Equinocandinas

Classificação

As equinocandinas são um grupo de agentes antifúngicos que têm como alvo a parede celular fúngica e são habitualmente usados no tratamento da candidíase invasiva em indivíduos com neutropenia ou com doenças graves.

• Atualmente, são utilizados 3 fármacos desta classe na prática clínica:
  • Caspofungina
  • Micafungina
  • Anidulafungina
• Os principais benefícios das equinocandinas sobre outras classes de fármacos antifúngicos (por exemplo, azóis e anfotericina B):
  • Baixo potencial para toxicidade renal ou hepática
  • Poucas interações medicamentosas graves

Estrutura Química e Farmacodinâmica

Estrutura química

• Péptidos cíclicos grandes
• O anel de maiores dimensões está ligado a uma cadeia longa de ácidos gordos que atua como âncora, mantendo o fármaco no lugar na membrana da célula fúngica.
• Moléculas grandes → má penetração no LCR e no olho e baixa dissolução na urina

Mecanismo de ação

As equinocandinas inibem a produção da parede celular fúngica, interferindo na síntese de β-glucanos, importantes enzimas estruturais.

• A parede celular fúngica é composta por 3 camadas primárias (da mais externa para a mais interna):
  • Proteínas
  • β-glucanos:
    • Formam ligações cruzadas essenciais entre as proteínas e a quitina
    • Constituem aproximadamente 30%‒60% da massa da parede celular de Candida spp.
  • Quitina
• As equinocandinas inibem a enzima β-glucano sintetase, que sintetiza o β-glucano. A inibição desta enzima afeta:
  • A capacidade do fungo em criar e/ou manter a sua parede celular
  • A suscetibilidade da célula fúngica às forças osmóticas → ↑ significativo → efeito fungicida
  • As equinocandinas têm atividade fungistática contra espécies de Aspergillus.
• Genética:
  • As subunidades chave da β-glucano sintetase são codificadas pelos genes FKS1 e FKS2.
  • As mutações nestes genes podem levar à resistência às equinocandinas.
• O β-glucano e a enzima β-glucano sintetase não fazem parte das células humanas → toxicidade significativamente menor do que de outros agentes antifúngicos (por exemplo, anfotericina B)
• A atividade das equinocandinas complementa os efeitos antifúngicos de outras classes de fármacos → pertinência da terapêutica combinada

Farmacocinética

Características comuns

Características comuns dos 3 fármacos desta classe:

• Má absorção oral → apenas administrados por via IV
• Ligação forte a proteínas
• Pouca penetração no(s):
  • Olhos
  • SNC
• Pouco metabolizados e não indutores/inibidores do citocromo P450 (CYP450)
• Sem necessidade de ajuste de dose em insuficiência renal
• A caspofungina precisa de ajuste de dose na insuficiência hepática (os outros dois não)
• Não dialisáveis

Caspofungina

A caspofungina apresenta uma farmacocinética complexa, trifásica e não linear.

• Absorção e distribuição:
  • A distribuição tecidual significativa leva a um declínio inicial rápido dos níveis plasmáticos.
  • Posteriormente, ocorre a re-libertação do fármaco do tecido extravascular.
  • Altamente ligado a proteínas
• Metabolismo:
  • Metabolismo hepático lento, mas extenso (um pouco mais rápido em indivíduos mais jovens)
  • Interage com a ciclosporina (aumenta o risco de hepatotoxicidade)
• Excreção:
  • Semi-vida:
    • Distribuição: aproximadamente 10 horas
    • Terminal: 40‒50 horas
  • Urina (40%), sobretudo como metabolitos
  • Fezes (35%), sobretudo como metabolitos
• Relevância clínica da farmacocinética da caspofungina: requer uma dose de carga seguida de uma dose diária mais baixa

Micafungina

A micafungina apresenta uma farmacocinética linear mais previsível.

• Metabolismo:
  • Metabolismo hepático lento, mas extenso (um pouco mais rápido em indivíduos mais jovens)
  • Sofre menor hidroxilação pelo CYP3A
  • Interfere no metabolismo do sirolimus e da ciclosporina
• Excreção:
  • Meia-vida: 11‒21 horas
  • Sobretudo fecal (71%)

Anidulafungina

A anidulafungina apresenta uma farmacocinética linear mais previsível.

• Metabolismo:
  • Sem metabolismo hepático
  • Sofre hidrólise química lenta
• Excreção:
  • Meia-vida: 40‒50 horas
  • Fecal (30%)

Indicações

As equinocandinas são geralmente substituíveis entre si no que diz respeito à sua atividade e indicações.

Espectro de atividade

• Atividade contra:
  • Candida sp., incluindo algumas estirpes de C. glabrata e C. krusei resistentes ao fluconazol
  • Aspergilus spp.
• Alguma atividade contra micoses endémicas (embora habitualmente não sejam agentes de tratamento eficazes):
  • Blastomicose
  • Histoplasmose
  • Coccidioidomicose
• Nenhuma atividade significativa contra:
  • Cryptococcus spp.
  • Zigomicose
  • Mucormicose

Prática clínica

As equinocandinas são utilizadas mais frequentemente em indivíduos com neutropenia ou infeções por Candida.

• Candidíase:
  • Esofágica
  • Doença orofaríngea refratária
  • Biofilmes de Candida
  • Candidemia e doença disseminada
  • Abcesso intra-abdominal, peritonite e infeções do espaço pleural
• Profilaxia fúngica em indivíduos com neutropenia e cancro
• Neutropenia febril (terapêutica empírica, geralmente preferível à anfotericina B)
• Terapêutica de resgate na aspergilose invasiva

Efeitos Adversos e Contra-indicações

Efeitos adversos

As equinocandinas são habitualmente muito bem toleradas e apresentam baixa toxicidade em comparação com outros agentes antifúngicos. Os efeitos adversos, se observados, podem incluir:

• Febre
• Efeitos colaterais gastrointestinais ligeiros: náuseas, vómitos e/ou diarreia
• Reação/flebite no local da perfusão
• Reações à perfusão (geralmente com perfusão rápida):
  • Broncoespasmo e dispneia
  • Rubor/ Flushing
  • Hipotensão
  • Urticária, prurido e/ou erupção cutânea
• Hipocaliemia
• Anemia, leucopenia, trombocitopenia
• Hepatotoxicidade (raro):
  • ↑ das transaminases
  • Disfunção hepática (extremamente rara): hepatite e/ou insuficiência hepática

Contraindicações

• Hipersensibilidade às equinocandinas
• Suspeita de intolerância hereditária à frutose (pois as formulações de anidulafungina contêm frutose)

Resistência

• A resistência na maioria das Candida spp. é rara, mas possível.
• Contudo, a espécie C. glabrata é exceção:
  • ↑ Resistência em algumas estirpes que também são resistentes ao fluconazol e voriconazol
  • A resistência pode chegar aos 12%.
• O mecanismo primário de resistência é uma mutação no gene FKS → ↓ afinidade das equinocandinas ao seu alvo, β-glucano sintase

Comparação entre Agentes Antifúngicos