Esferocitose Hereditária

Epidemiologia e Etiologia

Epidemiologia

• O tipo mais comum de anemia hemolítica hereditária devido ao defeito da membrana dos glóbulos vermelhos.
• Comum em pessoas de ascendência do norte da Europa, afetando 1 em 3.000 indivíduos
• Estados Unidos: 1,4% da população pode ser portadora silenciosa de esferocitose hereditária (EH)

Etiologia

• A maioria dos casos é autossómica dominante com penetrância variável
• Envolve a membrana celular dos GV, que tem 3 componentes principais:
  • Bicamada lipídica
  • Proteínas de membrana (banda 3 é uma delas)
  • Rede do citoesqueleto, da qual a espectrina é a proteína mais abundante

Na EH, as mutações genéticas levam à deficiência da proteína do citoesqueleto :

• Deficiência na espectrina
  • A Espectrina, proteína composta por heterodímeros α e β, mantém a forma e a elasticidade das células.
  • Genes:
    • SPTA1 codifica para heterodímeros α (mutações autossómicas recessivas).
    • SPTB1 codifica para heterodímeros β (mutações autossómicas dominantes).
  • A deficiência pode ser em relação a:
    • Outras proteínas de membrana defeituosas que se ligam à espectrina (na mutação ANK1 que causa defeito na anquirina, há deficiência de espectrina devido à perda dos locais de fixação da anquirina)
    • Síntese de espectrina alterada pela mutação SPTA1 / SPTB1
  • O grau de deficiência de espectrina correlaciona-se com a gravidade da esferocitose.
• Deficiência de anquirina
  • Ancora proteínas transmembranares ao citoesqueleto através da espectrina, banda 3 e proteína 4.2
  • Codificado pelo gene ANK1 (mutação autossómica dominante)
  • Mutação de ANK1 causa deficiência combinada de anquirina e espectrina (veja acima), que é encontrada em 75% dos pacientes com EH autossómica dominante.
• Banda 3
  • Codificado pelo gene SLC4A1 (mutação autossómica dominante)
  • Estas mutações podem manifestar-se com acidose do túbulo renal distal.
• Proteína 4.2
  • Regula a ligação da banda 3 à anquirina
  • Codificada pelo gene EPB42 (mutações maioritariamente autossómicas recessivas)
  • Mutações comumente encontradas no Japão

Fisiopatologia

• GV bicôncavos normais circulam repetidamente através de canais estreitos → requer uma extensa deformação reversível
• Proteínas citoesqueléticas anormais → interrompem a estrutura vertical (interação espectrina-actina) → coesão do esqueleto da membrana interna e da bicamada lipídica externa interrompida → perda de área de superfície e estabilidade dos GV → esferócitos
• Esferócitos são propensos a hemólise:
  • GV anormais sem deformabilidade celular → sequestrados pelo baço → destruídos sucessivamente por macrófagos
  • Baixo pH, baixa glicose e radicais livres elevados no ambiente esplênico levam a mais danos na membrana.

Apresentação Clínica

Características gerais

• Anemia: palidez, taquicardia, fadiga, falta de ar, dependência de transfusão sanguínea
• Hemólise extravascular causando ↑ bilirrubina
  • Icterícia recorrente
  • Hemoglobinúria
  • Cálculos biliares (+/- dor no quadrante superior direito (QSD))
  • Esplenomegalia

Categorias

Quatro categorias de apresentações clínicas foram estabelecidas com base na hemoglobina (Hb), contagem de reticulócitos (retic) e nível de bilirrubina (bili).

1. Traço EH:
   • Sem anemia, contagem normal de reticulócitos, assintomático
2. EH ligeira:
   • Hb 11-15 g / dL, retic 3-6%, bili 1-2 mg / dL
   • 20 %–30% dos casos
3. EH moderada:
   • Hb 8-12 g / dL, retico> 6%, bili> 2 mg / dL
   • 60 %–75% dos casos
4. EH grave :
   • Hb 6–8 g / dL, retic> 10%, bili> 3%
   • 5% dos casos

Diagnóstico

História e exame físico

• Verifique se há história familiar de EH, cálculos biliares
• Icterícia ou esplenomegalia (atualmente ou com história passada)

Exames complementares diagnóstico iniciais

• Hemograma Completo
  • Anemia (↓ hemoglobina)
  • VCM (volume corpuscular médio) normal a moderadamente ↑
  • ↑ CMHC (concentração média de hemoglobina corpuscular)
    • ≥ 36 g / dL
    • Achado mais comum em recém-nascidos
    • Frequentemente, o parâmetro mais útil para esferocitose
• Esfregaço de sangue periférico
  • Esferócitos : falta de palidez central, densidade aumentada (não específico de EH)
  • Formas anormais dos GV
  • Policromatofilia (afinidade para várias colorações)
• Teste de hemólise:
  • ↑ lactato desidrogenase (LDH)
  • ↑ reticulócitos
  • ↑ bilirrubina indireta / não conjugada
  • ↓ haptoglobina

Testes de confirmação

• Teste de ligação de eosina-5′-maleimida (EMA)
  • Teste mais confiável
  • O corante fluorescente à base de eosina liga-se à proteína da membrana celular (banda 3) nos GV
  • ↓ intensidade de fluorescência na EH
  • Vantagens: alta especificidade e sensibilidade, tempo de resposta curto, quantidade mínima de sangue necessária (5 µL)
  • EH ligeira pode resultar em falsos negativos.
• Teste de fragilidade osmótica
  • Positivo na esferocitose hereditária
  • GV colocados em soluções com concentração crescente de soro fisiológico; Esferócitos, com área de superfície-volume diminuída, hemolisam em soluções hiposmóticas.
  • Teste demorado e trabalhoso, leva de 18 a 24 horas
  • Baixa sensibilidade na deteção de EH ligeira e EH no recém-nascido
• Teste de lise de glicerol acidificado (AGLT):
  • Teste de fragilidade osmótica modificado usando solução de glicerol
  • “Pink test”: um AGLT modificado
  • Sensibilidade comparável com o teste EMA
  • Combinação de teste EMA com AGLT identifica todos os pacientes com EH.
• Análise molecular para mutações genéticas
  • Caracterização adicional de mutações para membros da família
  • Feito se os testes forem duvidosos e / ou alteração do tratamento (por exemplo, esplenectomia)

Tratamento e Complicações

Tratamento

• Educação do doente sobre os riscos de crise aplástica e rutura esplênica (em pessoas com esplenomegalia)
• Suplementação com folato
  • Para gravidez (4-5 mg / dia)
  • Em EH moderada a grave (1–2 mg / dia)
• Transfusão sanguínea em crise aplástica
• Colecistectomia para cálculos biliares sintomáticos
• Esplenectomia
  • Tratamento definitivo em caso de hemólise grave (> 6 anos de idade para reduzir o risco de sépsis), especialmente naqueles que requerem transfusão recorrente
  • Imunização para organismos encapsulados ( Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae tipo B e Neisseria meningitidis ) antes da esplenectomia
• Casos pediátricos:
  • A eritropoietina (EPO) pode ser administrada em crianças anémicas para diminuir a necessidade de transfusão.
  • Icterícia neonatal:
    • Fototerapia
    • Transfusão

Complicações

• Exacerbações da anemia
  • A crise aplástica transitória pode ser causada por infeções virais ou bacterianas (comumente parvovírus B19).
    • A produção de GV na medula óssea é suprimida de forma a que não é possível compensar a perda periférica de hemácias por hemólise crónica.
  • Esplenomegalia:
    • Observado em 75% dos pacientes afetados
    • Se aumentado por uma causa sobreposta de esplenomegalia (por exemplo, mononucleose infecciosa, cirrose, linfoma), pode ocorrer aumento do sequestro de eritrócitos e / ou hemólise.
  • Deficiência de nutrientes: deficiência de folato, ferro ou vitamina B ₁₂ podem interferir na produção de hemácias.
    • Gravidez: o stresse adicional do aumento da massa de GV e da expansão do volume plasmático pode piorar a anemia, e podem ocorrer deficiências de ácido fólico e ferro
  • Cálculos biliares pigmentares (bilirrubina):
    • Raro antes dos 10 anos
    • Devido à hiperbilirrubinemia
    • Pode apresentar-se como colecistite
• Recém-nascidos em risco de kernicterus (dano neurológico de hiperbilirrubinemia grave)

Diagnóstico Diferencial

O diagnóstico diferencial inclui outras causas de hemólise, a maioria das quais mostrará pelo menos alguns esferócitos no sangue periférico.

• Doença falciforme: um grupo de doenças hereditárias caracterizadas pela estrutura anormal da hemoglobina que leva à polimerização e deformação dos eritrócitos. Os pacientes apresentam-se na primeira infância com anemia hemolítica crónica, dor crónica e infeções. As crises de células falciformes são episódios de hemólise aumentada aguda que requerem transfusões de sangue. O transplante de medula óssea é o único tratamento curativo.
• Deficiência de glicose-6-fosfato desidrogenase (G6PD): um defeito recessivo ligado ao cromossoma X que aumenta a suscetibilidade dos eritrócitos ao stresse oxidativo, resultando em episódios de anemia hemolítica. Os pacientes apresentam dor abdominal, icterícia, hemoglobinúria e aumento do baço. Os triggers incluem o consumo de favas, medicamentos (antimaláricos, antibióticos, antiinflamatórios não esteróides (AINEs)) e infeções. A prevenção inclui evitar gatilhos. Não há tratamento curativo.
• Hemólise imuno-mediada : causada por imunoglobulinas reativas frias ou quentes que se ligam aos eritrócitos e destroem a membrana. Muitos casos são idiopáticos; as causas secundárias incluem malignidade, infeções e outras doenças autoimunes, como o LES. O tratamento inclui evitar os triggers, imunossupressores (glucocorticoides, rituximab) e imunoglobulinas IV.