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Eicosanoides

Los eicosanoides son moléculas de señalización celular producidas a partir del ácido araquidónico. Con la acción de la fosfolipasa A2, el ácido araquidónico se libera de la membrana plasmática. Las diferentes familias de eicosanoides, que son las prostaglandinas (PGs), los tromboxanos (TXA2), la prostaciclina (PGI2), las lipoxinas y los leucotrienos , surgen de una serie de reacciones catalizadas por diferentes enzimas. Los leucotrienos y las lipoxinas son productos de la vía de la lipoxigenasa. Los demás eicosanoides se producen a partir de la vía de la ciclooxigenasa (COX), en la que intervienen 2 enzimas, COX-1 y COX-2. Los eicosanoides están implicados en diversos procesos fisiológicos y patológicos. Los tromboxanos provocan la agregación plaquetaria y son potentes vasoconstrictores. Los leucotrienos median las respuestas alérgicas, mientras que las lipoxinas tienen actividades antiinflamatorias. Las principales acciones de las prostaglandinas incluyen la vasodilatación, contracción del músculo liso e inflamación. La prostaciclina, miembro de la familia de las prostaglandinas, tiene un potente efecto vasodilatador. Tanto las acciones biológicas como las inhibiciones de los eicosanoides son mecanismos utilizados en los medicamentos para diversas condiciones médicas y efectos clínicos deseados.

Última actualización: 21 Mar, 2022

Responsabilidad editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Descripción General

Eicosanoides

  • Moléculas de señalización celular
  • Se producen a partir del ácido araquidónico (un abundante ácido graso poliinsaturado de 20 carbonos que se libera de la membrana plasmática mediante la actividad de la fosfolipasa A2)
  • Principales familias de eicosanoides:
    • Prostanoides:
      • Tromboxanos (TXA2s)
      • Prostaglandinas (PG)
      • Prostaciclina (PGI2)
    • Leucotrienos (LT) y lipoxinas (LX)
  • Nombres de los receptores: El sistema de clasificación de los receptores utiliza la letra distintiva del prostanoide (e.g., «E» en prostaglandina E) y la combina con la letra «p» de prostanoide. (e.g., la PGE tiene receptores EP). Los subíndices representan los subtipos (e.g., PGE2 = EP2).

Biosíntesis

  • Los eicosanoides no suelen almacenarse en las células.
  • La síntesis es a demanda y se ve afectada por estímulos físicos, químicos y hormonales.
  • Con los estímulos adecuados, se activan vías específicas para producir diferentes familias de eicosanoides.
  • Estímulos → fosfolipasas activadas → se libera ácido araquidónico
  • El ácido araquidónico se metaboliza por diferentes vías enzimáticas:
    • LOX → Leucotrienos y Lipoxinas
    • COX → PGI2, PG o TXA2
      • COX-1: enzima que se expresa de forma constitutiva en muchos tejidos
      • COX-2: enzima inducida por citoquinas proinflamatorias y que se encuentra en el cerebro, riñón, huesos y el sistema reproductor femenino
Resumen esquemático de la biosíntesis de los eicosanoides

Resumen esquemático de la biosíntesis de eicosanoides:
El ácido araquidónico liberado de los fosfolípidos de la membrana por la fosfolipasa A2 citosólica puede ser convertido enzimáticamente en prostaglandinas (PGs) y tromboxano (TXA2) por las enzimas COX o en leucotrienos (LTs) y lipoxinas (LXA4) por las lipooxigenasas (LOXs).
5-LOX: 5-lipoxigenasa
12/15-LOX: 12/15-lipoxigenasa
LTC4S: LTC4 sintasa
PGIS: PGI o prostaciclina sintasa
PGDS: PG D2 sintasa
PGFS: PG F sintasa
PGES: PG E sintasa
TXAS: TXA2 sintasa

Imagen: “Schematic overview of eicosanoid biosynthesis” por Debeuf N et al. Licencia: CC BY 4.0

Tromboxanos

Descripción

  • Metabolito del ácido araquidónico sintetizado en las plaquetas
  • Se genera a través del siguiente proceso:
    • Ácido araquidónico → prostaglandina H2 (PGH2) a través de las enzimas COX-1/COX-2
    • El TXA2 deriva predominantemente de COX-1.
    • PGH2→ TXA2 mediante la acción de la TXA2 sintasa (TXAS)
  • Receptores: TPɑ y β (se expresan en diferentes tejidos y células, incluidas las plaquetas, células endoteliales vasculares, los pulmones, riñones, corazón, timo y bazo)

Efectos

  • Activan la fosfolipasa A2
  • Activación de las plaquetas:
    • Agregación plaquetaria
    • Cambio de forma de las plaquetas
    • Desgranulación plaquetaria de gránulos densos y gránulos alfa
  • Vasoconstricción

Correlación clínica

Efectos inflamatorios del TXA2 en algunas condiciones:

  • Trombosis:
    • El aumento de los niveles de TXA2 se observa en las lesiones y la inflamación.
    • ↑ Activación y agregación plaquetaria y la vasoconstricción → trombosis
    • Condiciones relacionadas con la trombosis:
      • Infarto al miocardio y angina de pecho
      • Aterosclerosis
  • Asma: El TXA2 está relacionado con la broncoconstricción y la remodelación de las vías respiratorias.

Prostaglandinas

Descripción

  • Producidas a partir del ácido araquidónico a través de la ciclooxigenasa
    • Las cantidades basales de prostaglandinas se producen a través de la acción de COX-1.
    • Los mediadores (e.g., las citoquinas) inducen la isoforma COX-2 → ↑ producción de prostaglandinas
  • Ácido araquidónico → PGH2 (sustrato común para TXA2 y prostaglandinas)
  • A partir de la PGH2, diferentes enzimas producen diferentes prostaglandinas.
    • Los nombres de las prostaglandinas se basan en características estructurales, codificadas por una letra (e.g., PGD, PGE, PGI).
    • El subíndice numérico indica el número de dobles enlaces (e.g., PGE1, PGE2).
  • Receptores:
    • Prostaglandina E (PGE): Receptores de prostanoides de tipo E (EP) 1-4
    • Prostaglandina D2 (PGD2): Receptores de prostanoides de tipo D (DP) 1 y 2
    • Prostaglandina F2ɑ (PGF2ɑ): Receptores de prostanoides de tipo F (FP)
    • PGI2: receptores prostanoides de tipo I (IP)

Efectos

Tabla: Efectos de las prostaglandinas
Prostaglandinas Efectos
PGD2 (producida predominantemente por mastocitos)
  • Vasodilatación
  • Quimiotaxis
PGE1
  • Vasodilatación
  • ↓ Producción de ácido gástrico
  • Contracción uterina (↑ tono)
PGE2
  • Vasodilatación
  • Inflamación:
    • Dolor (hiperalgesia)
    • Dilatación arterial (enrojecimiento)
    • Edema(↑ permeabilidad microvascular)
  • Contracción uterina (↑ tono en bajas concentraciones)
PGF2ɑ
  • Contracción uterina (↑ tono)
  • Relajación del músculo ciliar
PGI2 (producida por células endoteliales de la pared vascular)
  • Vasodilatación
  • Inhibidor de la agregación plaquetaria
  • Potencia los efectos (↑ permeabilidad y quimiotaxis) de otros mediadores

Correlación clínica

Con múltiples efectos biológicos, varias prostaglandinas tienen usos clínicos:

  • La PGE1 (alprostadil) tiene efectos relajantes del músculo liso, utilizadas en:
    • Disfunción eréctil
    • Prevención del cierre del ductus arterioso persistente en neonatos con cardiopatías congénitas a la espera de cirugía cardíaca correctiva
  • PGE1 (misoprostol):
    • Efecto citoprotector utilizada en la prevención de la úlcera péptica
    • Inducción del parto
    • Interrupción del embarazo (combinada con mifepristona (RU-486))
    • Efecto secundario: diarrea
  • PGE2(dinoprostona):
    • Inducción del parto (maduración cervical)
    • Interrupción del embarazo
  • PGF2α:
    • Carboprost (análogo de PGF2α):
      • Interrupción del embarazo
      • Efecto oxitócico utilizado en la hemorragia posparto refractaria
    • Latanoprost (análogo de PGF2α de acción tópica): ↓ la presión intraocular en el glaucoma de ángulo abierto o hipertensión ocular
  • PGI2 (con potente efecto vasodilatador): Epoprostenol, treprostinil, iloprost se utilizan para la hipertensión pulmonar.

Leucotrienos y Lipoxinas

Descripción

  • Productos finales de la vía de la lipoxigenasa
  • El ácido araquidónico se convierte en ácido 5-hidroperoxieicosatetraenoico (5-HPETE) mediante la 5-LOX.
    • 5-HPETE → ácido 5-hidroxieicosatetraenoico (5-HETE) → leucotrieno A4 (LTA4)
    • Por la acción de la lipoxigenasa, el LTA4 se convierte en LTB4, cisteinil LTs (LTC4, LTD4, LTE4) o lipoxinas.
    • En algunas células que utilizan diferentes vías de la lipoxigenasa, el ácido araquidónico puede convertirse en lipoxinas sin convertirse en LTA4.
  • Receptores:
    • Cisteinil leucotrienos: Receptores CysLT
    • LTB4: receptores de leucotrienos B (BLT)

Efectos

Los leucotrienos median en las respuestas alérgicas e inflamatorias y su liberación es estimulada por antígenos.

Tabla: Efectos de los eicosanoides
Eicosanoides Efectos
LTC4, LTD4, LTE4
  • ↑ Permeabilidad vascular
  • Broncoconstricción
  • Vasoconstricción
LTB4 (y HETE (hidroxieicosatetraenoico))
  • Adhesión leucocitaria
  • Quimiotaxis (neutrófilos y eosinófilos)
LXsA4 y B4
  • Antiinflamatorias
  • Inhiben la adhesión de leucocitos y la quimiotaxis

Correlación clínica

Los leucotrienos son liberados por las células y sus efectos inflamatorios se observan en el asma y las alergias.

  • Leucotrienos cisteínicos:
    • Formados por eosinófilos y mastocitos, que suelen estar asociados al asma
    • ↑ Producción de moco
    • Broncoconstricción (contracción del músculo liso)
  • Aunque está menos definido en el asma, el LTB4 es un quimio atrayente tanto para los neutrófilos como para los eosinófilos.

Inhibidores de la Vía Araquidónica

La inhibición de las vías lo cual reduce la producción de eicosanoides, también tiene usos clínicos.

  • Corticosteroides: ejercen efectos antiinflamatorios al inhibir la fosfolipasa A2, bloqueando la liberación de ácido araquidónico
  • Inhibidores no selectivos de la ciclooxigenasa:
    • ↓ Síntesis de eicosanoides → ↓ dolor e inflamación
    • Interfiere en la protección gastroduodenal (que se produce a través de COX-1)
    • + Riesgo de hemorragia (debido a la inhibición de la síntesis de tromboxano → ↓ agregación plaquetaria)
    • Incluye:
      • AINE: se unen reversiblemente a la COX
      • Aspirina: se une irreversiblemente a la COX y se utiliza contra los eventos trombóticos vasculares debido a su papel en la reducción del TXA2
    • Inhibidores de COX-2:
      • Efectos mínimos sobre las plaquetas (ya que la vía del TXA2 no se ve afectada)
      • Menos complicaciones gastrointestinales en comparación con los inhibidores no selectivos de COX
  • Antagonistas de los receptores de leucotrienos:
    • Inhiben los receptores de leucotrienos D4 y LTE4
    • Zafirlukast, montelukast
    • Se utiliza en el broncoespasmo inducido por el ejercicio, en el asma y alergias
  • Inhibidor de la síntesis de leucotrienoso inhibidor de la 5-LOX (zileutón):
    • Inhibición selectiva de la 5-LOX (impidiendo así la conversión del ácido araquidónico en leucotrienos)
    • Se utiliza en el broncoespasmo inducido por el ejercicio, en el asma y alergias

Referencias

  1. Botham K. M., & Mayes P. A. (2018). Biosynthesis of fatty acids & eicosanoids. Harper’s Illustrated Biochemistry, 31e. McGraw Hill. https://accessmedicine.mhmedical.com/content.aspx?bookid=2386&sectionid=187837307
  2. Chandrasekharan, J. A., & Sharma-Walia, N. (2015). Lipoxins: nature’s way to resolve inflammation. Journal of inflammation research, 8, 181–192. https://doi.org/10.2147/JIR.S90380
  3. Chung, K., Barnes, P. (2009). Mediator Antagonists. Asthma and COPD (Second Edition, pp.655–662), Academic Press. https://doi.org/10.1016/B978-0-12-374001-4.00052-3
  4. Goodman, S. (2021). General Modes of Intercellular Signaling. Goodman’s Medical Cell Biology (Fourth Edition, Pages 249-270), Academic Press. https://doi.org/10.1016/B978-0-12-817927-7.00008-9
  5. Kumar, V., Abbas, A., Aster, J. (2021). Robbins and Cotran Pathologic Basis of Disease (10th edition, pp. 86–88). Elsevier, Inc.
  6. Malik, K., Dua, A. (2021). Prostaglandins. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK553155/
  7. Ricciotti, E., & FitzGerald, G. A. (2011). Prostaglandins and inflammation. Arteriosclerosis, thrombosis, and vascular biology, 31(5), 986–1000. https://doi.org/10.1161/ATVBAHA.110.207449
  8. Rucker, D., Dhamoon, A. S. (2020). Physiology, Thromboxane A2. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK539817/
  9. Trevor A. J., & Katzung B. G., & Kruidering-Hall M. (2015). Prostaglandins & other eicosanoids. Katzung & Trevor’s Pharmacology: Examination & Board Review, 11e. McGraw Hill. https://accessmedicine.mhmedical.com/content.aspx?bookid=1568&sectionid=95702090
  10. Undas, A., Brummel-Ziedins, K. E., & Mann, K. G. (2007). Antithrombotic properties of aspirin and resistance to aspirin: beyond strictly antiplatelet actions. Blood, 109(6), 2285–2292. https://doi.org/10.1182/blood-2006-01-010645
  11. Yui, K., Imataka, G., Nakamura, H., Ohara, N., & Naito, Y. (2015). Eicosanoids Derived From Arachidonic Acid and Their Family Prostaglandins and Cyclooxygenase in Psychiatric Disorders. Current neuropharmacology, 13(6), 776–785. https://doi.org/10.2174/1570159×13666151102103305

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