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Espasmolíticos

Os espasmolíticos são relaxantes do músculo esquelético que reduzem as contrações musculares fortes e involuntárias. Os espasmolíticos têm vários mecanismos e podem atuar centralmente para inibir os sinais somáticos do neurónio motor ou perifericamente para impedir a liberação de Ca 2+ do retículo sarcoplasmático. Os espasmolíticos são frequentemente usados como tratamento adjuvante temporário para aliviar espasmos musculares ou dores musculoesqueléticas. Os espasmolíticos também podem ser usados no tratamento da espasticidade devido a doenças do neurónio motor superior. A maioria dos fármacos atravessa facilmente a barreira hematoencefálica; assim, a depressão do SNC é um efeito colateral comum. Também é importante estar ciente dos sintomas de dependência e abstinência (particularmente com depressores do SNC e agonistas de GABA).

Última atualização: 9 May, 2022

Responsibilidade editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Descrição Geral

Revisão de fisiologia

Excitação:

  • A contração das células do músculo esquelético requer estimulação por um potencial de ação (AP, pela sigla em inglês) de neurónios motores somáticos.
  • O sinal nervoso chega ao botão sináptico → libertação de acetilcolina na fenda sináptica
  • Liga e ativa os canais iónicos na placa motora da fibra muscular → cria uma onda de despolarização conhecida como AP
  • O AP propaga-se em todas as direções ao longo do sarcolema.

Alternância excitação-contração:

  • O AP estimula os recetores de dihidropiridina (DHP) dependentes de voltagem:
    • Ligado mecanicamente aos recetores de rianodina presentes (e permanecem fechados) nos canais de liberação de Ca +2 no retículo sarcoplasmático (SR, pela sigla em inglês)
    • A estimulação dos recetores DHP move os recetores de rianodina → abertura dos canais de liberação de Ca +2 no SR
  • Ca 2+ sai do SR para o sarcoplasma → liga-se à troponina nos filamentos finos (actina)
  • O complexo troponina-tropomiosina muda de forma → permite a ligação de actina e miosina
  • Ocorre ciclagem em ponte cruzada → encurtamento do sarcómero → contração muscular

Função e classificação

Os espasmolíticos podem ser divididos com base em onde e como exercem os seus efeitos:

  • Ação central:
    • Função: prevenir a transmissão do sinal nervoso do cérebro ou da medula espinhal através do:
      • Aumentando a inibição
      • ↓ Excitação
    • Inclui:
      • Depressores do SNC
      • Agonistas de GABA
      • Agonistas alfa-2
      • Antidepressivos tricíclicos
  • Ação periférica:
    • Função: atuar diretamente no músculo esquelético para reduzir a contração muscular
    • Exemplo: dantroleno

Depressores do SNC

Fármacos deste grupo

  • Carisoprodol
  • Metocarbamol

Mecanismo de ação

  • O mecanismo de ação não é claro.
  • A depressão do SNC resulta no relaxamento do músculo esquelético.
  • Nenhum efeito direto sobre o mecanismo contrátil do músculo esquelético

Farmacocinética

  • Absorção: oral
  • Distribuição:
    • Atravessa a barreira hematoencefálica
    • Atravessa a placenta
  • Metabolismo: hepático
    • Carisoprodol: via citocromo P450 (CYP)2C19 para o metabolito ativo
    • Metocarbamol: via desalquilação e hidroxilação
  • Excreção: urina

Indicações

  • Alívio da dor associada a condições musculoesqueléticas agudas (espasmos musculares)
  • Para uso a curto prazo
  • Geralmente usado como adjuvante de outros analgésicos (por exemplo, paracetamol, AINEs)

Efeitos adversos

  • Depressão do SNC
  • Visão turva
  • Convulsões
  • Dependência de drogas e sintomas de abstinência (carisoprodol)

Contraindicações e precauções

  • O carisoprodol não deve ser tomado se houver história de porfiria aguda intermitente.
  • Usar com cautela em indivíduos com insuficiência hepática ou renal.

Interações farmacológicas

  • O aumento da depressão do SNC pode ocorrer com (a lista não é exaustiva):
    • Álcool
    • Barbitúricos
    • Produtos canabinóides
    • Opioides
    • Anti-histamínicos
    • Metoclopramida
    • Ropinirol
    • Sedativos
  • Indutores fortes de CYP2C19: ↑ efeito carisoprodol
  • Inibidores fortes de CYP2C19: ↓ efeito carisoprodol

Agonistas de Receptores GABA

Faémacos deste grupo

  • Baclofeno
  • Benzodiazepinas (como diazepam)

Mecanismo de ação

Baclofeno:

  • Agonista do recetor GABAB :
    • Abre os canais K + do retificador interno pós-sináptico
    • Fecha os canais pré-sinápticos de Ca 2+
    • Inibe a adenilil ciclase
  • ↓ Libertação de neurotransmissores excitatórios e inibição de neurónios motores espinhais
Mecanismo de ação do baclofeno

Mecanismo de ação do baclofeno:
O baclofeno liga-se aos recetores GABAB pré-sinápticos e regula os canais de Ca 2+ e K + , bloqueando a libertação de neurotransmissores excitatórios.

Imagem por Lecturio.

Diazepam:

  • Liga-se à subunidade γ do recetor GABA A → aumenta a ligação do GABA na bolsa entre as subunidades α e β do recetor
  • ↑ Frequência de abertura do canal de cloreto → ↑ influxo de cloreto → inibe AP
Diazepam

Mecanismo de ação do diazepam:
O diazepam liga-se à subunidade γ do recetor GABA A e aumenta a ligação do GABA à bolsa entre as subunidades α e β, aumentando a frequência de abertura dos canais de cloreto (Cl ). O aumento subsequente no influxo de Cl- diminui a despolarização do neurónio e diminui os potenciais de ação.

Imagem por Lecturio.

Farmacocinética

Farmacocinética do baclofeno:

  • Absorção:
    • Rápida absorção oral
    • Também pode ser administrado via intratecal
  • Distribuição:
    • Não atravessa facilmente a barreira hematoencefálica
    • Atravessa a placenta
  • Metabolismo: hepático
  • Excreção:
    • Urina (principal)
    • Fezes (minor)

Indicações

Baclofeno:

  • Tratamento da espasticidade muscular com origem em:
    • Lesão da medula espinhal (por exemplo, esclerose múltipla)
    • Lesão cerebral (por exemplo, paralisia cerebral, lesão cerebral traumática)
  • Terapia adjuvante temporária para espasmos musculares ou dor musculoesquelética

Diazepam:

  • Terapia adjuvante temporária para:
    • Espasmos musculares
    • Espasticidade
  • Síndrome neuroléptico maligno (terapia adjuvante)
  • Convulsões (tratamento agudo)

Efeitos adversos

  • Retenção urinária
  • Hipotonia e fraqueza muscular
  • Náuseas e vómitos
  • Obstipação
  • Depressão do SNC
  • Hipotensão
  • Depressão respiratória (mais provável com diazepam)
  • Convulsão (baclofeno)
  • Efeitos de suspensão com descontinuação abrupta

Contraindicações e precauções

Baclofeno deve ser usado com cautela em indivíduos com:

  • Retenção urinária
  • Doenças psiquiátricas (por exemplo, doenças psicóticas, esquizofrenia)
  • Insuficiência renal
  • Doença convulsiva

Diazepam:

  • Contraindicações:
    • Glaucoma de ângulo aberto não tratado
    • Miastenia gravis
    • Insuficiência respiratória grave
    • Insuficiência hepática grave
  • Utilizar com precaução:
    • Condições psiquiátricas (por exemplo, depressão, ansiedade)
    • Insuficiência renal
    • Condições respiratórias

Interações farmacológicas

O aumento da depressão do SNC pode ocorrer com (a lista não é exaustiva):

  • Álcool
  • Barbitúricos
  • Produtos canabinóides
  • Opioides
  • Anti-histamínicos
  • Metoclopramida
  • Ropinirol
  • Sedativos

Agonistas Alfa-2

Fármacos deste grupo

  • Tizanidina
  • Clonidina (também um agonista alfa-1)

Mecanismo de ação

  • Estimular os recetores alfa-2 adrenérgicos pré-sinápticos → ↓ libertação de norepinefrina
  • Inibir neurónios motores espinhais → ↓ tónus muscular e espasticidade

Farmacocinética

Farmacocinética da tizanidina:

  • Absorção:
    • Comprimidos: Os alimentos aumentam as concentrações plasmáticas máximas e a extensão da absorção.
    • Cápsulas: Os alimentos diminuem a concentração máxima, mas aumentam a extensão da absorção.
  • Distribuição:
    • Ultrapassa a barreira hematoencefálica
    • Ligação a proteínas: aproximadamente 30%
  • Metabolismo:
    • Extenso efeito de 1ª passagem
    • CYP1A2
  • Excreção:
    • Urina (principal)
    • Fezes (minor)

Indicações

  • Tratamento da espasticidade (incluindo espasticidade associada à esclerose múltipla, acidente vascular cerebral ou lesão da medula espinhal)
  • Pode ser usado como terapia adjuvante temporária para espasmo muscular ou dor musculoesquelética

Efeitos adversos

  • Hipotensão
  • Bradicardia
  • Depressão do SNC
  • Xerostomia
  • Fraqueza muscular
  • Obstipação
  • ↑ Enzimas hepáticas
  • Sintomas de rebound após descontinuação abrupta

Contraindicações e precauções

  • Contraindicações: terapia concomitante com inibidores potentes do CYP1A2 (tizanidina)
  • Usar com cautela em indivíduos com:
    • Insuficiência renal ou hepática grave
    • Doença cardiovascular (clonidina)
    • Hipotensão

Interações farmacológicas

  • Inibidores de CYP1A2 ↑ concentração de tizanidina (e risco de efeitos adversos):
    • Cimetidina
    • Ciprofloxacina
    • Fluvoxamina
  • O aumento da depressão do SNC pode ocorrer com (a lista não é exaustiva):
    • Álcool
    • Barbitúricos
    • Produtos canabinoides
    • Opioides
    • Anti-histamínicos
    • Metoclopramida
    • Ropinirol
    • Sedativos
  • ↑ Risco de hipotensão:
    • Inibidores da ECA
    • Beta bloqueadores
    • Outros anti-hipertensivos
  • ↑ Risco de bradicardia:
    • Beta bloqueadores
    • Midodrina
    • Terlipressina

Antidepressivos Cíclicos

Fármacos deste grupo

A ciclobenzaprina é o principal fármaco deste grupo.

Mecanismo de ação

  • Estrutura semelhante à dos antidepressivos tricíclicos
  • Atua centralmente no tronco cerebral para inibir a atividade motora somática
  • O mecanismo exato não é claro, mas pode incluir a inibição dos recetores de serotonina (5-HT2).
  • Também possui propriedades anticolinérgicas

Farmacocinética

  • Absorção: absorvido por via oral
  • Distribuição:
    • Ultrapassa a barreira hematoencefálica
    • Ligação a proteínas: aproximadamente 93%
  • Metabolismo:
    • Hepático
    • Através do sistema CYP:
      • CYP3A4
      • CYP1A2
      • CYP2D6
  • Excreção: urina e fezes

Indicações

A ciclobenzaprina pode ser usada como terapia adjuvante temporária para:

  • Espasmos musculares e dores musculoesqueléticas
  • Disfunção da Articulação Temporomandibular
  • Nota: A ciclobenzaprina é ineficaz na espasticidade devido a patologias cerebrais ou da medula espinhal.

Efeitos adversos

  • Efeitos anticolinérgicos:
    • Xerostomia
    • Midríase
    • Taquicardia
    • Obstipação
    • Retenção urinária
  • Depressão do SNC
  • Síndrome serotoninérgica
  • Fraqueza muscular

Contraindicações

  • Terapia concomitante com inibidores da monoaminoxidase (MAO) → ↑ risco de síndrome serotoninérgica
  • Hipertiroidismo
  • Bloqueio cardíaco ou arritmias → ciclobenzaprina atrasa a condução cardíaca através do bloqueio dos canais rápidos de Na +
  • EAM agudo
  • Insuficiência cardíaca aguda

Interações farmacológicas

  • Fármacos serotoninérgicos → ↑ risco de síndrome serotoninérgica
  • O aumento da depressão do SNC pode ocorrer com (a lista não é exaustiva):
    • Álcool
    • Barbitúricos
    • Produtos canabinoides
    • Opioides
    • Anti-histamínicos
    • Metoclopramida
    • Ropinirol
    • Sedativos

Espasmolíticos de Ação Periférica

Fármacos deste grupo

O dantroleno é o único fármaco neste grupo.

Mecanismo de ação

  • Atua diretamente no músculo esquelético (não afeta os músculos cardíacos ou lisos)
  • Liga-se aos recetores de rianodina no SR → bloqueia a libertação de Ca 2+
  • ↓ Concentração de Ca 2+ intracelular → ↓ acoplamento excitação-contração → ↓ contração do músculo esquelético
Fisiologia da liberação de cálcio do retículo sarcoplasmático

Fisiologia da libertação de Ca 2+ do retículo sarcoplasmático em resposta a um potencial de ação:
Uma onda de despolarização (ou seja, o potencial de ação) percorre os túbulos T e ativa os recetores de dihidropiridina (DHP) dependentes de voltagem. Estes recetores DHP estão mecanicamente ligados aos recetores de rianodina, que normalmente mantêm os canais de libertação de Ca 2+ fechados. Quando os recetores DHP são estimulados por um potencial de ação, removem os recetores de rianodina dos canais de liberação de Ca 2+, o que permite que o Ca 2+ se espalhe do retículo sarcoplasmático para o sarcoplasma, onde pode ligar-se à troponina e estimular a contração muscular. O dantroleno liga-se aos recetores de rianodina, impedindo a libertação de Ca 2+ e a contração muscular.

Imagem por Lecturio.

Farmacocinética

  • Absorção: bem absorvido por via oral
  • Distribuição:
    • Atravessa a barreira hematoencefálica (pouco)
    • Atravessa a placenta
  • Metabolismo:
    • Hepático
    • Vias oxidativas e redutoras
    • Metabolito ativo: 5-hidroxidantroleno
  • Excreção: urina e fezes

Indicações

  • Espasticidade crónica associada a doenças do neurónio motor superior
  • Hipertermia maligna
  • Síndrome maligno dos neurolépticos

Efeitos adversos

  • Depressão do SNC
  • Fraqueza muscular
  • Desconforto GI
  • Hepatotoxicidade
  • Insuficiência respiratória
  • Fotossensibilidade
  • Flebite (no local da administração IV)

Contraindicações e precauções

  • Contraindicações: doença hepática ativa
  • Use com cautela: indivíduos com diminuição da função respiratória

Interações farmacológicas

O aumento da depressão do SNC pode ocorrer com:

  • Álcool
  • Antidepressivos
  • Barbitúricos
  • Produtos canabinoides
  • Opioides
  • Anti-histamínicos
  • Metoclopramida

Referências

  1. Krause, T., et al. (2004). Dantrolene – A review of its pharmacology, therapeutic use and new developments. Anaesthesia: Perioperative medicine, critical care and pain. 59, 364–373. https://associationofanaesthetists-publications.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1365-2044.2004.03658.x
  2. Lexicomp. Dantrolene: Drug information. UpToDate. Retrieved November 20, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/dantrolene-drug-information
  3. Lexicomp. Carisoprodol: Drug information. UpToDate. Retrieved November 20, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/carisoprodol-drug-information
  4. Lexicomp. Methocarbamol: Drug information. UpToDate. Retrieved November 20, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/methocarbamol-drug-information
  5. Lexicomp. Tizanidine: Drug information. UpToDate. Retrieved November 20, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/tizanidine-drug-information
  6. Lexicomp. Clonidine: Drug information. UpToDate. Retrieved November 20, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/clonidine-drug-information
  7. Lexicomp. Baclofen: Drug information. UpToDate. Retrieved November 20, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/baclofen-drug-information
  8. Lexicomp. Diazepam: Drug information. UpToDate. Retrieved November 20, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/diazepam-drug-information
  9. Lexicomp. Cyclobenzaprine: Drug information. UpToDate. Retrieved November 20, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/cyclobenzaprine-drug-information
  10. Ghanavatian, S., Derian, A. (2021). Tizanidine StatPearls. Retrieved November 20, 2021, from https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK519505/
  11. Ghanavatian, S., Derian, A. (2021). Baclofen. StatPearls. Retrieved November 20, 2021, from https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK526037/
  12. PubChem: Cyclobenzaprine. National Library of Medicine. Retrieved November 20, 2021, from https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/Cyclobenzaprine

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