

• Algumas estatinas são pró-fármacos inativos com um anel de lactona → hidrolisadas no organismo para a forma aberta e ativa
• Outras estatinas são moléculas ativas que contêm flúor.

Mecanismo de ação

Fisiologia normal:

• A maior parte do colesterol circulante tem origem endógena e não da dieta.
• A HMG-CoA redutase converte a HMG-CoA em mevalonato (um precursor do colesterol) no fígado.
• Este é um passo limitante na síntese de colesterol.

Estatinas:

• Inibem competitivamente a enzima HMG-CoA redutase nas células hepáticas
• Ocupam parte do local de ligação da HMG CoA → bloqueam o acesso deste substrato à zona ativa da enzima
• ↓ Síntese de colesterol e isoprenóides intermédios (compostos lipídicos com vias inflamatórias a jusante)
• ↓ Níveis de colesterol nos hepatócitos → regulação positiva dos recetores de LDL→ ↑ captação de LDL da circulação
• Nota: O efeito do fármaco deve-se principalmente ao ↑ expressão do recetor de LDL (não necessariamente à redução da biossíntese interna do colesterol).

Efeitos fisiológicos

• ↓↓ LDL em 20%–60%
• ↓ Produção de VLDL
• ↓ Níveis de triglicerídeos:
  • Redução de 15%–30%
  • Devido à ↓ síntese de VLDL e remoção de partículas remanescentes de VLDL
• ↑ Níveis de HDL (modesto)
• Efeitos da ↓ formação de isoprenóides:
  • ↓ Espécies reativas de oxigénio
  • Melhoria da função endotelial por ↑ biodisponibilidade de óxido nítrico
  • ↓ Inflamação vascular
  • ↓ Agregação plaquetária (prevenção da formação de coágulos)
  • Estabilização de placas ateroscleróticas

Farmacocinética

Absorção

• Todas as estatinas são administradas por via oral.
• Pode ocorrer diminuição da absorção quando ingerido com alimentos (exceção: lovastatina).

Distribuição

• Alta ligação a proteínas plasmáticas
• Amplamente distribuída pelo organismo, incluindo:
  • Barreira hematoencefálica
  • Placenta Placenta A highly vascularized mammalian fetal-maternal organ and major site of transport of oxygen, nutrients, and fetal waste products. It includes a fetal portion (chorionic villi) derived from trophoblasts and a maternal portion (decidua) derived from the uterine endometrium. The placenta produces an array of steroid, protein and peptide hormones (placental hormones). Placenta, Umbilical Cord, and Amniotic Cavity
  • Leite materno
• Solubilidade:
  • A maioria é lipofílica, permitindo a entrada passiva nos hepatócitos.
  • As estatinas hidrofílicas não passam facilmente pelas membranas:
    • Maior probabilidade de permanecerem no plasma Plasma The residual portion of blood that is left after removal of blood cells by centrifugation without prior blood coagulation. Transfusion Products
    • As proteínas transportadoras de aniões orgânicos (PTAOs) auxiliam a entrada nos hepatócitos.

Metabolismo

• Sofrem efeito de 1.ª passagem pelo fígado
• A maioria é metabolizada por membros da superfamília do citocromo P450 de enzimas oxidantes de fármacos:
  • CYP2C9 CYP2C9 A cytochrome p-450 subtype that has specificity for acidic xenobiotics. It oxidizes a broad range of important clinical drugs that fall under the categories of nonsteroidal anti-inflammatory agents; hypoglycemic agents; anticoagulants; and diuretics. Anticoagulants
  • CYP3A4 CYP3A4 Class 3 Antiarrhythmic Drugs (Potassium Channel Blockers)
• Exceção: pravastatina (metabolizada por sulfatação e conjugação)

Excreção

• Bílis (maioria)
• Urina (5%–20%)

Classificação

As estatinas são classificadas com base na sua percentagem de redução de LDL e dose:

• Estatinas de alta potência (diminuição do LDL em ≥ 50% do basal):
  • Atorvastatina: 40-80 mg
  • Rosuvastatina: 20-40 mg
• Estatinas de moderada potência (diminuição do LDL em 30%–40% do basal):
  • Atorvastatina: 10-20 mg
  • Rosuvastatina: 5-10 mg
  • Sinvastatina: 20-40 mg
  • Pravastatina: 40-80 mg
  • Lovastatina: 40mg
  • Fluvastatina: 40 mg duas vezes por dia
  • Pitavastatina: 2-4 mg
• Estatinas de baixa potência (diminuição do LDL em ≤ 30% do basal):
  • Sinvastatina: 10mg
  • Pravastatina: 10-20 mg
  • Fluvastatina: 20-40 mg
  • Pitavastatina: 1 mg

Indicações

Eventos cardiovasculares major adversos

As estatinas estão indicadas no tratamento de dislipidemias com o objetivo de reduzir eventos cardiovasculares major adversos:

• Eventos cardiovasculares major adversos são definidos como 1 ou uma combinação dos seguintes:
  • Enfarte do miocárdio (EM) não fatal
  • Acidente vascular cerebral (AVC) não fatal
  • Procedimentos de revascularização
  • Morte cardíaca
• Prevenção primária de eventos cardiovasculares major adversos:
  • Para um doente que nunca apresentou previamente um evento vascular aterosclerótico (doença cardiovascular):
    • LDL > 100 mg/dL
    • Com base no cálculo do risco cardíaco (inclui diabetes Diabetes Diabetes mellitus (DM) is a metabolic disease characterized by hyperglycemia and dysfunction of the regulation of glucose metabolism by insulin. Type 1 DM is diagnosed mostly in children and young adults as the result of autoimmune destruction of β cells in the pancreas and the resulting lack of insulin. Type 2 DM has a significant association with obesity and is characterized by insulin resistance. Diabetes Mellitus, hipertensão, tabagismo e idade)
  • A justificação baseia-se nos seguintes dados:
    • Relação contínua, positiva e graduada entre a concentração de LDL e eventos cardiovasculares e mortalidade
    • Evidência de que a ↓ LDL em pacientes com diferentes níveis de LDL ↓ o risco de doença cardiovascular (benefício clínico)
  • O risco de EM é a maior ↓ de todos os eventos cardiovasculares.
  • Há benefício na redução do LDL com o tratamento com estatinas em praticamente todos os níveis de risco cardiovascular.
• Prevenção secundária de eventos cardiovasculares major adversos:
  • Para pacientes com doença cardiovascular preexistente com:
    • EM
    • AVC
    • Angina estável ou instável
    • Aneurisma da aorta Aorta The main trunk of the systemic arteries. Mediastinum and Great Vessels: Anatomy
    • Outra doença arterial isquémica na presença de aterosclerose
  • O tratamento com estatinas provoca uma diminuição estimada de:
    • 60% no número de eventos cardíacos
    • 17% em AVC
  • Maior benefício com estatinas de alta potência

Hipercolesterolemia familiar (HF)

• Doença genética que provoca perda da função do recetor de LDL
• Manifesta-se com ↑ níveis de LDL desde o nascimento
• Os níveis de LDL são geralmente > 190 mg/dL.
• Pode resultar em doença cardíaca coronária aterosclerótica prematura e morte
• Nota: As estatinas podem ser menos eficazes, especialmente naqueles com HF homozigótica.

Efeitos Adversos e Contraindicações

Efeitos adversos

• Efeitos musculares:
  • Mialgia:
    • Efeito adverso mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome comum
    • Dor, fadiga e sensibilidade musculares
    • Níveis normais de CK
  • Miopatia:
    • Fraqueza muscular
    • Sem dor
    • A CK pode ou não estar elevada.
  • Miosite:
    • Inflamação muscular
    • Sintomas musculares
    • ↑ CK
  • Mionecrose e rabdomiólise (raro):
    • Sintomas musculares
    • CK > 10 vezes o limite superior do normal
    • Mioglobinúria ou insuficiência renal aguda
• Aumento das transaminases Transaminases A subclass of enzymes of the transferase class that catalyze the transfer of an amino group from a donor (generally an amino acid) to an acceptor (generally a 2-keto acid). Most of these enzymes are pyridoxyl phosphate proteins. Autoimmune Hepatitis:
  • Não é necessária a monitorização regular Regular Insulin dos níveis de transaminases Transaminases A subclass of enzymes of the transferase class that catalyze the transfer of an amino group from a donor (generally an amino acid) to an acceptor (generally a 2-keto acid). Most of these enzymes are pyridoxyl phosphate proteins. Autoimmune Hepatitis
  • Geralmente observa-se o aumento dos níveis de transaminases Transaminases A subclass of enzymes of the transferase class that catalyze the transfer of an amino group from a donor (generally an amino acid) to an acceptor (generally a 2-keto acid). Most of these enzymes are pyridoxyl phosphate proteins. Autoimmune Hepatitis nos primeiros 3 meses de tratamento.
  • Dose dependente
  • Níveis < 3 vezes o limite superior do normal são aceitáveis.
  • A lesão hepática grave é rara.
• ↑ Risco de desenvolvimento de diabetes Diabetes Diabetes mellitus (DM) is a metabolic disease characterized by hyperglycemia and dysfunction of the regulation of glucose metabolism by insulin. Type 1 DM is diagnosed mostly in children and young adults as the result of autoimmune destruction of β cells in the pancreas and the resulting lack of insulin. Type 2 DM has a significant association with obesity and is characterized by insulin resistance. Diabetes Mellitus mellitus tipo 2:
  • Ocorre em pacientes com fatores de risco
  • Os benefícios geralmente superam os riscos.

Interações farmacológicas

• Fármacos que inibem o CYP3A4 CYP3A4 Class 3 Antiarrhythmic Drugs (Potassium Channel Blockers) → ↑ concentração sanguínea das estatinas
  • Toranja, sumo de toranja e laranjas amargas
  • Ciclosporina
  • Antibióticos macrólidos (exceto a azitromicina)
  • Bloqueadores dos canais de cálcio não dihidropiridínicos
  • Inibidores da protease Protease Enzyme of the human immunodeficiency virus that is required for post-translational cleavage of gag and gag-pol precursor polyproteins into functional products needed for viral assembly. HIV protease is an aspartic protease encoded by the amino terminus of the pol gene. HIV Infection and AIDS do HIV HIV Anti-HIV Drugs
  • Antifúngicos azóis
  • Amiodarona
  • Nefazodona
  • Rifampicina
• Inibidores da PTAO → ↑ concentração sanguínea das estatinas
  • Ciclosporina
  • Antivíricos de ação direta para o vírus da hepatite C
  • Rifampicina
• Associado a ↑ toxicidade muscular:
  • Niacina
  • Fenofibratos
  • Colchicina
• Outras considerações:
  • Sequestradores de ácidos biliares: ↓ absorção de estatinas
  • Varfarina: A fluvastatina aumenta os níveis de varfarina através da inibição do CYP2C9 CYP2C9 A cytochrome p-450 subtype that has specificity for acidic xenobiotics. It oxidizes a broad range of important clinical drugs that fall under the categories of nonsteroidal anti-inflammatory agents; hypoglycemic agents; anticoagulants; and diuretics. Anticoagulants.
  • Dabigatrano: ↑ risco de hemorragia grave

Contraindicações

• Doença hepática ativa
• Gravidez
• Amamentação

Comparação de Estatinas

A tabela seguinte compara e contrasta os fármacos da classe das estatinas. Estes estão listados por ordem decrescente de potência.