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Equinocandinas

Las equinocandinas son un grupo de agentes fungicidas que atacan la pared celular fúngica. Las equinocandinas inhiben la β-glucano sintasa, que a su vez inhibe la producción de β-glucano, un componente estructural clave de las paredes celulares de los hongos. Los tres medicamentos principales de esta clase incluyen caspofungina, micafungina y anidulafungina. Las equinocandinas se usan principalmente para tratar infecciones por Candida y Aspergillus en personas que están gravemente enfermas o que tienen neutropenia. Aunque las equinocandinas tienen un espectro de actividad más estrecho que algunas otras clases de antimicóticos, son clínicamente útiles debido a sus perfiles de toxicidad relativamente bajos y significativamente menos interacciones farmacológicas que los azoles y la anfotericina B. La resistencia a las equinocandinas generalmente es poco común, pero está surgiendo en algunas cepas de C. glabrata, generalmente a través de mutaciones que reducen la afinidad de este medicamento por la β-glucano sintasa.

Última actualización: Abr 24, 2022

Responsabilidad editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Clasificación

Las equinocandinas son un grupo de agentes antifúngicos que se dirigen a la pared celular fúngica y se usan típicamente para tratar la candidiasis invasiva en personas con neutropenia o que están gravemente enfermas.

  • Tres medicamentos de esta clase se utilizan actualmente en el aspecto clínico:
    • Caspofungina
    • Micafungina
    • Anidulafungina
  • Beneficios clave de las equinocandinas sobre otras clases de medicamentos antimicóticos (p.ej.: azoles y anfotericina B):
    • Bajo potencial de toxicidad renal o hepática
    • Pocas interacciones farmacológicas graves

Estructura Química y Farmacodinamia

Estructura química

  • Grandes péptidos cíclicos
  • El anillo grande está unido a una cadena larga de ácidos grasos que actúa como un ancla, manteniendo el medicamento en su lugar en la membrana de la célula fúngica.
  • Moléculas grandes → poca penetración en el LCR y el ojo, y baja disolución en la orina

Mecanismo de acción

Las equinocandinas ejercen sus efectos al inhibir la producción de la pared celular fúngica al interferir con la síntesis de β-glucano, una importante enzima estructural.

  • La pared celular fúngica se compone de tres capas primarias (de afuera hacia adentro):
    • Proteínas
    • β-glucanos:
      • Forma enlaces cruzados esenciales entre las proteínas de arriba y la quitina de abajo.
      • Constituyen aproximadamente del 30%‒60% de la masa de la pared celular en Candida spp.
    • Quitina
  • Las equinocandinas inhiben la β-glucano sintasa, que es la enzima que sintetiza el β-glucano. La inhibición de esta enzima da como resultado:
    • Deterioro de la capacidad del hongo para crear y/o mantener su pared celular
    • Significativo ↑ en la susceptibilidad de la célula fúngica a las fuerzas osmóticas → efecto fungicida
    • Las equinocandinas tienen actividad fungistática contra la especie Aspergillus
  • Genética:
    • Las subunidades clave de la β-glucano sintasa están codificadas en los genes FKS1 y FKS2.
    • Las mutaciones en estos genes pueden conducir a la resistencia a las equinocandinas.
  • El β-glucano y la β-glucano sintasa no se encuentran en las células humanas → significativamente menos tóxicas que algunos otros agentes antifúngicos (p.ej.: anfotericina B)
  • La actividad de equinocandina complementa los efectos antifúngicos de otras clases de medicamentos → idoneidad en terapia combinada
Agentes antifúngicos y mecanismos de acción.

Agentes antifúngicos y mecanismos de acción.

Imagen por Lecturio. Licencia: CC BY-NC-SA 4.0

Farmacocinética

Características comunes

Características comunes a los tres medicamentos de esta clase:

  • Mala absorción oral → solo formulaciones IV
  • Altos niveles de unión a proteínas
  • Mala penetración en:
    • Ojos
    • Sistema nervioso central
  • No se metabolizan significativamente ni son inductores/inhibidores del citocromo P450 (CYP450)
  • No requieren ajustes de dosis en insuficiencia renal
  • La caspofungina requiere ajuste de dosis en caso de compromiso hepático (los otros dos medicamentos no)
  • No dializable

Caspofungina

La caspofungina exhibe una farmacocinética no lineal, trifásica y complicada.

  • Absorción y distribución:
    • La distribución tisular significativa conduce a una rápida disminución inicial de los niveles plasmáticos.
    • A continuación, se produce una nueva liberación del medicamento desde el tejido extravascular.
    • Altamente unido a proteínas
  • Metabolismo:
    • Metabolismo hepático lento pero extenso (algo más rápido en individuos más jóvenes)
    • Interactúa con la ciclosporina (aumenta el riesgo de hepatotoxicidad)
  • Excreción:
    • Vida media:
      • Distribución: aproximadamente 10 horas
      • Terminal: 40‒50 horas
    • Orina (40%), principalmente como metabolitos
    • Heces (35%), principalmente como metabolitos
  • Relevancia clínica de la farmacocinética de caspofungina: requiere una dosis de carga seguida de una dosis más baja una vez al día

Micafungina

La micafungina exhibe una farmacocinética lineal más predecible.

  • Metabolismo:
    • Metabolismo hepático lento pero extenso (algo más rápido en individuos más jóvenes)
    • Se somete a una hidroxilación menor por CYP3A
    • Interfiere con el metabolismo de sirolimus y ciclosporina
  • Excreción:
    • Vida media: 11‒21 horas
    • Principalmente fecal (71%)

Anidulafungina

La anidulafungina exhibe una farmacocinética lineal más predecible.

  • Metabolismo:
    • Sin metabolismo hepático
    • Sufre hidrólisis química lenta.
  • Excreción:
    • Vida media: 40‒50 horas
    • Heces (30%)

Indicaciones

Las equinocandinas son generalmente intercambiables con respecto a su actividad e indicaciones.

Espectro de actividad

  • Activo contra:
    • Cándida spp., incluidas algunas cepas de C. glabrata y C. krusei resistentes a fluconazol
    • Aspergillus spp.
  • Cierta actividad contra micosis endémicas (aunque generalmente no es adecuada como tratamiento efectivo):
    • Blastomicosis
    • Histoplasmosis
    • Coccidioidomicosis
  • Sin actividad significativa contra:
    • Cryptococcus spp.
    • Zigomicosis
    • Mucormicosis

Usos clínicos

Las equinocandinas se usan más comúnmente en personas con neutropenia o infecciones por Candida.

  • Candidiasis:
    • Esofágico
    • Enfermedad orofaríngea refractaria
    • Biopelículas de Cándida spp
    • Candidemia y enfermedad diseminada
    • Absceso intraabdominal, peritonitis e infecciones del espacio pleural
  • Profilaxis fúngica en individuos con neutropenia y cáncer
  • Neutropenia febril (terapia empírica, generalmente preferida a la anfotericina B)
  • Terapia de rescate en aspergilosis invasiva

Efectos Secundarios y Contraindicaciones

Efectos secundarios

Las equinocandinas son generalmente muy bien toleradas y tienen baja toxicidad en comparación con otros agentes antifúngicos. Los efectos secundarios, si se observan, pueden incluir:

  • Fiebre
  • Efectos secundarios gastrointestinales menores: náuseas, vómitos y/o diarrea
  • Reacción/flebitis en el lugar de la perfusión
  • Reacciones a la infusión (generalmente con infusión rápida):
    • Broncoespasmo y disnea
    • Enrojecimiento
    • Hipotensión
    • Urticaria, prurito y/o exantema
  • Hipopotasemia
  • Anemia, leucopenia, trombocitopenia
  • Hepatotoxicidad (raro):
    • ↑ En transaminasas
    • Disfunción hepática (extremadamente rara): hepatitis y/o insuficiencia hepática

Contraindicaciones

  • Hipersensibilidad a las equinocandinas
  • Sospecha de intolerancia hereditaria a la fructosa (ya que las formulaciones de anidulafungina contienen fructosa)

Resistencia

  • La resistencia en la mayoría de Candida spp. es raro, pero posible.
  • La excepción es con C. glabrata:
    • ↑ Resistencia en algunas cepas que también son resistentes a fluconazol y voriconazol
    • La resistencia puede ser tan alta como 12%.
  • El mecanismo principal de resistencia es una mutación en el gen FKS → ↓ afinidad de las equinocandinas por su diana, la β-glucano sintasa

Comparación de Medicamentos Antimicóticos

Tabla: Comparación de medicamentos antimicóticos
Clase del medicamento (ejemplos) Mecanismo de acción Relevancia clínica
Azoles (fluconazol, voriconazol) Inhibe la producción de ergosterol (un componente crítico de la membrana celular fúngica) al bloquear la enzima lanosterol 14-α-desmetilasa
  • Antifúngicos ampliamente utilizados con un espectro de actividad relativamente amplio
  • Muchas interacciones de medicamento a medicamento debido a los efectos sobre el sistema CYP450
  • Hepatotoxicidad
  • En general menos tóxico que la anfotericina B
Polienos (anfotericina B, nistatina) Se une al ergosterol en la membrana celular fúngica creando poros artificiales en la membrana → da como resultado la fuga de componentes celulares y conduce a la lisis celular (muerte) Anfotericina B:
  • Reservado para infecciones fúngicas potencialmente mortales
  • Amplio espectro de actividad
  • Relativamente ↑ toxicidad (especialmente nefrotoxicidad)

Nistatina:
  • Solo uso tópico: piel, membranas mucosas, luz GI
Equinocandinas (caspofungina, micafungina, anidulafungina) Inhibe la β-glucano sintasa (la enzima que sintetiza el β-glucano y un componente estructural importante de la pared celular fúngica) → pared celular debilitada → lisis celular
  • Trata las infecciones por Candida y Aspergillus en pacientes críticos y neutropénicos
  • Toxicidad mínima
  • Interacciones mínimas de medicamento a medicamento
Griseofulvina
  • Se une a la queratina en la piel recién formada, lo que hace que las células humanas sean resistentes a la invasión → con el tiempo, las nuevas estructuras de cabello/piel/uñas no infectadas reemplazan las viejas estructuras infectadas
  • Inhibe el ensamblaje de microtúbulos en dermatofitos → inhibe la replicación de células fúngicas
  • Trata las infecciones por dermatofitos del cabello, la piel y las uñas.
  • Solo medicación oral (no tópicamente activa)
  • Afecta el sistema CYP450 (más interacciones de medicamento a medicamento)
  • Reemplazado en gran medida por agentes más nuevos (e.g., terbinafina)
Terbinafina Inhibe la enzima escualeno epoxidasa → bloquea la producción de epóxido de escualeno, que es un precursor del ergosterol y un componente crítico de la membrana celular
  • Trata las infecciones por dermatofitos del cabello, la piel y las uñas.
  • Agente de elección para la onicomicosis
  • Toxicidad relativamente baja
Flucitosina Un análogo de pirimidina con metabolitos:
  • Compitiendo con el uracilo e interrumpiendo la síntesis de ARN
  • Inhibe irreversiblemente la timidilato sintasa → el hongo es incapaz de sintetizar o corregir el ADN
  • Siempre utilizado en combinación con otros agentes debido a:
    • Efectos sinérgicos positivos
    • ↑ Resistencia con monoterapia
  • Principales indicaciones:
    • Meningitis criptocócica
    • Cromoblastomicosis
  • Toxicidad: mielosupresión

Referencias

  1. Sheppard, D., Lampiris, H.W. (2012). Antifungal Agents. In Katzung, B.G., Masters, S.B., Trevor, A.J. (Eds.), Basic and Clinical Pharmacology (12th Ed., pp. 855).
  2. Lewis, R.E. (2020). Pharmacology of echinocandins. In Bogorodskaya, M (Ed.), UpToDate. Retrieved July 22, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/pharmacology-of-echinocandins 
  3. Nivoix, Y., Ledoux, M., Herbrecht, R. (2020). Antifungal therapy: New and evolving therapies. Semin Respir Crit Care Med. 2020; 41, 158-174. Retrieved July 22, 2021, from https://www.medscape.com/viewarticle/924712_5 
  4. Fotsing, L.D. (2021). Caspofungin. StatPearls. Retrieved July 22, 2021, from https://www.statpearls.com/articlelibrary/viewarticle/45651/ 
  5. Lexicomp Drug Information Sheets (2021). In UpToDate. Retrieved July 22, 2021, from:
    1. Caspofungin, https://www.uptodate.com/contents/caspofungin-drug-information
    2. Micafungin, https://www.uptodate.com/contents/micafungin-drug-information
    3. Anidulafungin, https://www.uptodate.com/contents/anidulafungin-drug-information

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