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Equinocandinas

As equinocandinas são um grupo de agentes fungicidas que têm como alvo a parede celular dos fungos. As equinocandinas inibem a β-glucana sintase, que por sua vez inibe a produção de β-glucana, um componente estrutural chave das paredes celulares dos fungos. As 3 drogas primárias desta classe incluem caspofungina, micafungina e anidulafungina. As equinocandinas são usadas principalmente para tratar infecções por Candida e Aspergillus em indivíduos gravemente doentes ou com neutropenia. Embora as equinocandinas tenham um espectro de atividade mais estreito do que algumas outras classes de antifúngicos, elas são clinicamente úteis devido aos seus perfis de toxicidade relativamente baixos e interações medicamentosas significativamente menores do que os azóis e a anfotericina B. A resistência às equinocandinas é geralmente incomum, mas está surgindo em algumas cepas de C. glabrata , geralmente por meio de mutações que reduzem a afinidade dessa droga pela β-glucana sintase.

Última atualização: 23 May, 2022

Responsibilidade editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Classificação

As equinocandinas são um grupo de agentes antifúngicos que têm como alvo a parede celular fúngica e são habitualmente usados no tratamento da candidíase invasiva em indivíduos com neutropenia ou com doenças graves.

  • Atualmente, são utilizados 3 fármacos desta classe na prática clínica:
    • Caspofungina
    • Micafungina
    • Anidulafungina
  • Os principais benefícios das equinocandinas sobre outras classes de fármacos antifúngicos (por exemplo, azóis e anfotericina B):
    • Baixo potencial para toxicidade renal ou hepática
    • Poucas interações medicamentosas graves

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Estrutura Química e Farmacodinâmica

Estrutura química

  • Péptidos cíclicos grandes
  • O anel de maiores dimensões está ligado a uma cadeia longa de ácidos gordos que atua como âncora, mantendo o fármaco no lugar na membrana da célula fúngica.
  • Moléculas grandes → má penetração no LCR e no olho e baixa dissolução na urina

Mecanismo de ação

As equinocandinas inibem a produção da parede celular fúngica, interferindo na síntese de β-glucanos, importantes enzimas estruturais.

  • A parede celular fúngica é composta por 3 camadas primárias (da mais externa para a mais interna):
    • Proteínas
    • β-glucanos:
      • Formam ligações cruzadas essenciais entre as proteínas e a quitina
      • Constituem aproximadamente 30%‒60% da massa da parede celular de Candida spp.
    • Quitina
  • As equinocandinas inibem a enzima β-glucano sintetase, que sintetiza o β-glucano. A inibição desta enzima afeta:
    • A capacidade do fungo em criar e/ou manter a sua parede celular
    • A suscetibilidade da célula fúngica às forças osmóticas → ↑ significativo → efeito fungicida
    • As equinocandinas têm atividade fungistática contra espécies de Aspergillus.
  • Genética:
    • As subunidades chave da β-glucano sintetase são codificadas pelos genes FKS1 e FKS2.
    • As mutações nestes genes podem levar à resistência às equinocandinas.
  • O β-glucano e a enzima β-glucano sintetase não fazem parte das células humanas → toxicidade significativamente menor do que de outros agentes antifúngicos (por exemplo, anfotericina B)
  • A atividade das equinocandinas complementa os efeitos antifúngicos de outras classes de fármacos → pertinência da terapêutica combinada
Agentes antifúngicos e mecanismos de ação

Agentes antifúngicos e mecanismos de ação

Imagem por Lecturio. Licença: CC BY-NC-SA 4.0

Farmacocinética

Características comuns

Características comuns dos 3 fármacos desta classe:

  • Má absorção oral → apenas administrados por via IV
  • Ligação forte a proteínas
  • Pouca penetração no(s):
    • Olhos
    • SNC
  • Pouco metabolizados e não indutores/inibidores do citocromo P450 (CYP450)
  • Sem necessidade de ajuste de dose em insuficiência renal
  • A caspofungina precisa de ajuste de dose na insuficiência hepática (os outros dois não)
  • Não dialisáveis

Caspofungina

A caspofungina apresenta uma farmacocinética complexa, trifásica e não linear.

  • Absorção e distribuição:
    • A distribuição tecidual significativa leva a um declínio inicial rápido dos níveis plasmáticos.
    • Posteriormente, ocorre a re-libertação do fármaco do tecido extravascular.
    • Altamente ligado a proteínas
  • Metabolismo:
    • Metabolismo hepático lento, mas extenso (um pouco mais rápido em indivíduos mais jovens)
    • Interage com a ciclosporina (aumenta o risco de hepatotoxicidade)
  • Excreção:
    • Semi-vida:
      • Distribuição: aproximadamente 10 horas
      • Terminal: 40‒50 horas
    • Urina (40%), sobretudo como metabolitos
    • Fezes (35%), sobretudo como metabolitos
  • Relevância clínica da farmacocinética da caspofungina: requer uma dose de carga seguida de uma dose diária mais baixa

Micafungina

A micafungina apresenta uma farmacocinética linear mais previsível.

  • Metabolismo:
    • Metabolismo hepático lento, mas extenso (um pouco mais rápido em indivíduos mais jovens)
    • Sofre menor hidroxilação pelo CYP3A
    • Interfere no metabolismo do sirolimus e da ciclosporina
  • Excreção:
    • Meia-vida: 11‒21 horas
    • Sobretudo fecal (71%)

Anidulafungina

A anidulafungina apresenta uma farmacocinética linear mais previsível.

  • Metabolismo:
    • Sem metabolismo hepático
    • Sofre hidrólise química lenta
  • Excreção:
    • Meia-vida: 40‒50 horas
    • Fecal (30%)

Indicações

As equinocandinas são geralmente substituíveis entre si no que diz respeito à sua atividade e indicações.

Espectro de atividade

  • Atividade contra:
    • Candida sp., incluindo algumas estirpes de C. glabrata e C. krusei resistentes ao fluconazol
    • Aspergilus spp.
  • Alguma atividade contra micoses endémicas (embora habitualmente não sejam agentes de tratamento eficazes):
    • Blastomicose
    • Histoplasmose
    • Coccidioidomicose
  • Nenhuma atividade significativa contra:
    • Cryptococcus spp.
    • Zigomicose
    • Mucormicose

Prática clínica

As equinocandinas são utilizadas mais frequentemente em indivíduos com neutropenia ou infeções por Candida.

  • Candidíase:
    • Esofágica
    • Doença orofaríngea refratária
    • Biofilmes de Candida
    • Candidemia e doença disseminada
    • Abcesso intra-abdominal, peritonite e infeções do espaço pleural
  • Profilaxia fúngica em indivíduos com neutropenia e cancro
  • Neutropenia febril (terapêutica empírica, geralmente preferível à anfotericina B)
  • Terapêutica de resgate na aspergilose invasiva

Efeitos Adversos e Contra-indicações

Efeitos adversos

As equinocandinas são habitualmente muito bem toleradas e apresentam baixa toxicidade em comparação com outros agentes antifúngicos. Os efeitos adversos, se observados, podem incluir:

  • Febre
  • Efeitos colaterais gastrointestinais ligeiros: náuseas, vómitos e/ou diarreia
  • Reação/flebite no local da perfusão
  • Reações à perfusão (geralmente com perfusão rápida):
    • Broncoespasmo e dispneia
    • Rubor/ Flushing
    • Hipotensão
    • Urticária, prurido e/ou erupção cutânea
  • Hipocaliemia
  • Anemia, leucopenia, trombocitopenia
  • Hepatotoxicidade (raro):
    • ↑ das transaminases
    • Disfunção hepática (extremamente rara): hepatite e/ou insuficiência hepática

Contraindicações

  • Hipersensibilidade às equinocandinas
  • Suspeita de intolerância hereditária à frutose (pois as formulações de anidulafungina contêm frutose)

Resistência

  • A resistência na maioria das Candida spp. é rara, mas possível.
  • Contudo, a espécie C. glabrata é exceção:
    • ↑ Resistência em algumas estirpes que também são resistentes ao fluconazol e voriconazol
    • A resistência pode chegar aos 12%.
  • O mecanismo primário de resistência é uma mutação no gene FKS → ↓ afinidade das equinocandinas ao seu alvo, β-glucano sintase

Comparação entre Agentes Antifúngicos

Tabela: Comparação entre agentes antifúngicos
Classe de fármacos (exemplos) Mecanismo de ação Relevância clínica
Azóis (Fluconazol, Voriconazol) Inibem a produção de ergosterol (componente essencial da membrana celular fúngica) e, consequentemente, bloqueiam a enzima lanosterol 14-α-desmetilase
  • Antifúngicos muito utilizados com um espectro de atividade relativamente amplo
  • Muitas interações medicamentosas devido a efeitos no sistema CYP450
  • Hepatotoxicidade
  • Menos tóxico que a anfotericina B
Polienos (Anfotericina B, Nistatina) Ligam-se ao ergosterol na membrana da célula fúngica e criam poros artificiais na membrana → saída de componentes celulares e lise celular (morte) resultantes Anfotericina B:
  • Reservada para infeções fúngicas com risco de vida
  • Espectro de atividade amplo
  • Toxicidade relativamente ↑ (especialmente nefrotoxicidade)

Nistatina:
  • Apenas uso tópico: pele, membranas mucosas, lúmen GI
Equinocandinas (Caspofungina, Micafungina, Anidulafungina) Inibem a β-glucano sintetase (enzima que sintetiza β-glucano, componente estrutural da parede celular fúngica importante) → parede celular frágil → lise celular
  • Tratamento de infeções por Candida e Aspergillus em pacientes criticamente doentes e neutropénicos
  • Toxicidade mínima
  • Interações medicamentosas mínimas
Griseofulvina
  • Liga-se à queratina na pele recém-formada, tornando as células humanas resistentes à invasão → ao longo do tempo, as novas estruturas de cabelo/pele/unhas não infetadas substituem as estruturas antigas e infetadas
  • Inibe a organização de microtúbulos em dermatófitos → inibe a replicação de células fúngicas
  • Tratamento de infeções dermatófitas do cabelo, pele e unhas
  • Apenas administração oral (via tópica não ativa)
  • Afeta o sistema CYP450 (mais interações medicamentosas)
  • Atualmente é substituída por agentes mais novos (por exemplo, terbinafina)
Terbinafina Inibe a enzima esqualeno epoxidase → bloqueia a produção de epóxido de esqualeno, um precursor do ergosterol e componente essencial da membrana celular
  • Tratamento de infeções dermatófitas do cabelo, pele e unhas
  • Escolha de primeira linha na onicomicose
  • Toxicidade relativamente baixa
Flucitosina Análogo de pirimidina com metabolitos:
  • Compete com uracilo e interrompe a síntese de RNA
  • Inibe irreversivelmente a timidilato sintetase → o fungo é incapaz de sintetizar ou corrigir o DNA
  • Utilizado sempre em combinação com outros agentes devido a:
    • Efeitos sinérgicos positivos
    • ↑ Resistência com monoterapia
  • Principais indicações:
    • Meningite criptocócica
    • Cromoblastomicose
  • Toxicidade: mielossupressão

Referências

  1. Sheppard, D., Lampiris, H.W. (2012). Antifungal Agents. In Katzung, B.G., Masters, S.B., Trevor, A.J. (Eds.), Basic and Clinical Pharmacology (12th Ed., pp. 855).
  2. Lewis, R.E. (2020). Pharmacology of echinocandins. In Bogorodskaya, M (Ed.), UpToDate. Retrieved July 22, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/pharmacology-of-echinocandins 
  3. Nivoix, Y., Ledoux, M., Herbrecht, R. (2020). Antifungal therapy: New and evolving therapies. Semin Respir Crit Care Med. 2020; 41, 158-174. Retrieved July 22, 2021, from https://www.medscape.com/viewarticle/924712_5 
  4. Fotsing, L.D. (2021). Caspofungin. StatPearls. Retrieved July 22, 2021, from https://www.statpearls.com/articlelibrary/viewarticle/45651/ 
  5. Lexicomp Drug Information Sheets (2021). In UpToDate. Retrieved July 22, 2021, from:
    1. Caspofungin, https://www.uptodate.com/contents/caspofungin-drug-information 
    2. Micafungin, https://www.uptodate.com/contents/micafungin-drug-information 
    3. Anidulafungin, https://www.uptodate.com/contents/anidulafungin-drug-information

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