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Espasmolíticos

Los espasmolíticos son medicamentos relajantes del músculo esquelético que reducen las contracciones musculares forzadas e involuntarias. Los espasmolíticos tienen varios mecanismos de acción y pueden actuar ya sea centralmente, inhibiendo las señales de las neuronas motoras somáticas, o periféricamente, previniendo la liberación de Ca +2 del retículo sarcoplásmico. Los espasmolíticos se utilizan a menudo como tratamiento coadyuvante temporal para aliviar los espasmos musculares o el dolor musculoesquelético. Los espasmolíticos también se pueden utilizar en el tratamiento de la espasticidad debida a trastornos de la neurona motora superior. La mayoría de los medicamentos atraviesan fácilmente la barrera hematoencefálica; por tanto, ocurre una depresión del SNC y es un efecto secundario común. También es importante estar consciente de los síntomas de dependencia y abstinencia (particularmente con los depresores del SNC y agonistas GABA).

Última actualización: Mar 30, 2022

Responsabilidad editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Descripción General

Resumen de la fisiología

Excitación:

  • La contracción de las células del músculo esquelético requieren una estimulación mediante un potencial de acción generado por las neuronas motoras somáticas.
  • La señal nerviosa llega al botón sináptico → liberando acetilcolina en la hendidura sináptica
  • Se une y activa los canales iónicos en la placa motora terminal de la fibra muscular → creando una onda de despolarización conocida como potencial de acción
  • El potencial de acción se propaga en todas direcciones por todo el sarcolema.

Acoplamiento excitación-contracción:

  • El potencial de acción estimula los receptores de dihidropiridina dependientes de voltaje:
    • Anclados mecánicamente a los receptores de rianodina presentes en (y permanecen cerrados) los canales de liberación de Ca +2 en el retículo sarcoplásmico
    • La estimulación de los receptores de dihidropiridina mueven a los receptores de rianodina → apertura de los canales de liberación de Ca +2 en el retículo sarcoplásmico
  • El Ca 2+ fluye fuera del retículo sarcoplásmico hacia el sarcoplasma → se une a la troponina en los filamentos delgados (actina)
  • El complejo troponina-tropomiosina cambia de forma → permitiendo la unión de actina y miosina
  • Se produce el ciclo de puentes cruzados → el sarcómero se acorta → contracción muscular

Función y clasificación

Los espasmolíticos se pueden dividir en función de dónde y cómo ejercen sus efectos:

  • Efecto central:
    • Función: previenen la transmisión de señales nerviosas desde el cerebro o la médula espinal a través de:
      • Aumento en la inhibición
      • ↓ Excitación
    • Incluyen:
      • Depresores del SNC
      • Agonistas de GABA
      • Agonistas alfa-2
      • Antidepresivos cíclicos
  • Efecto periférico:
    • Función: actúan directamente sobre el músculo esquelético para reducir la contracción muscular
    • Ejemplo: dantroleno

Depresores del SNC

Medicamentos de este grupo

  • Carisoprodol
  • Metocarbamol

Mecanismo de acción

  • El mecanismo de acción no está claro.
  • La depresión del SNC da como resultado la relajación del músculo esquelético.
  • Sin efecto directo sobre el mecanismo contráctil del músculo esquelético

Farmacocinética

  • Absorción: oral
  • Distribución:
    • Cruzan la barrera hematoencefálica
    • Cruzan la placenta
  • Metabolismo: hepático
    • Carisoprodol: a través del citocromo P450 (CYP) 2C19 al metabolito activo
    • Metocarbamol: vía desalquilación e hidroxilación.
  • Excreción: orina

Indicaciones

  • Alivio del dolor asociado con afecciones musculoesqueléticas agudas (espasmos musculares)
  • Para uso a corto plazo
  • Por lo general, se utilizan como complementos de otros analgésicos (e.g., acetaminofén, AINE)

Efectos secundarios

  • Depresión del SNC
  • Visión borrosa
  • Convulsiones
  • Dependencia del medicamento y síntomas de abstinencia (carisoprodol)

Contraindicaciones y precauciones

  • No se debe tomar carisoprodol si hay antecedentes de porfiria aguda intermitente.
  • Se debe utilizar con precaución en personas con insuficiencia hepática o renal.

Interacciones farmacológicas

  • Un aumento en la depresión del SNC puede ocurrir con (la lista no es exhaustiva):
    • Alcohol
    • Barbitúricos
    • Productos cannabinoides
    • Opioides
    • Antihistamínicos
    • Metoclopramida
    • Ropinirol
    • Sedantes
  • Inductores potentes de CYP2C19: ↑ efecto carisoprodol
  • Inhibidores potentes de CYP2C19: ↓ efecto carisoprodol

Agonistas de los Receptores GABA

Fármacos de este grupo

  • Baclofeno
  • Benzodiazepinas (como el diazepam)

Mecanismo de acción

Baclofeno:

  • Agonista del receptor GABA B:
    • Abre los canales de K+ rectificadores internos postsinápticos
    • Cierra los canales presinápticos de Ca 2+
    • Inhibe la adenilil ciclasa
  • ↓ Liberación de neurotransmisores excitadores e inhibe a las neuronas motoras espinales
Mecanismo de acción del baclofeno

Mecanismo de acción del baclofeno:
El baclofeno se une a los receptores presinápticos GABA B y modula los canales de Ca 2+ y K + , bloqueando finalmente la liberación de neurotransmisores excitadores.

Imagen por Lecturio.

Diazepam:

  • Se une a la subunidad γ del receptor GABA A → aumenta la unión de GABA en el bolsillo entre las subunidades α y β del receptor
  • ↑ Frecuencia de apertura del canal de cloruro → ↑ entrada de cloruro → inhibe el potencial de acción
Diazepam

Mecanismo de acción del diazepam:
El diazepam se une a la subunidad γ del receptor GABA A y mejora la unión de GABA al bolsillo entre las subunidades α y β, aumentando la frecuencia de apertura de los canales de cloruro (Cl). El posterior aumento de la afluencia de Cl reduce la despolarización de la neurona y reduce los potenciales de acción.

Imagen por Lecturio.

Farmacocinética

Farmacocinética del baclofeno:

  • Absorción:
    • Rápida absorción oral
    • También se puede administrar por vía intratecal.
  • Distribución:
    • No atraviesa fácilmente la barrera hematoencefálica
    • Atraviesa la placenta
  • Metabolismo: hepático
  • Excreción:
    • Orina (pricipalmente)
    • Heces (menor)

Indicaciones

Baclofeno:

  • Tratamiento de la espasticidad muscular originada por:
    • Lesión de la médula espinal (e.g., esclerosis múltiple)
    • Lesión cerebral (e.g., parálisis cerebral, lesión cerebral traumática)
  • Terapia complementaria temporal para los espasmos musculares o el dolor musculoesquelético

Diazepam:

  • Terapia complementaria temporal para:
    • Espasmos musculares
    • Espasticidad
  • Síndrome neuroléptico maligno (terapia adyuvante)
  • Convulsiones (tratamiento agudo)

Efectos secundarios

  • Retención urinaria
  • Hipotonía y debilidad muscular.
  • Náuseas y vómitos
  • Estreñimiento
  • Depresión del SNC
  • Hipotensión
  • Depresión respiratoria (más común con el diazepam)
  • Convulsiones (baclofeno)
  • Efectos de abstinencia con la interrupción abrupta

Contraindicaciones y precauciones

El baclofeno debe usarse con precaución en personas con:

  • Retención urinaria
  • Trastornos psiquiátricos (e.g., trastornos psicóticos, esquizofrenia)
  • Insuficiencia renal
  • Trastorno convulsivo

Diazepam:

  • Contraindicaciones:
    • Glaucoma de ángulo abierto no tratado
    • Miastenia gravis
    • Insuficiencia respiratoria grave
    • Insuficiencia hepática grave
  • Utilizar con precaución en:
    • Condiciones psiquiátricas (e.g., depresión, ansiedad)
    • Insuficiencia renal
    • Condiciones respiratorias

Interacciones farmacológicas

Un aumento en la depresión del SNC puede ocurrir con (la lista no es exhaustiva):

  • Alcohol
  • Barbitúricos
  • Productos cannabinoides
  • Opioides
  • Antihistamínicos
  • Metoclopramida
  • Ropinirol
  • Sedantes

Agonistas Alfa-2

Medicamentos de este grupo

  • Tizanidina
  • Clonidina (también un agonista alfa-1)

Mecanismo de acción

  • Estimulan los receptores adrenérgicos alfa-2 presinápticos → ↓ liberación de noradrenalina
  • Inhiben las neuronas motoras espinales → ↓ tono muscular y espasticidad

Farmacocinética

Farmacocinética de la tizanidina:

  • Absorción:
    • Tabletas: Los alimentos aumentan las concentraciones plasmáticas máximas y el grado de absorción.
    • Cápsulas: Los alimentos disminuyen las concentraciones máximas pero aumentan el grado de absorción.
  • Distribución:
    • Cruzan la barrera hematoencefálica
    • Unión a proteínas: aproximadamente 30%
  • Metabolismo:
    • Amplio efecto de 1er paso
    • CYP1A2
  • Excreción:
    • Orina (pricipalmente)
    • Heces (menor)

Indicaciones

  • Tratamiento de la espasticidad (incluida la espasticidad asociada con esclerosis múltiple, accidente cerebrovascular o lesión de la médula espinal)
  • Puede utilizarse como terapia coadyuvante temporal para el espasmo muscular o el dolor musculoesquelético.

Efectos secundarios

  • Hipotensión
  • Bradicardia
  • Depresión del SNC
  • Xerostomía
  • Debilidad muscular
  • Estreñimiento
  • ↑ Enzimas hepáticas
  • Síntomas de abstinencia después de una interrupción abrupta

Contraindicaciones y precauciones

  • Contraindicaciones: terapia concurrente con inhibidores potentes de CYP1A2 (tizanidina)
  • Se debe utilizar con precaución en personas con:
    • Insuficiencia renal o hepática grave
    • Enfermedad cardiovascular (clonidina)
    • Hipotensión

Interacciones farmacológicas

  • Inhibidores de CYP1A2 ↑ concentración de tizanidina (y riesgo de efectos secundarios):
    • Cimetidina
    • Ciprofloxacina
    • Fluvoxamina
  • Un aumento en la depresión del SNC puede ocurrir con (la lista no es exhaustiva):
    • Alcohol
    • Barbitúricos
    • Productos cannabinoides
    • Opioides
    • Antihistamínicos
    • Metoclopramida
    • Ropinirol
    • Sedantes
  • ↑ Riesgo de hipotensión:
    • Inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina
    • Betabloqueadores
    • Otros antihipertensivos
  • ↑ Riesgo de bradicardia:
    • Betabloqueadores
    • Midodrina
    • Terlipresina

Antidepresivos Cíclicos

Medicamentos de este grupo

La ciclobenzaprina es el medicamento principal de este grupo.

Mecanismo de acción

  • Estructura similar a la de los antidepresivos tricíclicos.
  • Actúan centralmente dentro del tronco encefálico inhibiendo la actividad motora somática
  • El mecanismo exacto no está claro, pero puede incluir la inhibición de los receptores de serotonina (5-HT2).
  • También tienen propiedades anticolinérgicas.

Farmacocinética

  • Absorción: absorbido por vía oral
  • Distribución:
    • Cruzan la barrera hematoencefálica
    • Unión a proteínas: aproximadamente 93%
  • Metabolismo:
    • Hepático
    • A través del sistema CYP:
      • CYP3A4
      • CYP1A2
      • CYP2D6
  • Excreción: orina y heces.

Indicaciones

La ciclobenzaprina se puede utilizar como terapia coadyuvante temporal para:

  • Espasmos musculares y dolor musculoesquelético.
  • Disfunción de la articulación temporomandibular
  • Nota: La ciclobenzaprina es ineficaz en la espasticidad cuando esta es debido a patologías cerebrales o de la médula espinal.

Efectos secundarios

  • Efectos anticolinérgicos:
    • Xerostomía
    • Midriasis
    • Taquicardia
    • Estreñimiento
    • Retención urinaria
  • Depresión del SNC
  • Síndrome serotoninérgico
  • Debilidad muscular

Contraindicaciones

  • Terapia concurrente con inhibidores de la monoaminooxidasa → ↑ riesgo de síndrome serotoninérgico
  • Hipertiroidismo
  • Bloqueo cardíaco o arritmias → la ciclobenzaprina ralentiza la conducción cardíaca mediante el bloqueo de los canales rápidos de Na+
  • IAM
  • Insuficiencia cardiaca aguda

Interacciones farmacológicas

  • Medicamentos serotoninérgicos → ↑ riesgo de síndrome serotoninérgico
  • Un aumento en la depresión del SNC puede ocurrir con (la lista no es exhaustiva):
    • Alcohol
    • Barbitúricos
    • Productos cannabinoides
    • Opioides
    • Antihistamínicos
    • Metoclopramida
    • Ropinirol
    • Sedantes

Espasmolíticos de Acción Periférica

Medicamentos de este grupo

El dantroleno es único medicamento de este grupo.

Mecanismo de acción

  • Actúa directamente sobre el músculo esquelético (no afecta los músculos cardíacos ni lisos)
  • Se une a los receptores de rianodina en el retículo sarcoplásmico → bloquea la liberación de Ca 2+
  • ↓ Concentración de Ca 2+ intracelular → ↓ acoplamiento excitación-contracción → ↓ contracción del músculo esquelético
Fisiología de la liberación de calcio del retículo sarcoplásmico

Fisiología de la liberación de Ca 2+ del retículo sarcoplásmico en respuesta a un potencial de acción:
Una onda de despolarización (i.e., el potencial de acción) viaja por los túbulos T y activa los receptores de dihidropiridina dependientes del voltaje (DHP). Estos receptores de DHP están anclados mecánicamente a los receptores de rianodina, que normalmente mantienen cerrados los canales de liberación de Ca 2+. Cuando los receptores de DHP son estimulados por un potencial de acción, eliminan los receptores de rianodina de los canales de liberación de Ca 2+, lo que permite que el Ca 2+ se derrame del retículo sarcoplásmico al sarcoplasma, donde puede unirse a la troponina y estimular la contracción muscular. El dantroleno se une a los receptores de rianodina, evitando la liberación de Ca 2+ y la contracción muscular.

Imagen por Lecturio.

Farmacocinética

  • Absorción: buena absorción por vía oral.
  • Distribución:
    • Cruza la barrera hematoencefálica (pobremente)
    • Atraviesa la placenta
  • Metabolismo:
    • Hepático
    • Vías oxidativas y reductoras
    • Metabolito activo: 5-hidroxidántroleno
  • Excreción: orina y heces.

Indicaciones

  • Espasticidad crónica asociada con trastornos de la neurona motora superior
  • Hipertermia maligna
  • Síndrome neuroléptico maligno

Efectos secundarios

  • Depresión del SNC
  • Debilidad muscular
  • Malestar gastrointestinal
  • Hepatotoxicidad
  • Insuficiencia respiratoria
  • Fotosensibilidad
  • Flebitis (en el lugar de la administración intravenosa)

Contraindicaciones y precauciones.

  • Contraindicaciones: enfermedad hepática activa.
  • Se debe utilizar con precaución en personas con: insuficiencia respiratoria.

Interacciones farmacológicas

Un aumento en la depresión del SNC puede ocurrir con:

  • Alcohol
  • Antidepresivos
  • Barbitúricos
  • Productos cannabinoides
  • Opioides
  • Antihistamínicos
  • Metoclopramida

Referencias

  1. Krause, T., et al. (2004). Dantrolene – A review of its pharmacology, therapeutic use and new developments. Anaesthesia: Perioperative medicine, critical care and pain. 59, 364–373. https://associationofanaesthetists-publications.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1365-2044.2004.03658.x
  2. Lexicomp. Dantrolene: Drug information. UpToDate. Retrieved November 20, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/dantrolene-drug-information
  3. Lexicomp. Carisoprodol: Drug information. UpToDate. Retrieved November 20, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/carisoprodol-drug-information
  4. Lexicomp. Methocarbamol: Drug information. UpToDate. Retrieved November 20, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/methocarbamol-drug-information
  5. Lexicomp. Tizanidine: Drug information. UpToDate. Retrieved November 20, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/tizanidine-drug-information
  6. Lexicomp. Clonidine: Drug information. UpToDate. Retrieved November 20, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/clonidine-drug-information
  7. Lexicomp. Baclofen: Drug information. UpToDate. Retrieved November 20, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/baclofen-drug-information
  8. Lexicomp. Diazepam: Drug information. UpToDate. Retrieved November 20, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/diazepam-drug-information
  9. Lexicomp. Cyclobenzaprine: Drug information. UpToDate. Retrieved November 20, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/cyclobenzaprine-drug-information
  10. Ghanavatian, S., Derian, A. (2021). Tizanidine StatPearls. Retrieved November 20, 2021, from https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK519505/
  11. Ghanavatian, S., Derian, A. (2021). Baclofen. StatPearls. Retrieved November 20, 2021, from https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK526037/
  12. PubChem: Cyclobenzaprine. National Library of Medicine. Retrieved November 20, 2021, from https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/Cyclobenzaprine

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