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Eicosanoides

Os eicosanoides são moléculas de sinalização celular produzidas a partir do ácido araquidónico. Com a ação da fosfolipase A2, o ácido araquidónico é libertado da membrana plasmática. As diferentes famílias de eicosanoides, que são prostaglandinas (PGs), tromboxanos (TXA2s), prostaciclinas (PGI2), lipoxinas (LXs) e leucotrienos (LTs), emergem de uma série de reações catalisadas por diferentes enzimas. Os LTs e as LXs são produtos da via da lipoxigenase (LOX). Os eicosanoides restantes são produzidos a partir da via COX, que envolve 2 enzimas, COX-1 e COX-2. Os eicosanoides estão envolvidos em vários processos fisiológicos e patológicos. Os tromboxanos causam agregação plaquetária e são vasoconstritores potentes. Os leucotrienos mediam as respostas alérgicas, enquanto as LXs têm atividade anti-inflamatória. As principais ações das PGs incluem vasodilatação, contração da musculatura lisa e inflamação. A prostaciclina, um membro da família PG, tem um potente efeito vasodilatador. Tanto as ações biológicas como as inibições dos eicosanoides são mecanismos utilizados em agentes farmacológicos para diversas doenças e efeitos clínicos desejados.

Última atualização: 21 Mar, 2022

Responsibilidade editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Descrição Geral

Eicosanoides

  • Moléculas de sinalização celular
  • Produzidos a partir do ácido araquidónico (um ácido gordo polinsaturado abundante com 20 carbonos libertado da membrana plasmática através da atividade da fosfolipase A2)
  • Grandes famílias de eicosanoides:
    • Prostanoides:
      • Tromboxanos (TXA2s)
      • Prostaglandinas (PGs)
      • Prostaciclina (PGI2)
    • Leucotrienos (LTs) e lipoxinas (LXs)
  • Nomes dos recetores: O sistema de classificação dos recetores utiliza a letra distintiva do prostanoide (por exemplo, “E” em prostaglandina E) e combina-a com a letra “p” para prostanoide. (por exemplo, a PGE tem recetores EP). Os números em subescrito representam os subtipos (por exemplo, PGE2 = EP2).

Biossíntese

  • Os eicosanoides normalmente não são armazenados dentro das células.
  • A síntese é feita consoante a necessidade e é afetada por estímulos físicos, químicos e hormonais.
  • Com os estímulos apropriados, são ativadas vias específicas para produzir diferentes famílias de eicosanoides.
  • Estímulos → fosfolipases ativadas → ácido araquidónico é libertado
  • O ácido araquidónico é metabolizado por diferentes vias enzimáticas:
    • LOX → LT e LX
    • COX → ciclização para PGI2, PG, or TXA2
      • COX-1: enzima expressa constitutivamente em muitos tecidos
      • COX-2: enzima induzida por citocinas pró-inflamatórias e encontrada no cérebro, no rim, no osso e no sistema reprodutivo feminino.
Visão esquemática da biossíntese de eicosanoides

Visão esquemática da biossíntese de eicosanoides:
O ácido araquidónico libertado dos fosfolípos de membrana pela fosfolipase citosólica A2 pode ser enzimaticamente convertido em prostaglandinas (PGs) e em tromboxano (TXA2) por enzimas COX ou em leucotrienos (LTs) e lipoxinas (LXA4s) por lipoxigenases (LOXs).
5-LOX: 5-lipoxigenase
12/15-LOX: 12/15-lipoxigenase
LTC4S: LTC4 sintase
PGIS: PGI ou prostaciclina sintase
PGDS: PG D2 sintase
PGFS: PG F sintase
PGES: PG E sintase
TXAS: TXA2 sintase

Imagem: “Schematic overview of eicosanoid biosynthesis” por Debeuf N et al. Licença: CC BY 4.0

Tromboxanos

Descrição

  • Metabolito de ácido araquidónico sintetizado nas plaquetas
  • Gerado através do seguinte processo:
    • Ácido araquidónico → prostaglandina H2 (PGH2) via enzimas COX-1/COX-2
    • O TXA2 é predominantemente derivado da COX-1.
    • PGH2→ TXA2 através da ação da TXA2 sintase (TXAS)
  • Recetores: TPɑ e β (expressos em diferentes tecidos e células, incluindo plaquetas, células endoteliais vasculares, pulmões, rins, coração, timo e baço)

Efeitos

  • Ativam a fosfolipase A2
  • Ativação de plaquetas:
    • Agregação de plaquetas
    • Alteração da forma das plaquetas
    • Desgranulação plaquetária de grânulos densos e de grânulos alfa
  • Vasoconstrição

Correlação clínica

Efeitos inflamatórios do TXA2 em algumas situações clínicas:

  • Trombose:
    • Os níveis aumentados de TXA2 são notados em lesões e inflamações.
    • ↑ Ativação plaquetária, agregação e vasoconstrição → trombose
    • Situações clínicas relacionadas com a trombose:
      • Enfarte do miocárdio e angina
      • Aterosclerose
  • Asma: O TXA2 está relacionado com a broncoconstrição e a remodelação das vias respiratórias.

Prostaglandinas

Descrição

  • Produzidas a partir de ácido araquidónico via COX
    • São produzidas quantidades basais de PGs através da ação da COX-1.
    • Os mediadores (por exemplo, citocinas) induzem a isoforma COX-2 → ↑ Produção de PG
  • Ácido araquidónico → PGH2 (substrato comum para TXA2 e PGs)
  • A partir da PGH2, diferentes enzimas produzem PGs variáveis.
    • Os nomes das PGs são baseados em características estruturais, codificados por uma letra (por exemplo, PGD, PGE, PGI).
    • O número em subescrito indica o número de ligações duplas (por exemplo, PGE1, PGE2).
  • Recetores:
    • Prostaglandina E (PGE): recetores prostanoides tipo E (EP) 1-4
    • Prostaglandina D2 (PGD2): recetores prostanoides do tipo D (DP) 1 e 2
    • ProstaglandinaF2ɑ(PGF2ɑ): recetores prostanoides do tipo F (FP)
    • PGI2: recetores prostanoides do tipo I (IP)

Efeitos

Tabela: Efeitos das prostaglandinas
Prostaglandinas Efeitos
PGD2 (produzida predominantemente por mastócitos)
  • Vasodilatação
  • Quimiotaxia
PGE1
  • Vasodilatação
  • ↓ Produção de ácido gástrico
  • Contração uterina (↑ tónus)
PGE2
  • Vasodilatação
  • Inflamação:
    • Dor (hiperalgesia)
    • Dilatação arterial (rubor)
    • Edema (↑ permeabilidade microvascular)
  • Contração uterina (↑ tónus em baixas concentrações)
PGF2ɑ
  • Contração uterina (↑ tónus)
  • Relaxamento do músculo ciliar
PGI2 (produzido pelas células endoteliais da parede vascular)
  • Vasodilatação
  • Inibidor da agregação plaquetária
  • Potencia os efeitos (↑ permeabilidade e quimiotaxia) de outros mediadores

Correlação clínica

Com múltiplos efeitos biológicos, várias PGs têm utilidade clínica:

  • A PGE1 (alprostadil) tem efeito de relaxamento do músculo liso utilizado em:
    • Disfunção erétil
    • Prevenção do encerramento do canal arterial patente em neonatos com doença cardíaca congénita à espera de cirurgia cardíaca corretiva
  • PGE1 (misoprostol):
    • Efeito citoprotetor utilizado na prevenção da úlcera péptica
    • Indução do trabalho de parto
    • Término da gravidez (combinado com mifepristona (RU-486))
    • Efeito colateral: diarreia
  • PGE2 (dinoprostona):
    • Indução do trabalho de parto (amadurecimento cervical)
    • Término da gravidez
  • PGF2α:
    • Carboprost (análogo PGF2α):
      • Término da gravidez
      • Efeito oxitócico usado na hemorragia pós-parto refratária
    • Latanoprost (análogo PGF2α topicamente ativo): ↓ pressão intra-ocular no glaucoma de ângulo aberto ou na hipertensão ocular
  • PGI2 (com efeito vasodilatador poderoso): Epoprostenol, treprostinil, iloprost são usados na hipertensão pulmonar.

Leucotrienos e Lipoxinas

Descrição

  • Produtos finais da via LOX
  • O ácido araquidónico é convertido em ácido 5-hidroperoxieicosatetranoico (5-HPETE) pela 5-LOX.
    • 5-HPETE → ácido 5-hidroxieicosatetranoico (5-HETE) → leucotrieno A4 (LTA4)
    • Pela ação da LOX, o LTA4 é convertido em LTB4, cisteinil LTs (LTC4, LTD4, LTE4) ou LX.
    • Em algumas células que utilizam diferentes vias LOX, o ácido araquidónico pode ser convertido em LXs sem conversão para LTA4.
  • Recetores:
    • Cisteinil leucotrienos: recetores CisLT
    • LTB4: recetores de leucotrieno B (BLT)

Efeitos

Os leucotrienos medeiam respostas alérgicas e inflamatórias com libertação estimulada por alergénios.

Tabela: Efeitos dos eicosanoides
Eicosanoides Efeitos
LTC4, LTD4, LTE4
  • ↑ Permeabilidade vascular
  • Broncoconstrição
  • Vasoconstrição
LTB4 (e HETE)
  • Adesão de leucócitos
  • Quimiotaxia (neutrófilos e eosinófilos)
LXs A4 e B4
  • Anti-inflamatórias
  • Inibem a adesão de leucócitos e quimiotaxia

Correlação clínica

Os leucotrienos são libertados das células e os seus efeitos inflamatórios são observados na asma e nas alergias.

  • Cisteinil LTs:
    • Formados a partir de eosinófilos e mastócitos, que são associados frequentemente à asma
    • ↑ Produção de muco
    • Broncoconstrição (contração do músculo liso)
  • Embora menos bem definido na asma, o LTB4 é um quimioatrator tanto para neutrófilos como para eosinófilos.

Inibidores da Via Araquidónica

A inibição das vias, que reduz a produção de eicosanoides, também tem utilidade clínica.

  • Corticosteroides: exercem efeitos anti-inflamatórios inibindo a fosfolipase A2, bloqueando a libertação de ácido araquidónico.
  • Inibidores de COX não-seletivos:
    • ↓ Síntese de eicosanoides → ↓ dor e inflamação
    • Interferem com a proteção gastroduodenal (que ocorre através da COX-1)
    • + Risco de hemorragia (devido à inibição da síntese de tromboxano → ↓ agregação plaquetária)
    • Inclui:
      • AINEs: ligam a COX reversivelmente
      • Aspirina: liga irreversivelmente COX e é utilizada em eventos trombóticos vasculares devido ao seu papel na redução do TXA2
    • Inibidores de COX-2:
      • Efeitos plaquetários mínimos (uma vez que a via TXA2 não é afetada)
      • Menos complicações GI em comparação com inibidores COX não-seletivos
  • Antagonistas dos recetores de LT:
    • Inibem os recetores de leucotrienos (LT) D4 e os recetores LTE4
    • Zafirlucaste, montelucaste
    • Usados no broncoespasmo induzido por exercício, na asma e em alergias.
  • Inibidor da síntese de LT ou inibidor de 5-LOX (zileuton):
    • Inibição seletiva de 5-LOX (evitando assim a conversão do ácido araquidónico em LTs)
    • Usados no broncoespasmo induzido por exercício, na asma e em alergias.

Referências

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  2. Chandrasekharan, J. A., & Sharma-Walia, N. (2015). Lipoxins: nature’s way to resolve inflammation. Journal of inflammation research, 8, 181–192. https://doi.org/10.2147/JIR.S90380
  3. Chung, K., Barnes, P. (2009). Mediator Antagonists. Asthma and COPD (Second Edition, pp.655–662), Academic Press. https://doi.org/10.1016/B978-0-12-374001-4.00052-3
  4. Goodman, S. (2021). General Modes of Intercellular Signaling. Goodman’s Medical Cell Biology (Fourth Edition, Pages 249-270), Academic Press. https://doi.org/10.1016/B978-0-12-817927-7.00008-9
  5. Kumar, V., Abbas, A., Aster, J. (2021). Robbins and Cotran Pathologic Basis of Disease (10th edition, pp. 86–88). Elsevier, Inc.
  6. Malik, K., Dua, A. (2021). Prostaglandins. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK553155/
  7. Ricciotti, E., & FitzGerald, G. A. (2011). Prostaglandins and inflammation. Arteriosclerosis, thrombosis, and vascular biology, 31(5), 986–1000. https://doi.org/10.1161/ATVBAHA.110.207449
  8. Rucker, D., Dhamoon, A. S. (2020). Physiology, Thromboxane A2. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK539817/
  9. Trevor A. J., & Katzung B. G., & Kruidering-Hall M. (2015). Prostaglandins & other eicosanoids. Katzung & Trevor’s Pharmacology: Examination & Board Review, 11e. McGraw Hill. https://accessmedicine.mhmedical.com/content.aspx?bookid=1568&sectionid=95702090
  10. Undas, A., Brummel-Ziedins, K. E., & Mann, K. G. (2007). Antithrombotic properties of aspirin and resistance to aspirin: beyond strictly antiplatelet actions. Blood, 109(6), 2285–2292. https://doi.org/10.1182/blood-2006-01-010645
  11. Yui, K., Imataka, G., Nakamura, H., Ohara, N., & Naito, Y. (2015). Eicosanoids Derived From Arachidonic Acid and Their Family Prostaglandins and Cyclooxygenase in Psychiatric Disorders. Current neuropharmacology, 13(6), 776–785. https://doi.org/10.2174/1570159×13666151102103305

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