Esferocitose Hereditária

A esferocitose hereditária (EH) é o tipo mais comum de anemia hemolítica hereditária. Esta condição é causada por uma deficiência de uma proteína do citoesqueleto na membrana dos glóbulos vermelhos (GV). Isso resulta na perda de estabilidade e deformabilidade da membrana dos GV, dando à célula uma forma esférica (esferócito). Essas células estão predispostas à degradação esplênica, levando à hemólise. O exame físico pode mostrar icterícia e esplenomegalia, enquanto os exames laboratoriais são consistentes com anemia hemolítica e aumento da concentração de hemoglobina. Entre os múltiplos testes confirmatórios para EH, o teste de ligação da eosina-5'-maleimida (EMA) é o preferido. O único tratamento definitivo para EH é a esplenectomia.

Última atualização: Jun 14, 2022

Responsibilidade editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Epidemiologia e Etiologia

Epidemiologia

  • O tipo mais comum de anemia hemolítica hereditária devido ao defeito da membrana dos glóbulos vermelhos.
  • Comum em pessoas de ascendência do norte da Europa, afetando 1 em 3.000 indivíduos
  • Estados Unidos: 1,4% da população pode ser portadora silenciosa de esferocitose hereditária (EH)

Etiologia

  • A maioria dos casos é autossómica dominante com penetrância variável
  • Envolve a membrana celular dos GV, que tem 3 componentes principais:
    • Bicamada lipídica
    • Proteínas de membrana (banda 3 é uma delas)
    • Rede do citoesqueleto, da qual a espectrina é a proteína mais abundante

Na EH, as mutações genéticas levam à deficiência da proteína do citoesqueleto :

  • Deficiência na espectrina
    • A Espectrina, proteína composta por heterodímeros α e β, mantém a forma e a elasticidade das células.
    • Genes:
      • SPTA1 codifica para heterodímeros α (mutações autossómicas recessivas).
      • SPTB1 codifica para heterodímeros β (mutações autossómicas dominantes).
    • A deficiência pode ser em relação a:
      • Outras proteínas de membrana defeituosas que se ligam à espectrina (na mutação ANK1 que causa defeito na anquirina, há deficiência de espectrina devido à perda dos locais de fixação da anquirina)
      • Síntese de espectrina alterada pela mutação SPTA1 / SPTB1
    • O grau de deficiência de espectrina correlaciona-se com a gravidade da esferocitose.
  • Deficiência de anquirina
    • Ancora proteínas transmembranares ao citoesqueleto através da espectrina, banda 3 e proteína 4.2
    • Codificado pelo gene ANK1 (mutação autossómica dominante)
    • Mutação de ANK1 causa deficiência combinada de anquirina e espectrina (veja acima), que é encontrada em 75% dos pacientes com EH autossómica dominante.
  • Banda 3
    • Codificado pelo gene SLC4A1 (mutação autossómica dominante)
    • Estas mutações podem manifestar-se com acidose do túbulo renal distal.
  • Proteína 4.2
    • Regula a ligação da banda 3 à anquirina
    • Codificada pelo gene EPB42 (mutações maioritariamente autossómicas recessivas)
    • Mutações comumente encontradas no Japão
Esferocitose hereditária

Principais proteínas da membrana dos GV

Imagem de Lecturio.

Fisiopatologia

  • GV bicôncavos normais circulam repetidamente através de canais estreitos → requer uma extensa deformação reversível
  • Proteínas citoesqueléticas anormais → interrompem a estrutura vertical (interação espectrina-actina) → coesão do esqueleto da membrana interna e da bicamada lipídica externa interrompida → perda de área de superfície e estabilidade dos GV → esferócitos
  • Esferócitos são propensos a hemólise:
    • GV anormais sem deformabilidade celular → sequestrados pelo baço → destruídos sucessivamente por macrófagos
    • Baixo pH, baixa glicose e radicais livres elevados no ambiente esplênico levam a mais danos na membrana.

Apresentação Clínica

Características gerais

  • Anemia: palidez, taquicardia, fadiga, falta de ar, dependência de transfusão sanguínea
  • Hemólise extravascular causando bilirrubina
    • Icterícia recorrente
    • Hemoglobinúria
    • Cálculos biliares (+/- dor no quadrante superior direito (QSD))
    • Esplenomegalia

Categorias

Quatro categorias de apresentações clínicas foram estabelecidas com base na hemoglobina (Hb), contagem de reticulócitos (retic) e nível de bilirrubina (bili).

  1. Traço EH:
    • Sem anemia, contagem normal de reticulócitos, assintomático
  2. EH ligeira:
    • Hb 11-15 g / dL, retic 3-6%, bili 1-2 mg / dL
    • 20 %–30% dos casos
  3. EH moderada:
    • Hb 8-12 g / dL, retico> 6%, bili> 2 mg / dL
    • 60 %–75% dos casos
  4. EH grave :
    • Hb 6–8 g / dL, retic> 10%, bili> 3%
    • 5% dos casos
Escleróticas ictéricas

Icterícia das escleróticas: o primeiro sinal clínico de deposição de bilirrubina no organismo

Imagem: “Jaundice eye new” de CDC / Dr. Thomas F. Sellers / Emory University. Licença: Domínio Público

Diagnóstico

História e exame físico

  • Verifique se há história familiar de EH, cálculos biliares
  • Icterícia ou esplenomegalia (atualmente ou com história passada)

Exames complementares diagnóstico iniciais

  • Hemograma Completo
    • Anemia (↓ hemoglobina)
    • VCM (volume corpuscular médio) normal a moderadamente
    • CMHC (concentração média de hemoglobina corpuscular)
      • ≥ 36 g / dL
      • Achado mais comum em recém-nascidos
      • Frequentemente, o parâmetro mais útil para esferocitose
  • Esfregaço de sangue periférico
    • Esferócitos : falta de palidez central, densidade aumentada (não específico de EH)
    • Formas anormais dos GV
    • Policromatofilia (afinidade para várias colorações)
  • Teste de hemólise:
    • lactato desidrogenase (LDH)
    • reticulócitos
    • bilirrubina indireta / não conjugada
    • ↓ haptoglobina

Testes de confirmação

  • Teste de ligação de eosina-5′-maleimida (EMA)
    • Teste mais confiável
    • O corante fluorescente à base de eosina liga-se à proteína da membrana celular (banda 3) nos GV
    • ↓ intensidade de fluorescência na EH
    • Vantagens: alta especificidade e sensibilidade, tempo de resposta curto, quantidade mínima de sangue necessária (5 µL)
    • EH ligeira pode resultar em falsos negativos.
  • Teste de fragilidade osmótica
    • Positivo na esferocitose hereditária
    • GV colocados em soluções com concentração crescente de soro fisiológico; Esferócitos, com área de superfície-volume diminuída, hemolisam em soluções hiposmóticas.
    • Teste demorado e trabalhoso, leva de 18 a 24 horas
    • Baixa sensibilidade na deteção de EH ligeira e EH no recém-nascido
  • Teste de lise de glicerol acidificado (AGLT):
    • Teste de fragilidade osmótica modificado usando solução de glicerol
    • “Pink test”: um AGLT modificado
    • Sensibilidade comparável com o teste EMA
    • Combinação de teste EMA com AGLT identifica todos os pacientes com EH.
  • Análise molecular para mutações genéticas
    • Caracterização adicional de mutações para membros da família
    • Feito se os testes forem duvidosos e / ou alteração do tratamento (por exemplo, esplenectomia)
Esferocitose hereditária

Esferocitose hereditária (EH): esfregaço de sangue periférico

A seta preta mostra um esferócito. A seta branca mostra um GV normal (a falta de palidez central é um artefato). As formas de esferocitose hereditária com diferentes defeitos de membrana podem apresentar diferentes morfologias de GV.

Imagem: “Previously undiagnosed HS” de US National Library of Medicine. Licença: CC BY 4.0

Tratamento e Complicações

Tratamento

  • Educação do doente sobre os riscos de crise aplástica e rutura esplênica (em pessoas com esplenomegalia)
  • Suplementação com folato
    • Para gravidez (4-5 mg / dia)
    • Em EH moderada a grave (1–2 mg / dia)
  • Transfusão sanguínea em crise aplástica
  • Colecistectomia para cálculos biliares sintomáticos
  • Esplenectomia
    • Tratamento definitivo em caso de hemólise grave (> 6 anos de idade para reduzir o risco de sépsis), especialmente naqueles que requerem transfusão recorrente
    • Imunização para organismos encapsulados ( Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae tipo B e Neisseria meningitidis ) antes da esplenectomia
  • Casos pediátricos:
    • A eritropoietina (EPO) pode ser administrada em crianças anémicas para diminuir a necessidade de transfusão.
    • Icterícia neonatal:
      • Fototerapia
      • Transfusão

Complicações

  • Exacerbações da anemia
    • A crise aplástica transitória pode ser causada por infeções virais ou bacterianas (comumente parvovírus B19).
      • A produção de GV na medula óssea é suprimida de forma a que não é possível compensar a perda periférica de hemácias por hemólise crónica.
    • Esplenomegalia:
      • Observado em 75% dos pacientes afetados
      • Se aumentado por uma causa sobreposta de esplenomegalia (por exemplo, mononucleose infecciosa, cirrose, linfoma), pode ocorrer aumento do sequestro de eritrócitos e / ou hemólise.
    • Deficiência de nutrientes: deficiência de folato, ferro ou vitamina B 12 podem interferir na produção de hemácias.
      • Gravidez: o stresse adicional do aumento da massa de GV e da expansão do volume plasmático pode piorar a anemia, e podem ocorrer deficiências de ácido fólico e ferro
    • Cálculos biliares pigmentares (bilirrubina):
      • Raro antes dos 10 anos
      • Devido à hiperbilirrubinemia
      • Pode apresentar-se como colecistite
  • Recém-nascidos em risco de kernicterus (dano neurológico de hiperbilirrubinemia grave)

Diagnóstico Diferencial

O diagnóstico diferencial inclui outras causas de hemólise, a maioria das quais mostrará pelo menos alguns esferócitos no sangue periférico.

  • Doença falciforme: um grupo de doenças hereditárias caracterizadas pela estrutura anormal da hemoglobina que leva à polimerização e deformação dos eritrócitos. Os pacientes apresentam-se na primeira infância com anemia hemolítica crónica, dor crónica e infeções. As crises de células falciformes são episódios de hemólise aumentada aguda que requerem transfusões de sangue. O transplante de medula óssea é o único tratamento curativo.
  • Deficiência de glicose-6-fosfato desidrogenase (G6PD): um defeito recessivo ligado ao cromossoma X que aumenta a suscetibilidade dos eritrócitos ao stresse oxidativo, resultando em episódios de anemia hemolítica. Os pacientes apresentam dor abdominal, icterícia, hemoglobinúria e aumento do baço. Os triggers incluem o consumo de favas, medicamentos (antimaláricos, antibióticos, antiinflamatórios não esteróides (AINEs)) e infeções. A prevenção inclui evitar gatilhos. Não há tratamento curativo.
  • Hemólise imuno-mediada : causada por imunoglobulinas reativas frias ou quentes que se ligam aos eritrócitos e destroem a membrana. Muitos casos são idiopáticos; as causas secundárias incluem malignidade, infeções e outras doenças autoimunes, como o LES. O tratamento inclui evitar os triggers, imunossupressores (glucocorticoides, rituximab) e imunoglobulinas IV.

Referências

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  3. Gonzalez, G.; Talavera, F. & Sacher, R. (Eds.). (2018). Hereditary Spherocytosis. Medscape. Retrieved 24 Aug, 2020, from https://emedicine.medscape.com/article/206107
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  7. Perrotta, S., Gallagher, P.G., Mohandas, N. (2008). Hereditary spherocytosis. Lancet 2008; 372: 1411–26
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