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Esclerose Tuberosa

A esclerose tuberosa ou complexo de esclerose tuberosa (CET) é uma doença autossómica dominante com sintomas sobretudo neurocutâneos. A mutação nos genes TSC causa crescimento tumoral excessivo no cérebro, olhos, coração, rins e pulmões. As manifestações cutâneas incluem hipopigmentação (ou seja, manchas em forma de folha, lesões em confetti) ou crescimento excessivo (ou seja, angiofibroma, manchas shagreen). O diagnóstico é baseado na suspeita clínica e confirmado por testes genéticos. A gestão do doente envolve uma abordagem multidisciplinar que visa a monitorização e tratamento das várias manifestações da doença. Os inibidores do mTOR, como o sirolimus e o everolimus, são usados para tratar manifestações graves.

Última atualização: 18 Jul, 2022

Responsibilidade editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Descrição Geral

Epidemiologia

  • Prevalência: 1 em 6.000–10.000 recém-nascidos nos Estados Unidos
  • Os homens e mulheres são igualmente afetados.

Etiologia

  • Hereditariedade autossómica dominante
  • Mutação de perda de função no:
    • Gene TSC1 (25% dos casos):
      • Localizado no cromossoma 9 (braço longo)
      • Codifica a hamartina → proteína supressora tumoral
    • Gene TSC2 (75% dos casos):
      • Localizado no cromossoma 16 (braço curto)
      • Codifica a tuberina → proteína supressora tumoral
  • Mutações espontâneas em 80% dos casos

Fisiopatologia

  • A patologia ocorre quando a base fisiológica da quiescência celular é interrompida.
  • Hipótese de 2 eventos:
    • Supressor tumoral:
      • As proteínas supressoras tumorais garantem que a célula permanece na fase do ciclo celular de quiescência.
      • Perda de função → sinal inibitório é suprimido → células passam menos tempo na fase G1
    • Via mTOR:
      • Modificação pós-traducional que resulta na regulação positiva do ciclo celular.
      • Normalmente controlada pelo complexo tuberina-hamartina
      • A perda do complexo resulta em regulação positiva contínua e crescimento de células.

Apresentação Clínica

Características dermatológicas (95%)

  • Manchas em forma de folha (ash leaf spots):
    • Máculas hipopigmentadas (> 5 mm)
    • Localizadas no troncos/extremidades
    • Presentes desde o nascimento
    • ≥ 3 geralmente são o primeiro sinal de complexo de esclerose tuberosa (CET)
  • Manchas de Shagreen:
    • Nódulos da cor da pele
    • Pele espessa e de formato irregular (semelhante a couro)
    • Geralmente localizados na parte inferior das costas
  • Angiofibroma:
    • Manchas vermelhas ou pequenas protuberâncias cutâneas
    • Aparecem por volta dos 3-5 anos de idade e aumentam com o tempo
    • Padrão de borboleta no rosto (região malar)
    • Fibromas ungueais: nódulos lisos, firmes e da cor da pele que emergem das pregas ungueais.
  • Lesões de confetti:
    • Máculas hipopigmentadas (< 3 mm)
    • Múltiplas
    • Dispersas pelo corpo

Achados do SNC (70%)

  • Tubérculos corticais
  • Hamartoma glioneuronal
  • Astrocitomas subependimários de células gigantes (SEGAs, pela sigla em inglês)
  • Nódulos subependimários
  • Apresenta-se com:
    • Epilepsia
    • Espasmos infantis
    • Défice cognitivo
    • Alterações comportamentais
    • Sintomas de aumento da pressão craniana:
      • Cefaleia
      • Vómitos
      • Diplopia

Achados cardiopulmonares (40%)

  • Rabdomiomas cardíacos: talvez detetados no útero
  • Coartação da aorta
  • Linfangioleiomiomatose (LAM) do pulmão (semelhante à fibrose pulmonar difusa): apresenta-se com dispneia ou pneumotórax

Achados renais

  • Angiomiolipomas
  • Cistos renais
  • Apresenta-se com:
    • Hemorragia
    • Dor no flanco
    • Hematúria
    • Massa abdominal dolorosa

Achados oftálmicos (30%)

  • Hamartoma de retina
  • Manchas retinianas acrómicas (manchas hipopigmentadas)
Principais características diagnósticas do tsc

Principais características diagnósticas do complexo de esclerose tuberosa (CET; indicadas a negrito)
LAM: linfangioleiomiomatose
PEComa: tumor com diferenciação de células epitelioides perivasculares
SEGA: astrocitoma subependimário de células gigantes

Imagem: “The clinical manifestations of TSC and LAM are diverse and affect multiple organs and tissues” por Delaney SP, Julian LM, Stanford WL. Licença: CC BY 4.0

Diagnóstico

Nenhuma apresentação clínica de CET, isoladamente, é considerada diagnóstico.

  • História e exame físico detalhados
  • O exame completo da pele do corpo inteiro é crucial.
  • Estudos de imagem para descartar manifestações cardíacas ou renais:
    • Ecografia
    • TAC
    • RMN
  • Critérios diagnósticos de CET:
    • 2 características clínicas principais OU
    • 1 característica clínica principal e ≥ 2 secundárias
  • Provável CET:
    • 1 característica clínica principal OU
    • ≥ 2 características clínicas secundárias

Critérios diagnósticos de CET

  • Critérios genéticos: presença de mutação TSC1 ou TSC2
  • Critérios clínicos:
    • Características principais:
      • Manchas em forma de folha
      • Manchasde Shagreen
      • Angiofibroma
      • Fibroma ungueal
      • Múltiplos hamartomas retinianos
      • Achados no SNC
      • Rabdomioma cardíaco
      • Linfangioleiomiomatose (LAM)
      • Angiomiolipoma
    • Características secundárias:
      • Lesões no esmalte dentário
      • Fibromas intraorais
      • Manchas retinianas acrómicas
      • Múltiplos cistos renais
      • Hamartoma não renal
Tuberous sclerosis without multiorgan involvement

RM que mostra tuberosidades corticais e subcorticais

Imagem: “F5” por Parisa Falsafi et al. Licença: CC BY 3.0

Tratamento

  • Uma abordagem multidisciplinar visa monitorizar e tratar as manifestações clínicas da doença.
  • O aconselhamento sobre testes genéticos e modo de hereditabilidade deve ser discutido.

Manifestações do SNC

  • Epilepsia:
    • Educar os pais sobre os espasmos infantis.
    • Realizar EEG rotineiramente
    • Tratamento de espasmos/convulsões:
      • Vigabatrina se espasmos infantis
      • Antiepiléticos
      • Resseção cirúrgica do tumor se casos resistentes ao tratamento
  • Tumores:
    • RMN a cada 1-3 anos
    • Tratamento:
      • Ressecção cirúrgica
      • Inibidores do mTOR: everolimus
  • Manifestações neuropsiquiátricas:
    • Monitorizar as capacidades e o humor do doente em cada visita.
    • Intervir com apoio e intervenção precoce, conforme necessário.

Manifestações cardíacas

  • Casos assintomáticos:
    • ECGs são feitos ao diagnóstico, como um basal, e a cada 3 anos até que ocorra a regressão do rabdomioma.
  • Casos sintomáticos:
    • Precisam de avaliações mais próximas, principalmente das vias de condução, usando exames de ECG ambulatórios.

Manifestações renais

  • RMN abdominal a cada 3 anos
  • Monitorização da TFG e da pressão arterial anualmente
  • Tratamento:
    • Angiomiolipoma:
      • Embolização arterial
      • Inibidores do mTOR
      • Ressecção cirúrgica
    • Cistos renais: controlar a hipertensão

Manifestações cutâneas

  • Exame de pele detalhado anual
  • Aconselhamento sobre a proteção solar
  • Aconselhamento contra o uso de tratamentos sem receita médica
  • Tratar lesões desfigurantes usando terapêuticas a laser

Olhos e manifestações dentárias

  • Realizar o exame oftalmológico anualmente.
  • Exames odontológicos anualmente

Manifestações respiratórias

  • Aconselhamento contra o tabagismo e o uso de estrogénio em mulheres
  • TAC de alta resolução a cada 5 a 10 anos (mais frequentemente se forem detetados cistos)
  • Tratamento:
    • Inibidores do mTOR: sirolimus (1ª linha), everolimus
    • Transplante pulmonar

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Diagnóstico Diferencial

  • Vitiligo: distúrbio de despigmentação mais comum; causado pela destruição dos melanócitos. A etiologia do vitiligo é desconhecida, mas os fatores genéticos e autoimunes podem desempenhar um papel. A apresentação é com máculas ou manchas hipopigmentadas ou despigmentadas. As manchas em forma de folha e as manchas de confetti podem, inicialmente, ser confundidas com a hipopigmentação observada no vitiligo. No entanto, a mucosa é poupada no CET, e as lesões geralmente não são encontradas em redor da pele que cobre as articulações. O vitiligo não se apresenta com epilepsia ou hamartomas.
  • Neoplasia endócrina múltipla (MEN, pela sigla em inglês): condição hereditária autossómica dominante caracterizada por ≥ 2 tumores produtores de hormonas envolvendo órgãos endócrinos. O MEN1 pode apresentar angiofibromas num padrão malar de borboleta, semelhante ao observado no CET; entretanto, outras alterações endócrinas, especialmente o envolvimento da glândula paratiroide, não são observadas no CET e podem diferenciar as duas condições.
  • Epilepsia: distúrbio cerebral crónico marcado por convulsões recorrentes e não provocadas. Estas crises podem ser classificadas como focais ou generalizadas e idiopáticas ou secundárias a outra condição, como a esclerose tuberosa. A apresentação clínica correlaciona-se com a classificação do distúrbio epilético. O diagnóstico é confirmado com EEG. Alguns distúrbios epiléticos resolvem com o tempo, mas muitos requerem medicação antiepilética vitalícia para o seu tratamento; em alguns casos refratários, podem ser necessários procedimentos cirúrgicos.

Referências

  1. Crino, P.B., Nathanson, K.L., Henske, E.P. (2006). The tuberous sclerosis complex. N Engl J Med 355:1345–1356. https://doi.org/10.1056/NEJMra055323
  2. Webb, D.W., Clarke, A., Fryer, A., Osborne, J.P. (1996). The cutaneous features of tuberous sclerosis: a population study. Br J Dermatol 135:1–5. https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1046/j.1365-2133.1996.d01-923.x
  3. Datta, A.N., Hahn, C.D., Sahin, M. (2008). Clinical presentation and diagnosis of tuberous sclerosis complex in infancy. J Child Neurol 23:268–273. https://doi.org/10.1177/0883073807309250
  4. Krueger, D.A., Northrup, H., International Tuberous Sclerosis Complex Consensus Group. (2013). Tuberous sclerosis complex surveillance and management: recommendations of the 2012 International Tuberous Sclerosis Complex Consensus Conference. Pediatr Neurol 49:255–265. https://doi.org/10.1016/j.pediatrneurol.2013.08.002
  5. Zamora, E.A., Aeddula, N.R. (2021). Tuberous sclerosis. In: StatPearls. Retrieved August 18, 2021, from https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK538492/

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