Eicosanoides

Descrição Geral

Eicosanoides

• Moléculas de sinalização celular
• Produzidos a partir do ácido araquidónico (um ácido gordo polinsaturado abundante com 20 carbonos libertado da membrana plasmática através da atividade da fosfolipase A2)
• Grandes famílias de eicosanoides:
  • Prostanoides:
    • Tromboxanos (TXA₂s)
    • Prostaglandinas (PGs)
    • Prostaciclina (PGI₂)
  • Leucotrienos (LTs) e lipoxinas (LXs)
• Nomes dos recetores: O sistema de classificação dos recetores utiliza a letra distintiva do prostanoide (por exemplo, “E” em prostaglandina E) e combina-a com a letra “P” para prostanoide. (por exemplo, a PGE tem recetores EP). Os números em subescrito representam os subtipos (por exemplo, PGE₂ = EP₂).

Biossíntese

• Os eicosanoides normalmente não são armazenados dentro das células.
• A síntese é feita consoante a necessidade e é afetada por estímulos físicos, químicos e hormonais.
• Com os estímulos apropriados, são ativadas vias específicas para produzir diferentes famílias de eicosanoides.
• Estímulos → fosfolipases ativadas → ácido araquidónico é libertado
• O ácido araquidónico é metabolizado por diferentes vias enzimáticas:
  • LOX → LT e LX
  • COX → ciclização para PGI₂, PG, or TXA₂
    • COX-1: enzima expressa constitutivamente em muitos tecidos
    • COX-2: enzima induzida por citocinas pró-inflamatórias e encontrada no cérebro, no rim, no osso e no sistema reprodutivo feminino.

Tromboxanos

Descrição

• Metabolito de ácido araquidónico sintetizado nas plaquetas
• Gerado através do seguinte processo:
  • Ácido araquidónico → prostaglandina H₂ (PGH₂) via enzimas COX-1/COX-2
  • O TXA₂ é predominantemente derivado da COX-1.
  • PGH₂→ TXA₂ através da ação da TXA₂ sintase (TXAS)
• Recetores: TPɑ e β (expressos em diferentes tecidos e células, incluindo plaquetas, células endoteliais vasculares, pulmões, rins, coração, timo e baço)

Efeitos

• Ativam a fosfolipase A2
• Ativação de plaquetas:
  • Agregação de plaquetas
  • Alteração da forma das plaquetas
  • Desgranulação plaquetária de grânulos densos e de grânulos alfa
• Vasoconstrição

Correlação clínica

Efeitos inflamatórios do TXA₂ em algumas situações clínicas:

• Trombose:
  • Os níveis aumentados de TXA₂ são notados em lesões e inflamações.
  • ↑ Ativação plaquetária, agregação e vasoconstrição → trombose
  • Situações clínicas relacionadas com a trombose:
    • Enfarte do miocárdio e angina
    • Aterosclerose
• Asma: O TXA₂ está relacionado com a broncoconstrição e a remodelação das vias respiratórias.

Prostaglandinas

Descrição

• Produzidas a partir de ácido araquidónico via COX:
  • São produzidas quantidades basais de PGs através da ação da COX-1.
  • Os mediadores (por exemplo, citocinas) induzem a isoforma COX-2 → ↑ Produção de PG
• Ácido araquidónico → PGH₂ (substrato comum para TXA₂ e PGs)
• A partir da PGH₂, diferentes enzimas produzem PGs variáveis:
  • Os nomes das PGs são baseados em características estruturais, codificados por uma letra (por exemplo, PGD, PGE, PGI).
  • O número em subescrito indica o número de ligações duplas (por exemplo, PGE₁, PGE₂).
• Recetores:
  • Prostaglandina E (PGE): recetores prostanoides tipo E (EP) 1-4
  • Prostaglandina D₂ (PGD₂): recetores prostanoides do tipo D (DP) 1 e 2
  • Prostaglandina_F2ɑ(PGF₂ɑ): recetores prostanoides do tipo F (FP)
  • PGI₂: recetores prostanoides do tipo I (IP)

Efeitos

Correlação clínica

Com múltiplos efeitos biológicos, várias PGs têm utilidade clínica:

• A PGE₁ (alprostadil) tem efeito de relaxamento do músculo liso utilizado em:
  • Disfunção erétil
  • Prevenção do encerramento do canal arterial patente em neonatos com doença cardíaca congénita à espera de cirurgia cardíaca corretiva
• PGE₁ (misoprostol):
  • Efeito citoprotetor utilizado na prevenção da úlcera péptica
  • Indução do trabalho de parto
  • Término da gravidez (combinado com mifepristona (RU-486))
  • Efeito colateral: diarreia
• PGE₂ (dinoprostona):
  • Indução do trabalho de parto (amadurecimento cervical)
  • Término da gravidez
• PGF₂α:
  • Carboprost (análogo PGF₂α):
    • Término da gravidez
    • Efeito oxitócico usado na hemorragia pós-parto refratária
  • Latanoprost (análogo PGF₂α topicamente ativo): ↓ pressão intra-ocular no glaucoma de ângulo aberto ou na hipertensão ocular
• PGI₂ (com efeito vasodilatador poderoso): Epoprostenol, treprostinil, iloprost são usados na hipertensão pulmonar.

Leucotrienos e Lipoxinas

Descrição

• Produtos finais da via LOX
• O ácido araquidónico é convertido em ácido 5-hidroperoxieicosatetranoico (5-HPETE) pela 5-LOX:
  • 5-HPETE → ácido 5-hidroxieicosatetranoico (5-HETE) → leucotrieno A₄ (LTA₄)
  • Pela ação da LOX, o LTA₄ é convertido em LTB₄, cisteinil LTs (LTC₄, LTD₄, LTE₄) ou LX.
  • Em algumas células que utilizam diferentes vias LOX, o ácido araquidónico pode ser convertido em LXs sem conversão para LTA₄.
• Recetores:
  • Cisteinil leucotrienos: recetores CisLT
  • LTB₄: recetores de leucotrieno B (BLT)

Efeitos

Os leucotrienos medeiam respostas alérgicas e inflamatórias com libertação estimulada por alergénios.

Correlação clínica

Os leucotrienos são libertados das células e os seus efeitos inflamatórios são observados na asma e nas alergias.

• Cisteinil LTs:
  • Formados a partir de eosinófilos e mastócitos, que são associados frequentemente à asma
  • ↑ Produção de muco
  • Broncoconstrição (contração do músculo liso)
• Embora menos bem definido na asma, o LTB₄ é um quimioatrator tanto para neutrófilos como para eosinófilos.

Inibidores da Via Araquidónica

A inibição das vias, que reduz a produção de eicosanoides, também tem utilidade clínica.

• Corticosteroides: exercem efeitos anti-inflamatórios inibindo a fosfolipase A2, bloqueando a libertação de ácido araquidónico.
• Inibidores de COX não-seletivos:
  • ↓ Síntese de eicosanoides → ↓ dor e inflamação
  • Interferem com a proteção gastroduodenal (que ocorre através da COX-1)
  • + Risco de hemorragia (devido à inibição da síntese de tromboxano → ↓ agregação plaquetária)
  • Inclui:
    • AINEs: ligam a COX reversivelmente
    • Aspirina: liga irreversivelmente COX e é utilizada em eventos trombóticos vasculares devido ao seu papel na redução do TXA₂
  • Inibidores de COX-2:
    • Efeitos plaquetários mínimos (uma vez que a via TXA₂ não é afetada)
    • Menos complicações GI em comparação com inibidores COX não-seletivos
• Antagonistas dos recetores de LT:
  • Inibem os recetores de leucotrienos (LT) D4 e os recetores LTE₄
  • Zafirlucaste, montelucaste
  • Usados no broncoespasmo induzido por exercício, na asma e em alergias.
• Inibidor da síntese de LT ou inibidor de 5-LOX (zileuton):
  • Inibição seletiva de 5-LOX (evitando assim a conversão do ácido araquidónico em LTs)
  • Usados no broncoespasmo induzido por exercício, na asma e em alergias.